JPS63264521A - 濃厚フルオロ化学品の安定な水性エマルジヨン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はコンプレックス乳化系中のパーフルオロ化学品
の高濃度水性エマルジョンからなる生物学的に受容可能
な酸素輸送媒体に関する。更に詳細には、本発明は、人
工または合成血液のような、哺乳動物での酸素輸送およ
び容量拡大用蘇生液の分野で有用性を有する水性パーフ
ルオロ化学品エマルジョンに関する。

（従来の技術） 或ル種のフルオロカーボンエマルジョンハ蘇生液または
代用血液として有用性を有することが一般的に知られて
おり、その際フルオロカーボンは哺乳動物の天然血液中
のへモグロビン機能に代わる酸素輸送媒体として作用す
る。

フルオロカーボンの粒子サイズは有毒性の１フアクター
として確認されており、試験動物のような生物学的系に
対し副作用を有しており、その際Ｏ，４ミクロンのサイ
ズま之は０９２ミクロンより大きい平均粒子サイズを有
する粒子はこのような試験動物の効果的な維持に問題の
あることが確認されている。

代用血液または酸素輸送用の安定なエマルジョンでの極
端に小さなフルオロカーボン粒子サイズの要件を考慮し
て、一般的な貯蔵条件下での適切な乳化および安定性に
困難があることの原因はフルオロカーボンとフルオロカ
ーボンを乳化する水性媒体とが共存できないことに存す
る。更に、界面活性剤は生物適合性の問題をもたらすこ
とが一般的に見い出されている。

パーフルオロトリプロピルアミン、パーフルオロデカリ
ン、パーフルオロメチルデカリンおよびパーフルオロト
リブチルアミンを含む種々のフルオロカーボンが覗孔動
物の酸素輸送領域の実験に使用されてきた。

ポリオキジエチレンーポリオキシブロビレンコボリマー
の化学構造を有するプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩ　Ｃ
＠）界面活性剤、肪質、特に卵黄リン脂質および大豆リ
ン脂質からのレシチン、並びにカプリル酸、カプリン酸
、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸、ベヘン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リル
ン酸およびアラキドン酸からなる群から選択された脂肪
酸のモノグリセリドを含む種々の乳化剤がフルオロカー
ボンを水性相で乳化するために使用されてきた。

これらのフルオロカーボンおよび乳化剤はタイロード液
、リンゲル液、乳酸塩添加リンゲル液またはグリコース
含有リンゲル液のような等張液を含み生理学的受容性を
有する水性媒体中に分散させ、そして成る場合には、こ
のような水性媒体は痕跡量の脂肪酸のような乳化アジュ
パントを含有している。

（発明が解決しようとする課題） 米国特許第３．９６２．４３９号には人工血液が記載さ
れており、これは９〜１１個の炭素原子のパーフルオロ
カーボン（０，０５〜０．３ミクロンの粒子サイズ）お
よびリン脂質の乳化剤並びに脂肪酸、その塩またはこの
ような脂肪酸のモノグリセリドの乳化アジュパントを有
している。フルオロカーボンはエマルジョン中１０〜・
４０重ｊ１′／容ｉチの濃度からなっており、２〜６重
量／容量チのリン脂質および少量の脂肪酸を含有してい
る。

米国特許第４，３９７，８７０号には動物およびヒト中
でパーフルオロ化合物の安定性を長期化する方法が記載
されており、該方法は潅流される個体に乳化剤を注入す
ることからなっている。この特許には、パーフルオロ化
合物は１５〜４０Ｍｔｈｔ／容量チの線混合物（これは
３０〜７５重量／容量チに相当する）であり、レシチン
は７〜９重量／容量チであることが記載されている。

米国特許第４，４２３，０７７号には、３０〜７５重量
／容ｉチの含有量を有するパーフルオロ化合物と、生理
学的に受容可能な水性媒体中で該パーフルオロ化合物を
被覆する７〜９重量／容量−の脂質との安定なエマルジ
ョンが記載されている。本特許のエマルジョンは約０．
１ミクロンの粒子サイズを有しており、粒子の９５チは
０．２ミクロン以下の直径を有していた。

米国特許第４．４９７．８２９号は、精製脂質を超音波
処理によって生理学的に受容可能な水性媒体中に分散さ
せ、得られた分散液にパーフルオロ化合物を添加し、パ
ーフルオロ化合物中脂質の混合物を超音波処理して脂質
で被覆したパーフルオロ化合物粒子のエマルジョンを形
成させ、そして形成されたエマルジョンを遠心分離して
大きすぎる粒子を分離することによ？）製造した安定な
エマルジョンに関ｆる。

本発明者は、イリノイ州ノースジカゴのアポット、ラホ
ラトリーズ（Ａｂｂｏｔｔ　１ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
　）から入手可能なリボシン（ＬＩＰＯ８ＹＮ＠）　Ｉ
Ｉ栄養エマルジョン中で低レベルのパーフルオロ化学品
（Ｏ〜５０ｉ量／容量チ）を製造した研究を知っている
。この研究ではより高いパーフルオロ化学品濃度を生じ
させることはできなかった。

本発明は人工血液の先行技術を凌駕する進歩を提供し、
その結果フルオロ化学品の濃度を高め、粒子サイズを小
さくし、冷凍しないで安定性を増加させて、哺乳動物に
有用な酸素輸送媒体を提供する。フルオロ化学品の高レ
ベル濃度は、生体組織に十分な酸素を運ぶ必要性のゆえ
に特に重要である。

（課題を解決するための手段） 本発明は、約６０型！／容量パーセントまたはそれ以上
のパーフルオロ化学品、該パーフルオロ化学品を乳化す
る約０．５から７重量パーセントまでのリン脂質、およ
び約５〜３０重ｔパーセントの脂肪酸トリグリセリドか
らなり、残りが水性媒体からなるパーフルオロ化学品の
安定な水性エマルジョンである。

好ましくは１．パーフルオロ化学品はアルキル基中に３
〜５個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルシクロ
ヘキサン、パーフルオロオクチルプロミド、パーフルオ
ロデカリンまたはパーフルオロメチルデカリンからなる
群から選択される。最適には、パーフルオロ化学品はパ
ーフルオロデカリンである。

好ましくは、エマルジョンは約７ｓ重：に／容量パーセ
ントのパーフルオロ化学品を含有する。好ましくは、リ
ン脂質は１〜２重量％の範囲で存在する。好ましくは、
脂肪酸のトリグリセリドは約５〜３０重量％の範囲、好
ましくは１０〜２０重量％、そして最適には約２０重量
％で存在する。

