JPS63179822A

JPS63179822A - 悪性腫瘍患者用輸血代用剤

Info

Publication number: JPS63179822A
Application number: JP1302287A
Authority: JP
Inventors: Akikuni Yakida; 旭邦八木田; Yoshiki Koreeda; 此枝　義記
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-01-22
Filing date: 1987-01-22
Publication date: 1988-07-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、パーフルオロカーボン化合物乳剤よりなる癌
患者用輸血代用剤に関する。ざらに詳しくは、本発明は
癌患者の術中に使用することを特徴とするパーフルオロ
カーボン化合物乳剤よりなる癌患者用輸血代用剤に関す
る。

〔従来技術〕

癌の手術では多くの場合、術中の輸血が不可欠である。

本発明者等はこの輸血が結腸癌や乳癌の症例において予
後どのように関与しているかを検討した。その結果、結
腸癌の根治手術例では輸血例が非輸血例に比較して明ら
かに予後が不良である事実が認められた。一方、乳癌症
例の根治手術例でも再発率で輸血例が輸血をしない例に
比較して有意に高率であった。以上の事実は、手術前後
の輸血が、悪性腫瘍の予後因子として悪い影響を及ぼし
ている可能性が示唆された。

このため癌における手術に際しては輸血による弊害を除
くために、輸血を避ける手術方法の改良が待たれた。

パーフルオロカーボン乳剤は、酸素運搬輸液としての機
能をもつことから、大量出血患者への代用血あるいは低
酸素性癌細胞への投与等への利用が期待されティる（Ｆ
ｌｕｕｓｏｌ−ＤＡ　ｖｉＪミドリ十字）。

〔解決しようとする問題点〕

本発明者等は、癌患者の術中の輸血処置による弊害を考
慮して、輸血の代用剤の検討をおこなったところ、パー
フルオロカーボン化合物乳剤がその可能性ある製剤であ
ることを見出し、本発明を完成した。本発明の目的は癌
患者の術中の輸血代用剤を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

（製　剤）本発明において、パーフルオロカーボン化合物乳剤とし
ては人の血管内に投与できる程度の粒子径を保持し、臓
器蓄積性、臓器及び血流中での障害性かない液状フルオ
ロカーボン製剤であれば特に限定されず、たとえば、酸
素運搬用輸液として提案されているものか広く使用可能
である。

好ましい乳剤としては、パーフルオロカーボン化合物の
単独または適当な混合物を高分子非イオン界面活性剤及
び／又はリン脂質を乳化剤とし、要すれば炭素数８−２
２の脂肪酸化合物（酸、アルカリ金属塩またはモノグリ
セライド）を乳化補助剤として、粒径０．３ミクロン以
下に乳化して作られた乳剤があげられる。これらの乳剤
は例えば特開昭５０−６９２１９号、特開昭５２’−９
６７２２号、特願昭５７−１１０２００号、特願昭５７
　１５１０９８＠、特願昭５７−１５７６７７号に詳細
に記載されている。

本発明で使用されるパーフルオロカーボン化合物として
は、本発明がフルオロカーボン化合物の酸素カス運搬性
を利用したものであるから、酸素運搬機能を持ち、かつ
生体に対する有害反応の低いものであればいずれも使用
可能である。かかるパーフルオロカーボン化合物の好適
な例としては、炭素数９〜１２のパーフルオロ炭化水素
、炭素数９〜１２のパーフルオロ第３級アミンが例示さ
れる。パーフルオロカーボン化合物の具体例としては、
たとえば、パーフルオロシクロアルカン、パーフルオロ
アルキルシクロアルカン、パーフルオロシクロヘキサン
、パーフルオロデカリン、パーフルオロアルキルデカリ
ン、パーフルオロアルキルテトラハイドロビラン、パー
フルオロアルキルテトラハイドロフラン、パーフルオロ
アルカン、パーフルオロターシャルアルキルアミン、パ
ーフルオロＮ、Ｎ−ジアルキルシクロヘキシルアミン、
パーフルオロアルキルピペリジン、パーフルオロアルキ
ルモルホリン、パーフルオロアダマンクン、パーフルオ
ロアルキルアダマンタン等（特開昭５０−６９２１９号
）が例示される。特にこれらのパーフルオロ炭化水素を
主要成分とし、パーフルオロ第３級アミンを少量成分と
する乳剤は血漿増量剤、例えば、デキストラン、ハイド
ロオキシスターチ及び修飾ゼラチンなどの添加により沈
でんを生ずることがなく、好ましい（特開昭　５２−９
６７２２号）。

又、最近出願人が開発したパーフルオロ−Ｎ−メチルパ
ーヒドロキノリン、パーフルオロ−Ｎ−メチルデカバイ
トロインキノリン、パーフルオロ−４−メチルオクタハ
イドロキノリジン、パーフルオロ−３−メチルオクタハ
イドロキノリジン、パーフルオロ−２−メチルオクタハ
イドロキノリジン、パーフルオロ−１−メチルオクタハ
イドロキノリジン、パーフルオロ−９ａ−メチルオクタ
ハイドロキノリジン、パーフルオロ−４−エチルオクタ
ハイドロキノリジン等も好ましいパーフルオロカーボン
化合物である。

乳剤の乳化剤として分子量約２，０００〜２０．０００
の高分子非イオン系界面活性剤、例えばポリオキシエチ
レンーポリオキシプロピレンコボリマー、ポリオキシエ
チレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキル
アリルエーテル、などおよび／又は卵黄リン脂質及び大
豆リン脂質のようなリン脂質が用いられる。