′好ましくは、リン脂質は卵リン脂質である。

好ましくは、脂肪酸トリグリセリドは、サフラワー油、
大豆油またはこれらの混合物からなる群から選択される
。

或いは、エマルジョンは、サーフイノール（ＳＵＲＦＹ
ＮＯＬ＠）　ＳＥのようなアセチレンジオールおよび／
またはプルロニックＰ　−１０５のようなポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレンコボリマーからなる乳化ア
ジュパントを更に含有している。

最適には、本発明は、検出可能な水素またはオレフィン
性特性を本質的に有さずそして約０．１５ミクロンの平
均粒子サイズを有する、酸素輸送可能な飽和パーフルオ
ロデカリンの生理学的に受容可能な水性媒体中での安定
なエマルジョンからなっており、該ニーＪ　Ｊｒ、。

ンハ６０〜９０重量／容量バーセントの濃度の上記パー
フルオロデカリン、約１．２重量％の濃度の乳化剤とし
てのリン脂質、脂肪酸が１６〜１８個の炭素原子を有す
る１０〜２０ｉｉｉチの濃度の乳化アジュパントとして
少なくとも１つの脂肪酸トリグリセリドおよび約２．５
重＃チの量のグリセリンからなっており、上記エマルジ
ョンは代用血液としての使用に適している。

好ましくは、上記エマルジョンは更にアセチレンジオー
ルおよび／″またはポリオキシエチレンポリオキシブロ
ビレンコボリマーの乳化アジュパントを追加的に含有し
ている。

エマルジョンは、他の非毒性アジュパントが安定性、粒
子サイズまたは酸素輸送を妨げない限シ、種々の電解質
、栄養物または抗生物質効果をもたらし、エマルジョン
に等張性を与えるためにこれらアジュパントを含有する
ことも可能である。

（作　用） 本発明では、種々のパーフルオロ化学品は種々の生物学
的系に対して混合物の酸素輸送成分として有益であるこ
とが知られている。

これらのパーフルオロ化学品は典型的にはパーフルオロ
カーボンであり３つの群を含むことができるが、これら
の群に限定されるものではない。

本発明に使用されるパーフルオロカーボン化合物の最初
の群はバーフルオロシクロアルカンまたはパーフルオロ
（アルキルシクロアルカン）であり、例えば、パーフル
オロ（メチルプロピルシクロヘキサン）、パーフルオロ
（フチルシクロヘキサン）、パーフルオロ（トリメチル
シクロヘキサン）、パーフルオロ（エチルプロピルシク
ロヘキサン）およびパーフルオロ（ペンチルシクロヘキ
サン）のようなパーフルオロ（Ｃ８−アルキルシクロヘ
キサン）；バーフルオロデカリン、パーフルオロ（メチ
ルデカリン）およびパーフルオロ（ジメチルデカリン）
並びにパーフルオロぶ一ヒドロフェナンスレンが含まれ
る。

２番目の群はパーフルオロ（アルキル飽和−へテロ環状
化合物）であり、例えば、パーフルオロ（ブチルテトラ
ヒドロピラン）、パーフルオロ（ペンチルテトラヒドロ
ビラン）およびパーフルオロ（ヘキシルテトラヒドロピ
ラン）のようなパーフルオロ（アルキルテトラヒドロビ
ラン）；パーフルオロ（ペンチルテトラヒドロフラン）
、パーフルオロ（ヘキシルテトラヒドロピラン）および
パーフルオロ（ヘプチルテトラヒドロ７ラン）のような
パーフルオロ（プルキルテトラヒドロ７ラン）；パーフ
ルオロ（Ｎ−ペンチルモルリン）、パーフルオロ（Ｎ−
へキシルピペリジン）およびパーフルオロ（Ｎ−ブチル
ピペリジン）のようなパーフルオロ（Ｎ−アルキルモル
リン）；並びにパーフルオロ（Ｎ−ペンチルモルホリン
）、パーフルオロ（Ｎ−ヘギシルモルホリン）およびパ
ーフルオロ（Ｎ−へプチルモ元ホリン）のようなパーフ
ルオロ（Ｎ−アルキルモルホリン）が含まれる。

３番目の群はパーフルオロ（ターシャルアミン）であり
、例えば、パーフルオロトリプロピルアミン、パーフル
オロトリブチルアミン、パーフルオロ（ジエチルヘキシ
ルアミン）、パーフルオロ（ジプロピルブチルアミン）
おヨヒパーフルオロ（ジエチルシクロヘキシルアミン）
；並びにパーフルオロ（ジオキサアルカン）、即ちパー
フルオロ（アルキレングリコールジアルキルエーテル）
、例エバ、パーフルオロ（３，８−ジオキサ−２，９−
ジメチルデカン）またはパーフルオロ（テトラメチレン
グリコールジインプロビルエーテル）、パーフルオロ（
３，７−シオキサー２．８−ジメチルノナン）またはパ
ーフルオロ（トリメチレングリコールジイソプロビルエ
ーテル）、およびパーフルオロ（４，６−シオキサー５
．５−ジメチルノナン）またハハーフルオロ（イソプロ
ピレンクリコールシー　ｎ　−プロピルエーテル）、カ
含まれる。

更に、パーフルオロオクチルプロミドおよび他のパーフ
ルオロ化学品に類似する化合物が有用である。

これらのパーフルオロ化合物は巣独で若しくはそれらの
異性体で、そして更には２つ若しくはそれ以上の種類の
化合物の混合物で使用される。これら化合物は市販で入
手できる。

或いは、例えば、インダストリアル、アンド。

エンジニアリング、ケミストリー（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ
ｌ　ａｎｄｇｎｇｆｎｅｅｒｉｎｇ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　）、３９巻、３８０頁（１９４９）、ジャーナル、
オフ。ケミカル、ソテイアテイー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）、１９５０．
３６１７頁、およびアドバンス、オフ。フルオーリン、
ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅ　ｏｆ　Ｆｌｕｏｒｉｎ
ｅ　（：：ｈｅｍｉｓｔｒｙ　）、　１巻、１２９頁（
１９６０）の論文に記載された方法に従ってまたは他の
フッ素化技術によって製造することができる。

元の化学品化合物は複数段階のフッ素化技術によって全
ての水素および不飽和を除去するために本質的に完全に
パーフルオロ化することができる。化学品化合物は最初
に、約２７５〜４２７℃の温度で操作するＣＯＦ２微粒
子床を使用してフッ素化に付す。化学組成物は２プサイ
グ（ｐｓｉｇ　）までの周囲圧で窒素キャリヤーガスを
用いて床を通過させる。窒素対有機物の比は１０／９０
から９０／１０の範囲である。このフッ素化による収率
は典型的には理論値の５０から８０チである。或いは、
上記３番目の群の化合物は良く知られた技術によってサ
イモンセル中でフッ素化する。

三フッ化コバルト反応器から得られた粗フルオロ化学品
は元素状フッ素と反応させて痕跡量の残存水素および不
飽和を除去することができる。好ましくは、粗フルオロ
化学品は５〜１００％のフッ素を含有するフッ素／窒素
混合物に暴露する。フッ素混合物の濃度および流速を制
御して、温度をフルオロ化学品の沸点以下に維持する。

三フッ化コバルト反応器中のフッ素化の程度に従って、
直接的フッ素化は３６時間までの期間または分析によっ
て検出可能な水素若しくはオレフィン特性が示されなく
なるまで継続する。

直接的フッ素化の変法として、三フッ化コバルト反応器
中の複数回通過も残存水素およびオレフィン特性を最小
にする九めに使用される。これは最も普通に報告されて
いる方法である。

残存夾雑物を所望の生成物に変換させる上記技術に加え
て、他の化学的抽出技術が微量夾雑物の除去に使用され
、生物と適合し得るフルオロ化学品が製造された。フル
オロ化学品を第２級アミンの存在下で水性アルカリ溶液
と反応させる精製法は残存水素を除去するために使用さ
れてきた。エル・シー・クラーク。

ジュニア（Ｌ、　Ｃ，Ｃ１ａｒｋ、　Ｊｒ、　）パソフ
イ、ジオロキー、オフ、ショック、アノキシア、アンド
、アスキーミア（Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｏ
ｆ　５ｈｏｃｋ、　Ａｎｏｘｉａ。

ａｎｄ　Ａｓｃｈｅｍｉａ　）　、５０７頁、ウィリア
ムズ、アンド。

クイルキ７　ス（Ｗｉｌｌｉａｍｓ　ａｎｄ　Ｗｉｌｋ
ｉｎｓ　）出版（１９８２）　、参照。

もう１つの方法は、フッ化ナトリウム、水酸化ナトリウ
ムおよび過マンガン酸カリを含有するスラリーからフル
オロ化学品を連続的に蒸留することである。ドクター、
ロバート。

ゲイヤー（Ｄｒ、　Ｒｏｂｅｒｔ　Ｇｅｙｅｒ　）、シ
ンセンス。アンド、バイオロジカル、スクリーニング、
オン。ニュー、アンド、インブルーブト、フルオロカー
ボン、コンバウンズ、フォア、ユース、アズ、アーテイ
フイツシャル、ブラッド、サブスチチューツ（５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　１３ｉｏ１ｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｒ
ｅｅｎｉｎｇ　ｏｆ　Ｎｅｗ　ａｎｄ　Ｉｍ−ｐｒｏｖ
ｅｄ　Ｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
　ｆｏｒ　Ｕｓｅ　ａｓ　ＡｒｔｉｆｉｃｉａｌＢｌｏ
ｏｄ　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅ−ｓ　）、　バーバード大
学スクールオブパブリックヘルス（３ｃｈｏｏｌ　ｏｆ
　ｐｕｂｌｉｃ　）（ｅａｒｔｈ　）（ＲＦＰ−ＮＨＬ
Ｉ　−ＨＢ−７５−１９）、参照。

次いでパーフルオロ化学品は、フッ化ナトリウム、活性
炭素およびアルミナの連続床を通過させて蒸留および濾
過に付し、本発明のエマルジョン組成物の生物学的適用
に好ましい超純粋のパーフルオロ化合物が得られる。

上記パーフルオロ化学品化合物の中で最も好ましいもの
は、身体からのより迅速な排泄、既知の生物適合性およ
び利用可能性のゆえに、パーフルオロデカリン、パーフ
ルオロ（メチルデカリン）およびパーフルオロオクチル
プロミドである。フルオロカーボンは本発明のエマルジ
ョン中に、約６０重ｔ／容量パーセントまたはそれ以上
の範囲で、しかし一般的には６０〜９０重ｆ／容量チの
範囲で存在する。本明細書中で使用される用語、重量／
容ｉ％はエマルジョンの総ミリリットルで割ったパーフ
ルオロ化学品のダラムに基づいている。

リン脂質乳化剤は一般的には天然生起で且つ回収された
卵黄または大豆誘導体の脂質である。これらのリン脂質
は好ましくは、一般的にはモノアミノモノホスファチド
化合物として知られている卵黄レシチンまたは大豆レシ
チンからなる。卵リン脂質が好ましい。

精製した卵リン脂質は主として卵黄から単離される天然
生起のリン脂質の混合物である。

これらのリン脂質は次の一般式を有している：Ｃ迅Ｒ３ る同一の飽和および不飽和脂肪酸残基である。

Ｒ３は主としてりんｒＲＯｔｓｐｏ＋）のコリン［ＨＯ
ＣＭ。

ＣＨ，Ｎ（ＣＩ（ｓ）３０Ｈ）エステルまたはエタノー
ルアミン（Ｉ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ，）エステルのいず
れかてある。

乳化アジュパントは一般的に、リルン酸、オレイン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸およびリルン酸を含む種々
の長鎖脂肪酸（Ｃ＋ｓ〜Ｃ＋ａ　）の中性トリグリセリ
ドからなる。このような中性トリグリセリドは一般的に
はす７ラワー油および大豆油を含めた広範囲の天然供給
源から入手可能である。本発明の乳化アジュパントがす
７ラワー油と大豆油の５０１５０混合物からなるときに
は、脂肪酸成分は約６５．８チのリルン酸、１７．７％
のオレイン酸、８．８％ツバルミチン酸、３．４チのス
テアリン酸および４．２チのリルン酸からなる。トリグ
リセリド値は約５〜１０重量％′程の低さであることが
可能であるが、パーフルオロ化学品と混合する前の水性
エマルジョンに基づいて約２０重ｆｃｓのトリグリセリ
ド値を使用することが好ましい。

以下に述べる実施例で使用するトリグリセリド含有水性
乳化剤は、水中に５〜１０％のサフラワー油、５〜１０
％の大豆油、１．２係の卵リン脂質および２．５チのグ
リセリンを含有するアボットラボラトリーズのリボシン
■（１０チおよび２０チ）エマルジョンからなっている
。

水酸化ナトリウムはｐＨを８〜８．３に調整するために
加える。ナボシン■エマルジョンは６００６４イリノイ
州ノースジカゴのアボットラボラトリーズから入手でき
る。

本発明によるエマルジョンは好ましくは等張であり、適
当量の塩化ナトリウムまたは他の電解質を含有し、リン
ゲル液若しくは乳酸塩添加リンゲル液の成分を含有して
いる。更に、グリセリンは約２．５チの量で存在する。

本発明によるパーフルオロ化学品化合物のエマルジョン
には０．１ミクロン以下のサイズのパーフルオロ化学品
の粒子も含まれ、平均粒子サイズは約０．１５ミクロン
である。これらのパーフルオロ化学品粒子は室温で８週
間を超える期間、オートクレーブで滅菌した水性系中で
安定なエマルジョンである。