乳化補助剤としての脂肪酸化合物としては炭素数８−２
２の脂肪酸及びこれらの脂肪酸の生理学的に受（プ入れ
られるす１〜リウム、カリウムなどの塩又はモノグリセ
ライドである。これらに含まれるものとして、例えばカ
プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、バ
ルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミトレイン
酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、及びそれ
らのナトリウム又はカリウム塩及びそれらのモノグリセ
ライドである。これらの脂肪酸は単独で又は２種以上の
混合物で用いることができ　、上記乳剤のうちパーフル
オロデカリン又はパーフルオロメチルデカリンを９５〜
５０重量部に対して、炭素数４〜６のアルキル基を持つ
パーフルオロ−Ｉｆアルキルピペリジン、炭素数５〜７
のアルキル基を持つパーフルオロ−Ｎ−フルキルモルホ
リン、パーフルオロ・ターシャリ−アルキルアミンより
なる群から選ばれるパーフルオロカーボンの第３級アミ
ンまたはパーフルオロアダマンタンを５〜５０重量部乳
化してなる乳剤は現時点では最も好ましい。

これらの乳剤の好ましい組成は、パーフルオロカーボン
１０〜５０Ｗ／ｖ％、乳化剤２〜５Ｗ／ｖ％、要すれば
乳化補助剤としてリン脂質を０．１〜ＩＷ／Ｖ％および
脂肪酸化合物を０．００４〜０．１Ｗ／Ｖ％からなる乳
化水溶液であり、これを生理学的水溶液、例えばその組
成がＮａＣ，Ｉ）３〜７％、ＣａＣ，ｌ！２０．１５〜
０．４％、Ｈ（ＪＣｆ１２０．１〜０゜５％、Ｄ−グル
コース０．７〜２．０％、ＫＣｆｌＯ，３〜０．５％、
ＮａＨＣＯ３２〜４％から成る高張電解質溶液、要す〔
投与疾患・投与量・投与方法〕投与対象となる疾患は、癌患者であり手術前後及び手術
に際して輸血を必要とする患者であり、より好ましくは
輸血によって免疫学的寛容あるいは免疫抑制状態を招来
することが危惧される患者である。対象となる癌は、頭
頚部癌、消化器癌、子宮癌、肺癌、結腸癌あるいは乳癌
、Ｉｊｉｔ’ｉｋ　吸６砕Ｖ癌患者が例示される。

投与時期は、癌患者の手術時又は手術前後であり、大量
失血による補いをするためである。

投与量は、手術による失血量に相当する量であり、１０
０ｍｆ！〜２０００ｄ／回である（パーフルオロカーボ
ン化合物の含量が乳剤中１０〜５０ｗ／Ｖ％の場合）。

投与方法は、静脈内投与である。

（毒性試験〕パーフルオロ化合物乳剤の安全性は酸素運搬輸液の分野
においてすでに確立されている。

〔実　験　例〕

腫瘍に対する輸血の影響と本発明からなるパーフルオロ
カーボン乳剤の効果を比較検討した。本発明では、パー
フルオロカーボン乳剤として、フルオゾールＤＡ＠■ミ
ドリ十字製を使用した。

実験系は以下の様に実施した。輸血又は本発明乳剤の投
与は、腫瘍移植３日前、同時及び３日後の訓３回施行し
、腫瘍移植１５日における腫瘍の面積を測定し、その効
果を比較検討した。

使用したマウス　　Ｃ３Ｈ輸血用血液　　　　ＩＣＲマウスの尾静脈より採血した
ヘパリン加面脈血使用した腫瘍細胞　ＭＨ１３４（Ｃ３ＨＨｅマウス由来
）移植部位　　　　　背部皮下に１×１０６個を移植輸血部位　　　　　尾静脈より０．１ｄ輸血非輸血群　
　　　　生理食塩水及びフルオゾールＤＡ■を使用この結果、以下の表のように、フルオゾールＤＡ■投与
群は、有意に増殖を抑制しており、輸血による弊害を取
り除きうる手段であることを示唆した。

表１輸血群　　　　　　（Ｎ＝８）　　４１．３±１９．２
ｍ”非輸血群　　　　　（Ｎ＝８）　　２１．９±８．
７Ｍ”生理食塩水　　　　（Ｎ＝３）　　３１．０±５
．１．２フルオゾールＤＡ■（Ｎ＝３）　　１３．７±
４．１ｍｍ２なお、フルオゾールＤＡ■の組成は表２で
ある。

（効　　　果）本発明製剤の使用方法は、癌患者手術時における輸血療
法の弊害を除きうるちのであり、パーフルオロカーボン
乳化製剤の新規な用途として大きな期待がもたれるもの
である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）癌患者の術中に輸血代用剤として、パーフルオロ
カーボン化合物乳剤を使用することを特徴とする悪性腫
瘍患者用輸血代用剤。
（２）輸血によって免疫応答能の低下がもたらされる悪
性腫瘍患者である特許請求の範囲第（１）項記載の輸血
代用剤。
（３）悪性腫瘍が結腸癌、胃癌、肝臓癌、子宮癌、肺癌
又は乳癌、腎癌、膀胱癌、頭頚部悪性腫瘍並びに転移性
癌である特許請求の範囲第（１）項記載の輸血代用剤。