エマルジョンの粒子サイズを小さくし更に安定性を保証
するために乳化アジュパントを追加的に加えるこ°とが
できる。例えば、本発明のエマルジョンは、本出願人か
ら入手できるアセチレンジオールであるサーフイノール
ＳＥ界面活性剤とミシガン州ワイアンドットのワイアン
ドット、ケミカル、コーボレーショ７　（ｗｙａｎｄｏ
ｔｔｅ　（：：ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ　）から入手でさるポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレンコボリマーであるプルロニックＰ−１０５界面
活性剤との組合せ物の添加によって粒子サイズがより小
さくなり且つ安定性が増加した。

これらの追加的な乳化アジュパントは２．０重量％まで
の濃度で添加することができる。

エマルジョン粒子をより良好に制御するオンコント剤（
ｏｎｃｏｎｔｉｃ　ａｇｅｎｔ　）として作用し且つエ
マルジョンが投与される哺乳動物の心臓の筋肉細胞に与
えるエマルジョンの副作用を回避するために、ウシ血清
アルブ２ンのようなアルブミンを本発明エマルジョンに
０．２から２．０重量パーセント、好ましくは１．０重
量バーセントの量で添加することができる。

パーフルオロ化学品とりポシン■エマルジョンとの以前
のエマルジョンは１０〜５０重量／容量チのパーフルオ
ロ化学品の濃度範囲が可能でらまた。しかじ乍ら、慣用
の調製技術を使用するときには、パーフルオロ化学品濃
度の上限は５０重量／容−Ｍ％のパーフルオロ化学品で
あった。これらの濃度以上では、慣用の処理によってエ
マルジョンの成分が変性し、残存している液相の成分の
凝集が生じた。

本発明は、成分が変性またはＭ泉することなく、約６０
〜９０重′＃Ｌ／容量チまたはそれ以上の予期されない
高濃度のパーフルオロ化学品エマルジョンを提供する。

この濃度範囲は、水性相エマルジョンにパーフルオロ化
学品を増量的に添加することおよびミクロ流体化乳化工
程中にエマルジョンを比較的冷たい温度に維持すること
を含む特別の処理技術によって達成される。パーフルオ
ロ化学品は好ましくは４℃程の低い温度で乳化工程に添
加されるが、過酷な混合条件中に温度は、かなシ冷却し
ていても上昇し、その結果２０〜３５１℃の範囲での温
度の維持は受容できると考えられる。

本発明の高濃度エマルジョンを達成するために、パーフ
ルオロ化学品およびその乳化剤を高剪断混合に付し、そ
こで成分の簡単な混合物は破砕されそして高エネルギー
衝撃を達成するために１３２〜１６５０　フィート７秒
の液体速度でお互いに当たることが必要であることが見
いだされた。適当な混合は、参照例として本明細書に組
み入れた米国特許第４，５３３，２５４号によって示さ
れるように、ミクロフルーイデイクス、モデル（Ｍｉｃ
ｒｏｆｌｕｉｄｉｃ−ｓ　Ｍｏｄｅｌ　）　１１０ミク
０７に一イダイザー（Ｍｉｃｒｏｆ）ｕｉｄｉｚｅｒ　
）装置で達成することができる。

本発明のパーフルオロ化学品エマルジョンの濃度範囲を
以下に記載する： Ａ）パーフルオロ化学品：約６０重−ｉｔ／容量パーセ
ントまたはそれ以上、 Ｂ）　（ｉ）　＋７ボシン■１０％エマルジョン：５０
〜９５容量パーセントまたは （ｉｉ）リボシンＩｒ２０％エマルジョン：３０〜９５
容量パーセント、並びに任意に、 Ｃ）サーフイノールＳＥ界面活性剤：０．０〜０．６重
量パーセント、 Ｄ）プルロニックＰ−１０５界面活性剤二０．０〜２．
０重量パーセント、 Ｅ）水：０．０〜４０重量バーセント（リポシン■中に
存在する水より多い追加の水、および Ｆ）電解質：エマルジョンを等張にするのに必要な量。

パーフルオロ化学品エマルジョンは、上記で確認した成
分の乳化を記載した下記の方法および実施例に従って調
製する。

本発明の乳化技術 本発明のエマルジョンを製造するのに使用される方法は
次の工程からなる： １、　ミクロフルーイダイザー混合装置は、１０．００
０プサイ（ｐｓｉ）の背面圧で１０分間システム中を７
５容量チのアルコール／水溶液２５〇−を通過させてア
ルコール（エタノール）殺菌する。取り外し可能な構成
部分は全てオートクレーブ中で１５分間１２０℃で蒸気
殺菌した。

水、パーフルオロ化学品および関連のあるガラス製品は
全て蒸気殺菌した。リボシン■エマルジョンは、注射可
能な滅菌栄養脂肪エマルジョンとしてアボットラボラト
リーズから「受領したままで」使用した。

２、　リボシン■エマルジョンは４℃テ供給容器に加え
、圧力が０から１４，５００プサイに高まったとき５分
間循環させる。圧力が３０秒間一定のままのときに、パ
ーフルオロ化学品容量の棒を４〜５　ｍｔ　７分の速度
で加える。得られた部分的エマルジョンをユニットから
取り出し４℃に冷却する。エマルジョンの処理によって
温度が２０〜３０℃上昇する。安定な系を生じさせ、高
濃度のパーフルオロ化学品負荷（〉４０重！／容量チ）
をもたらし、そして乳化剤の変性を避けるために温度は
制御しなければならない。何時でも、反応領域、輸送路
およびフィルターは氷／水スラッシュを用いて４℃に保
持する。部分的エマルジョンを４℃に冷却した後、処理
を継続する。残りの５０容量チのパーフルオロ化学品は
背面圧１４，５００プサイで６〜８ｄ／分の速度で添加
する。パーフルオロ化学品の最後の容量を加えたとき、
総エマルジョンは更に５分間処理する。上記条件で、ミ
クロフルーイダイザー装置の反応領域中を総７０〜８０
回通過させるため、名目上の１００　＋ｄ容量は１分画
たり８回処理する。何時でも、処理される液体は３５℃
以下、好ましくは２０℃以下に保持する。

（′Ａ施例） 実施例Ｉ パーフルオロデカリン（８２グラム）は、ミクロフルー
イデイクスモデル１１０ミクロクルーイダイザー装置中
４℃でリポシンＩｆ／２０％エマルジョン（７５グラム
）と混合し、上記方法を使用して７０重量／容量チのパ
ーフルオロデカリンエマルジョンを製造した。

得られたエマルジョンは、レーザー光線散乱によって測
定するとき、０．１５ミクロンの平均粒子サイズを有す
る明るい、乳白色の液体テアル。マサチューセッツ州ワ
ルサムのレキシントン、インストルメンツ、コーポレー
ショ：ｙ　（ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔｓ　Ｃｏｒｐ、）によＶ製造されたキャビトロン（Ｃ
ＡＶＩＴＲＯＮ）　／ＬＥＸＯ，Ｃ０Ｎ−に＠モデルＱ
Ｃ−６０分析器で測定した酸素溶解性は２５℃および大
気圧でエマルジョン１００　ｄ当たり酸素１６ｍである
。非緩衝系のｐＨは比イオン電極で測定するとき６．７
１であシ、遊１１１７ツ化物濃度は＜０．２ｐＩｍでお
った。表面張力は２５℃で３４ダイン／ｃＴｎであると
測定された。フルオロ化学品の最終濃度は７０重量／容
量チのパーフルオロデカリンである。試料は４℃および
２５℃の両方で３０日間安定であった（相分離なし、即
ち平均粒子サイズ分布の増加は１０％以下である）。エ
マルジョンは蒸気殺菌し、上皮形式（相分離）はなかっ
た。

実施例■ パーフルオロデカリン（８２グラム）、リボシン■／２
０チェマルジョン（７５グラム）、０．３９２クラムの
サーフイノールＳＥ界面活性剤および０．７８グラムの
プルロニックＰ−１０５界面活性剤のエマルジョンは実
施例ｉに記載の方法を用いて製造し、約７０ｆＥ量／容
量チのパーフルオロデカリンのエマルジョンを得た。

サーフイノールＳＥ界面活性剤およびプルロニックＰ−
１０５界面活性剤の添加によって平均粒子サイズが０．
１ミクロンまで減少した。

２５℃で３０日間以上も平均粒子サイズの増大が測定さ
れなかった程エマルジョンの安定性が増加したことが観
察された。非緩衝エマルジョンのｐＨは７．２であった
。酸素溶解性は２５℃で１６　ｄ　７１００　ｍであっ
た。

実施例■ パーフルオロヒドロフェナンスレン（４８グラム）をミ
クロフルーイダイザー装置中４℃テリホシン■１０％エ
マルジョン７２クラムト混合した。その方法は先行技術
の乳化技術で以下に記載するとおりであった。

得られたエマルジョンは０．０９〜０．１５ミクロンの
粒子サイズ分布であった。酸素可溶性はエマルジョン１
０〇−当たり１１−であった。ｐＨは５．８であり、遊
離フッ化物の濃度はく０．２四であった。表面張力は３
７ダイン／ｃＩｎであった。

パーフルオロパーヒドロフエナンスレンハ本実施例では
２５℃で５０重ｊｊｋ／容量チでおった。

コノエマルジョンは４℃で９０日間以上安定テあった。

上記実施例に従って製造したエマルジョンは安定性およ
び貯蔵寿命を上記のように試験して結果は良好であった
。

実施例■ パーフルオロデカリン（１１０グラム）はリボシンＩ［
２０％エマルジョン６７グラムト混合シ、９０重斂／容
量チのエマルジョンとなした。次の方法を使用した。

ミクロフルーイダイザー装置にリボシン■（２１工ｆル
ジヨン）６７グラムを入れた。系は約ｓ、ｏｏｏプサイ
で循環モードで始動させた。

基底器は氷で満たし、液体を冷却容器内の熱交換コイル
中を循環させて冷却した。パーフルオロデカリンの半分
を徐々に系に加え、同時にドライアイスとメタノールの
スラリーを徐々に冷却容器に加え、その間に圧力を１５
，０００プサイに上昇させた。系は５分間作動させた。

残りのパーフルオロデカリンを徐々に系に加え、次いで
系は更に５分間作動させ続けた。

作動時間中、処理中のエマルジョンの冷却を維持するた
めに、冷却容器にドライアイスを追加する。１０分間の
総作動時間後、試料を系から回収し、安定なエマルジョ
ン状態であった。回収したときのエマルジョンの温度は
３２℃であった。エマルジョンは冷却下におき、１４時
間後まだ安定な状態のままであった。

実施例■ リボシンＩＩ（１０％）エマルジョン中で７０重量／容
量チのパーフルオロデカリンは上記した本発明の乳化技
術によって製造し、次の特徴を有していた。

９０．００グラムの パーフルオロデカリン４５ｍ１　　初期温度＝１８℃９
０／１２８　Ｘ　ｔｏｏ　＝　７０．３重量／容ｉ％安
定なエマルジョンが形成され、１９日後に安定であった
。

実施例■ リボシンｎ（１０％）エマルジョン中で８ｏ重ｆ／容量
チのパーフルオロデカリンは上記のようにして製造した
が、次の特徴を有していた。

９０．００グラムの パーフルオロデカリン　４５−　初期温度＝２０℃６７
．００グラムの　　　　　　　　　処理温度＝２０〜９
０／１１２　Ｘ　１００　＝　８０．４重量／容量チ安
定なエマルジョンが形成され、１９日後に安定であった
。

実施例■ リボシンＩｆ（１０チ）エマルジョン中で９０重量／容
ｔｈｔ−のパーフルオロデカリンは上記のようにして製
造したが、次の特徴を有していた。

１１０．００グラムの パーフルオロデカリン　５５−初期温度＝１７℃□−回
収温度＝２３℃ １１０／１２２　Ｘ　１００　＝　９０．２重量／容量
チ安定なエマルジョンが形成され、１９日後に安定であ
った。

実施例■ パーフルオロデカリン８０グラムをミクロフルーイダイ
ザー装置中４℃でリボシンｎ／１０チエマルジヨン３２
０グラムと混合して、約２０重量／容量チのエマルジョ
ンが得られた。エマルジョンは以下に記載する先行技術
の乳化技術の方法によって製造した。

得られたエマルジョンはｐＨ７，３、表面張力５７ダイ
ン／ｃｍ、０．２ＰＩＩＸＩ以下の遊離７ツ化物であり
、エマルジョン１００ｒｒ１を当たり酸素６ｄを含有し
ていた。

このエマルジョンは、９５チの０２および５チのｃｏ２
を使用する１００チの血液交換によって分離したウサギ
の心臓を維持するために使用し友。エマルジョンはタレ
ブス（Ｋｒｅｂｓ　）塩を用いて１：１に希釈した。心
臓は不当な作用を示すことなく４０分間機能し続は念。

本発明者に独特である技術（パーフルオロ化学品の増量
的添加および乳化並びに乳化中３５℃以下、好ましくは
２０℃に極端に冷却する）なしでは、本発明の高濃度エ
マルジョン（水性相中で６０〜９０重ｆ／容ｔｈｔチま
たはそれ以上のパーフルオロ化学品）を製造することは
できない。このことは、既知の乳化技術を使用する次の
例によって証明される。

先行技術の乳化技術 アボットラボラトリーズによって供給されるリボシン■
（１０重量％）栄養エマルジョンとパーフルオロデカリ
ンをミクロフルーイダイザーの供給管中に一緒に混合す
る。ミクロフルーイダイザ−の反応領域は基底に位置し
トレイ内にある。トレイは粉砕水（０〜４℃）で満たし
てミクロ液体化中反応領域を冷却する。冷却の必要性は
、本方法は処理するとすぐ熱を発生するので必要である
と教示されている。このような冷却によって、２５℃で
蒸気圧〉１４トルのパーフルオロデカリンの蒸気損失が
減少する。熱交換器は、１部製造されたエマルジョンの
温度を下げ且つ連続的循環を可能にするためにミクロフ
ルーイダイザーの「出口」路に追加的に設置する。粉砕
木が推奨され、そして流れを冷却するために使用される
。冷却配置が適切になると、主エアーポンプを始動させ
、圧力は供給される圧力ゲージで１３，０００から１５
，０００プサイの間になるように強める。液体は５分間
ユニット中を循環させる。このように循環させることに
よって反応領域中での４０〜４５回の完全な通過が得ら
れる。試料を処理した後、採集し、貯蔵（４℃）または
分析する前に２０″Ｃまで冷却する。

実施例■ ６０グラムのパーフルオロデカリンと９０−のリボシン
ｎ（１０％）を混合し、上記のようにして処理した。２
４時間後０．５〜０．７５グラムのパーフルオロデカリ
ンが観察され、乳化されていなかった。このエマルジョ
ンは５０重量／容ｉ−チのＰＦ−デカリンで不安定であ
ると思われる。

実施例Ｘ ７２グラムのパーフルオロデカリンと８４ｔｎｔのリボ
シンＩＩ（１０’Ｊ）を混合し、上記のようにして処理
した。２４時間後、１〜２グラムのパーフルオロデカリ
ンが試料の底部に残っていた。７２時間後、５〜９グラ
ムのパーフルオロデカリンが試料の底部で観察された。

この試料は「上皮化」またはバルク水相から油の分離が
生じた。パーフルオロ化学品の６０重量／容量−の水性
相エマルジョンが得られ、これは不安定であった。

実施例Ｘ 上記方法を使用してリボシンｎ（２０％）エマルジョン
中で６０重量／容量チのパーフルオロデカリンを製造し
、その原人の特徴を有していた。

７２．００グラムの パーフルオロデカリン　３６ｍｇ初期温度＝１８℃８４
．００グラムの　　　　　　　最高処理温度＝８４℃ア
ボットリポシン（２０％）ｓ４＊回収温度；５２℃５分
間の処理時間後にエマルジョンが形膚された。１５時間
後、約ＡグラムのＰＦ−デカリンが懸濁液から沈降した
。それ故、このエマルジョンは不安定であると思われた
。

実施例店 上記方法を使用してリボシンＩＩ（２０％）エマルジョ
ン中７０重量／容量チのパーフルオロデカリンを製造し
、その原人の特徴を有していた。

９０．００グラムの パーフルオロデカリン　４５ｍ１初期温度＝１８℃８３
．００グラムの　　　　　　　最高処理温度＝７５℃ア
ボットリボシン（２０％）　８３−回収温度＝４８℃５
分後、エマルジョンは形成されなかった。

更に５分後、エマルジョンは未だ形成されなかった。

実施例Ｉ〜■と実施例■〜刈との比較によって、本発明
の６０〜９０重量／容量チまたはそれ以上のパーフルオ
ロ化学品エマルジョンは先行技術では達成できず、本発
明の独特の処理技術なくしては存在しなかったことが証
明される。以前には、使用した乳化剤およびその量によ
シ１０から約５０％のパーフルオロ化学品の濃度を有す
るパーフルオロ化学品エマルジョンだけしか可能で次か
った。

実施例■ リボシン■エマルジョン中２０重量／容量ｋパーセント
のパーフルオロデカリンのエマルジョンを製造し、有用
性および毒性欠除を証明するためにウサギへの注射用と
した。４羽のウサギ（約３，０００グラム）は、本方法
の２０分前に鎮痛／鎮静薬のイノバール−ベット（Ｉｎ
ｎｏ−ｖａｒ−ｖｅｔ）　０．１２５ｍ／Ｋｆを皮下投
与した。３羽のウサギについて、動物が安定であったと
き（注射後２０ヤ分後）、３０〜５０−の全血を耳の中
心動脈から取り出し、等容量のパーフルオロデカリン−
リポシン■エマルジョンヲ潅流した。

１羽のウサギには、血液を取シ出さないで直接２０ｍの
エマルジョンを投与した。エマルジョンの血液総置換は
動物の１４から２４容ｔ％までの範囲であった。３０日
後、明白な毒性は肉眼的な行動または生理学的徴候に基
づいては観察されなかった。

この実施例では２０重ｔ／容量パーセントのエマルジョ
ンだけを使用するが、それにも拘らずこれらのタイプの
エマルジョンの非毒性の特徴を示すものである。

本発明の新規エマルジョンは血管系を通して哺乳動物の
組織への酸素輸送を増進するのに有用性を有しており、
上記哺乳動物の線面管容量を維持するのに十分な容量測
定量のパーフルオロ化学品エマルジョンを上記哺乳動物
に投与し、哺乳動物の呼吸機能を大気濃度以上に高まっ
た酸素濃度に付すことからなっており、その際上記エマ
ルジョンは６０〜９０重量／容量チまたはそれ以上のパ
ーフルオロ化学品、該パーフルオロ化学品を乳化する０
、５から７重量％までのリン脂質、５〜３０重量ｅｓの
脂肪酸トリグリセリド、および残りが水性媒体からなっ
ている。

本発明エマルジョンは更に、身体外で内部器官を保護す
るのに有用であり、そして該保護は、６０〜９０重ｆ／
容量チまたはそれ以上のパーフルオロ化学品、該パーフ
ルオロ化学品を乳化する０、５から７重量−チまでのリ
ン脂質、５〜３０重ｆ！ｋｃＩＪの脂肪酸トリグリセリ
ドおよび残りが水性媒体からなる予め酸素添加したパー
フルオロ化学品エマルジョンを用いて上記内部器官を潅
流することからなる。

本発明のパーフルオロ化学品エマルジョンは、先行技術
で以前に一般的に記録された粒子サイズ以下の非常に微
細な粒子サイズを含んでおり、これら粒子はかなりの期
間エマルジョンの通常の貯蔵中に凝集して粗大粒子には
ならない。従って、本発明のパーフルオロ化学品エマル
ジョンは、粒子の凝集によって組織に害を及ぼすことな
く哺乳動物に投与することができる。更に、本発明で使
用されるパーフルオロ化学品化合物は、代用血液として
エマルジョンの形態で投与するとき、呼吸によって容易
に排泄され、肝臓または膵臓での蓄積は観察されていな
い。動物または患者を酸素濃度の高い雰囲気下に閉じ込
めておくとき、本発明のパーフルオロ化学品エマルジョ
ンは出血または血液損失を伴う動物または患者に静脈内
投与することができる。哺乳動物に対する代用血液の有
用性の他に、本発明のエマルジョンは内部器官の保護、
例えば器官移植組織に必要な処置における潅流物として
使用することができ、また癌治療で使用することができ
る。

本発明の高濃度（６０〜９０重量ｆ／容量チまたはそれ
以上）のパーフルオロ化学品エマルジョンは、代用血液
として投与するときに高濃度エマルジョンが哺乳動物の
線面液量の部分的な代替にしか関係しないので、１０〜
５０重量／容量チの先行技術のエマルジョンに比べて重
要な進歩である。一度潅流されると、線面管内系の酸素
運搬パーフルオロ化学品の濃度はかなり薄められる。本
発明の高濃度物を潅流で使用しない場合には、パーフル
オロ化学品濃度は希釈によって適切な酸素運搬能を発揮
しない。

更に、先行技術の低濃度（１０〜５０ｉｉ量／容−ｉ％
）のパーフルオロ化学品エマルジョンを代用血液として
使用するとき、哺乳動物は受容可能な酸素を摂取するた
めに約１００チの加湿酸素を依然として吸入しなければ
ならない。

長期間（２４時間以上）１００％の酸素を吸入すると、
毒性の影響があることが示されている。

しかし乍ら、本発明の少なくとも６０重量／容量チのパ
ーフルオロ化学品エマルジョンを使用するとき、該パー
フルオロ化学品を潅流した哺乳動物に吸入される大気は
６０チの酸素に下げることができ、この大気は長期間（
３０日以上）哺乳動物に非毒性であることが示されてい
る。高度の血液代替（血液損失）の状態下または貧血患
者用には、患者を維持するために、先行技術の薄いエマ
ルジョンおよび吸入雰囲気中で任意の酸素分圧（１００
％を含み１００　％までのＯ２）を使用する酸素運搬容
蓋によって十分な酸素を与えることは不可能であると思
われる。しかし乍ら、本発明の濃厚エマルジョンでは、
酸素運搬容ｉＫよって十分な酸素が患者を維持するため
に与えることができ、そして低酸素濃度の吸入雰囲気で
利用可能である。

本発明のパーフルオロ化学品エマルジョンは水性エマル
ジョン中でパーフルオロ化学品の安定性をもたらし、特
に、好ましいパーフルオロ化学品、即ちパーフルオロデ
カリンを乳化するためにトリグリセリドを使用すること
によって、本発明は、高濃度エマルジョンを提供し、該
エマルジョンによって、先行技術で証明されたパーフル
オロデカリンの安定な乳化の特別な問題も克服される。

例えば、ニドワード、エム、レピン（］：ｄｗａｒｄ　
Ｍ、　Ｌｅｖｉｎｅ　）およびアラン、イー、フリート
−ｑ　ン（Ａｌａｎ　Ｅ、　Ｆｒｉｅ−ｄｍａｎ　）は
ラブワールド（ＬＡＢ　ＷＯＲＬＤ　）発行の彼等の論
文「実験室範囲での人工血液」、１９８０年１０月、５
６頁で次のように記載している： 「最も広範囲に研究されたパーフルオ ロ化学品はパーフルオロ）　ＩＪラブルアミンおよびパ
ーフルオロデカリンであった。

パーフルオロトリブチルアミンは非常に安定なエマルジ
ョンを形成する。しかし乍ら、これは長期間体内に残留
する。パーフルオロデカリンは５０時間で身体からなく
なるが、乳化が困難である。更に、パーフルオロデカリ
ン含有エマルジョンは、それらが室温で殆んど安定でな
いので、冷凍貯蔵しなければならない。」 パーフルオロデカリンの乳化に関するこれら先行技術の
問題点は更にジーン、ジ−４リース（Ｊｅａｎ　Ｇ、　
Ｒｉｅｓｓ　）によってニューヨークのラペンブレス（
Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　）のアーティフィシャル。

オルガンズ（ＡＲＴＩＦＩＣＩＡＬ　０ＲＧＡＮＳ）　
　８（１）　：４４〜５６　（１９８４年）に発表され
た彼の論文「第２世代の代用血液用パーフルオロ化学品
の選択規範の再評価：構造／特性関係の分析」で証明さ
れた。この論文には次のように述べられている： 「故すョウイチナイトウ（Ｒｙｏｉｃｈｉ　Ｎａ１ｔｏ
）博士の粘り強い努力によって、１９７８年に、代用血
液として研究および臨床試験用に適する最初で且つ未だ
鴫−の市販で入手できるパーフルオロ化学品（Ｆ−化学
品＝高度にフッ素化した有機材料）の標準的エマルジョ
ン−フルオシルーＤＡ（１，２）のミドリ十字■（日本
国大阪）による進歩となった。それ故、フルオシルーＤ
Ａの出現はこの分野における研究進展の本質的な一里塚
であった。これによすＦ−化学品に基づく代用血液の最
初の臨床試験が可能となシ、１９８２年の終りに、主と
して日本および米国で５００人を超える患者カフルオソ
ルーＤＡを投与された。Ｆ−化学品に基づく代用血液に
関する最近の総説およびシンポジウムについては参照文
献３〜１２参照。

少なくとも実際に存在し、多数の研究 クループに進歩をもたらしたという利点にも拘らず、こ
の「第１世代の」製剤は最初の案としてしか考えるべき
ではない二七の欠点の中には、広範に異なる特徴を有す
る２つの酸素担体、Ｆ−デカリン（７０Ｓ＞およびＦ−
）リプロビルアミン（３０％）Ｋ基づいているというこ
とがある。後者の担体は生物内で長すぎる半減保持時間
を有しておシ、暗は前者の６日間と比較して約６５日間
である。更に、これらＯＦ−化学品は数パーセントの不
純物を含有している。もう１つの問題はエマルジョンの
貯蔵安定性に限界があることであり。

該エマルジョンは冷凍状態で輸送し貯蔵する必要がある
。Ｆ−１リブロピルアミンの添加によって、Ｆ−デカリ
ンの安定なエマルジョンを達成できるようにするために
、２つのフルオロカーボン系担体を使用することが一時
しのぎ的な溶液として工夫されたが、器官でＯＦ　−１
−！ｊプロピルアミンのはるかに長い保持との引き換え
であった。

任意のかなりの量のパーフルオロデカリンを生物適合性
のエマルジョン中で乳化し、その安定性を保持すること
の難しさは更に米国特許第４，３９７，８７０号によっ
て遠回しに言及されており、該特許で彼は、水性相中で
パーフルオロデカリンを乳化するために多量（７〜９％
）のレシチンを使用し、次いで患者にエマルジョンを投
与した後圧レシチンを更に投与することが血流中にエマ
ルジョン状のパーフルオロデカリンを保持するために必
要であろうと教示した。

（発明の効果） 本発明は、記載した量でトリグリセリドを使用すること
によって、非常に高濃度のパー７にオロ化学品、特にパ
ーフルオロデカリンの長期間安定な、生理学的に受容可
能な水性エマルジョンを製造することによって先行技術
の困難を克服した。本発明者はこれらエマルジョンの成
功に関して特別の理論を維持しようと望むものではない
が、該トリグリセリドがパーフルオロ化学品粒子と乳化
剤との間で界面を構成し、これによシエマルジョンの水
性連続相でミセルが形成されると思われる。

パーフルオロ化学品と乳化剤の界面に存在することによ
って、モノまたはジグリセリドより更に極性であるトリ
グリセリドはパーフルオロ化学品の非極性特性および連
続的水性相の極性特性に対して一層の安定性を与える。

トリグリセリドのこのように高い乳化能は、長期間の安
定性を示したパーフルオロ化学品エマルジョンを提供す
る本発明実施例で証明された安定なエマルジョンによっ
て示される。

このようなトリグリセリドを本発明の新規処理技術また
は乳化技術と共に使用するとき、その結果として安定な
だけでなく、レシチンの使用がより少なく且つ明らかＫ
より多くの酸素を運搬するパーフルオロ化学品を有する
、高濃度のエマルジョンが得られる。

特許出願人　エアー、プロダクツ、アンド。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）約６０重量／容量パーセントまたはそれ以上のパー
   フルオロ化学品、該パーフルオロ化学品を乳化する約０
   ．５から７重量％までのリン脂質、約５〜３０重量％の
   脂肪酸トリグリセリドおよび残部が水性媒体からなるパ
   ーフルオロ化学品の安定な水性エマルジョン。 ２）パーフルオロ化学品が、アルキル基中 に３から５個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル
   シクロヘキサン、パーフルオロオクチルプロミド、パー
   フルオロデカリンおよびパーフルオロメチルデカリンか
   らなる群から選択される請求項１に記載のエマルジョン
   。 ３）パーフルオロ化学品がパーフルオロデ カリンである請求項１に記載のエマルジョン。 ４）パーフルオロ化学品が約７５重量／容量％の量で存
   在する請求項１に記載のエマルジョン。 ５）リン脂質が卵リン脂質である請求項１ に記載のエマルジョン。 ６）リン脂質が約１〜２重量パーセントの 範囲で存在する請求項１に記載のエマルジョン。 ７）脂肪酸トリグリセリドがサフラワー油、大豆油およ
   びそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に
   記載のエマルジョン。 ８）脂肪酸のトリグリセリドが約１０から２０重量％の
   範囲で存在する請求項１に記載のエマルジョン。 ９）脂肪酸のトリグリセリドが約２０重量％で存在する
   請求項１に記載のエマルジョン。 １０）アセチレンジオールを乳化アジュパントとして追
   加的に含有する請求項１に記載のエマルジョン。 １１）本質的に検出可能な水素またはオレフイン特性を
   有さず且つ約０．１５ミクロンの平均粒子サイズを有す
   る、生理学的に受容可能な水性媒体中の酸素輸送可能な
   飽和パーフルオロデカリンの安定なエマルジョンであつ
   て、該エマルジョンは６０から９０重量／容量％の濃度
   の上記パーフルオロデカリン、約１．２重量％の濃度の
   乳化剤としてのリン脂質、脂肪酸が１６から１８個の炭
   素原子を有する１０から２０重量％の濃度の乳化アジュ
   パントとしての少なくとも１つの脂肪酸グリセリド、お
   よび約２．５重量％の量のグリセリンからなつており、
   その際該エマルジョンは代用血液としての使用に適して
   いるエマルジョン。 １２）アセチレンジオールおよびポリオキシエチレン、
   ポリオキシプロピレンコポリマーの乳化アジュパントを
   追加的に含有する請求項１１に記載のエマルジョン。 １３）アルブミン成分を含有する請求項１１に記載のエ
   マルジョン。 １４）血管系を介して哺乳動物組織への酸素の輸送を高
   める方法であつて、哺乳動物の総血管容量を維持するの
   に十分な容量測定量のパーフルオロ化学品エマルジョン
   を上記哺乳動物に投与しそして哺乳動物の呼吸器機能を
   大気中の濃度以上に高まつた酸素濃度に付すことからな
   り、その際上記エマルジョンは約６０重量／容量％また
   はそれ以上のパーフルオロ化学品、該パーフルオロ化学
   品を乳化する約０．５から７重量％までのリン脂質、約
   ５〜３０重量％の脂肪酸トリグリセリド、および残部が
   水性媒体からなつている方法。 １５）身体外で内部器官を保護する方法であつて、該方
   法は約６０重量／容量％またはそれ以上のパーフルオロ
   化学品、該パーフルオロ化学品を乳化する約０．５から
   ７重量％までのリン脂質、約５〜３０重量％の脂肪酸グ
   リセリドおよび残部が水性媒体からなる予め酸素添加し
   たパーフルオロ化学品エマルジョンを使用して上記内部
   器官を潅流することからなる方法。 １６）約６０重量／容量％またはそれ以上のパーフルオ
   ロ化学品の濃度範囲のパーフルオロ化学品の安定な水性
   エマルジョンの製造方法であつて、水性乳化剤をパーフ
   ルオロ化学品容量の最初の１部と３５℃以下の温度に保
   ち乍ら混合して初期パーフルオロ化学品エマルジョンを
   製造し、その後、３５℃以下の温度に保ち乍ら初期パー
   フルオロ化学品エマルジョンにパーフルオロ化学品容量
   の残りの部を混合して６０重量／容量％またはそれ以上
   の範囲のパーフルオロ化学品濃度を有する最終の水性パ
   ーフルオロ化学品エマルジョンを生成させる製造方法。 １７）混合中のエマルジョンを２０℃より高くない温度
   で維持する請求項１６に記載の方法。 １８）混合が高剪断混合である請求項１６に記載の方法
   。 １９）乳化剤と混合したパーフルオロ化学品の最初の部
   が、乳化される総パーフルオロ化学品容量の約半分であ
   る請求項１６に記載の方法。 ２０）パーフルオロ化学品が、三フッ化コバルトの存在
   下での化学品の初期フッ素化、それに続く元素状フッ素
   の存在下での上記化学品の完全フッ素化で製造される請
   求項１６に記載の方法。