FR2700696A1

FR2700696A1 - Dispersions, émulsions, microémulsions, gels et compositions à usage biomédical comprenant un composé organique fluoré iodé, utilisables notamment comme agent de contraste.

Info

Publication number: FR2700696A1
Application number: FR9300866A
Authority: FR
Inventors: Jean G Riess; Zarif Leila; Sanchez Veronique; Greiner Jacques
Original assignee: ATTA
Current assignee: ATTA
Priority date: 1993-01-28
Filing date: 1993-01-28
Publication date: 1994-07-29
Anticipated expiration: 2013-01-28
Also published as: AU6000494A; WO1994016742A1; FR2700696B1; US5582813A

Abstract

L'invention concerne des dispersions, émulsions, microémulsions, gels et compositions à usage biomédical, comprenant au moins un composé organique fluoré iodé possédant un atome d'iode à l'intérieur de la structure moléculaire, répondant par exemple à la formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle RF est un radical fluorocarboné, et R1 est un radical fluorocarboné ou un radical hydrocarboné. Ces compositions peuvent être utilisées comme agent de contraste en particulier en radiographie ou scintigraphie.

Description

Dispersions, émulsions, microémulsions, gels et compositions à usage biomédical comprenant un composé organique fluoré iodé, utilisables notamment comme agent de contraste.

La présente invention a pour objet des dispersions, émulsions, microémulsions, gels et compositions à usage biomédical comprenant un composé organique fluoré iodé, utilisables notamment pour le diagnostic, en particulier comme agent de contraste en radiographie et scintigraphie.

Les agents de contraste utilisés habituellement pour le diagnostic sont, soit des agents hydrosolubles, soit des agents lipidiques, soit des agents perfluoroalkylés bromés.

Les agents hydrosolubles, iodés pour la plupart, de haute ou de basse osmolalité, ont une faible persistance intravasculaire due à leur diffusion rapide dans les tissus ; de ce fait, le temps pendant lequel on peut réaliser l'examen est réduit et il est souvent nécessaire de procéder à des injections successives.

De plus, ces agents hydrosolubles provoquent des effets secondaires allant des réactions anaphylactiques jusqu'aux accidents cardiovasculaires, comme il est décrit par G. Deray et al dans Diabètes et
Métabolisme 17, 379-382, 1991 et par M. Westhoff
Bleck et al, Drug Safety 6(1), 28-36, 1991.

Les agents de contraste lipidiques tels que le Lipiodols, commercialisé par le laboratoire
Guerbet, diffusent moins dans les tissus, mais forment des émulsions instables, de viscosité élevée, et dont la taille des particules est de plusieurs microns, ce qui peut produire des granulomas et provoqLier dans le cas d'une injection intraveineuse, une embolie graisseuse (voir Dictionnaire VidaI, 1992, p. 1562) ; ils ne peuvent donc etre employés que pour des utilisations spécifiques, par exemple en lymphographie et en sialographie. D'autre part, une toxicité hépatique a été signalée pour les émulsions de produits iodés lipidiques (voir Mutzel et al US 4,367,216 et Wolf G.L., Long D.M.US 5,114,703).

On connaît également des agents de constraste perfluorés bromés tels que les produits développés sous la marque Agents par Alliance Pharmaceutical Corp aux Etats-Unis, qui peuvent être utilisés à l'état pur ou sous forme d'émulsions et permettent de surmonter les problèmes de persistance intravasculaire et de toxicité tel que décrit par C. Long et al dans Blood Substitute, Marcel Dekker Inc.

NY 441-442, 1989. Toutefois, leur constituant radioopaque, le bromure de perfluorooctyle (perflubron), contient du brome dont l'opacité au rayonnement est beaucoup plus faible que celle de l'iode, d'où la nécessité d'en injecter une plus forte dose pour obtenir un contraste convenable.

Les agents fluorés iodés étudiés jusqu'ici se sont révélés trop instables et toxiques pour pouvoir être utilisés dans des applications biomédicales (voir D.M. Long et al p. 139 in "Preparations, Properties and Industrial Applications of Organofluorine Compounds" Edited by R.E. Banks,
Ellis Horwood Ltd, 1982. Il s'agissait essentiellement de composés perfluoroalkylés, iodés en bout de chaine.

La présente invention a précisément pour objet des émulsions, microémulsions, dispersions ou gels de composés fluorés iodés non toxiques et des compositions à usage biomédical comprenant de tels composés, qui sont utilisables comme agent de contraste principalement en radiographie et en scintigraphie. Ces préparations présentent l'avantage de contenir des molécules fluorées iodées dans lesquelles l'atome d'iode est inerte, probablement parce qu'il occupe une position interne dans la molécule. Ces préparations sont stables, stérilisables par la chaleur sans dégradation ni variation de pH, non toxiques après injection intraveineuse, et elles conduisent à un effet d'opacité beaucoup plus fort que celui obtenu avec les agents de contraste perfluorés bromés.

Les dispersions, émulsions, microémulsions ou gels de composés fluorés iodés conformes à l'invention, biocompatibles, utilisables comme agent de contraste, comprennent - une phase huileuse comprenant au moins un composé fluoré iodé possèdant un atome d'iode à l'intérieur de la structure moléculaire et non à une extrémité, - une phase essentiellement aqueuse, et - au moins un agent tensioactif.

Le composé fluoré iodé utilisé peut répondre à la formule RFCH=CIR dans laquelle
- RF est un radical fluorocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, de 2 à 12 atomes de carbone dans lequel 50 à 100% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, le radical fluorocarboné pouvant comporter dans sa chaine un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre, de chlore et/ou de brome, et
- R1 est un radical- fluorocarboné RFw, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, de 2 à 12 atomes de carbone, dans lequel 50 à 100% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, le radical fluorocarboné ayant au moins 4 atomes de fluor et pouvant comporter dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre, de chlore et/ou de brome, ou
- R1 est un radical hydrocarboné RH, linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, de 2 à 14 atomes de carbone, comportant éventuellement dans sa chaine un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre.

Dans ces dispersions, émulsions, microémulsions ou gels, la phase huileuse peut comprendre en outre au moins un fluorocarbure comme, par exemple la perfluorodécaline, le bromure de perfluorooctyle, le bromure de perfluorodécyle, les 1,2-bis-F-alkyléthènes ou tout autre perfluorocarbure ou composé hautement fluoré ou non, approprié.

Dans cette dispersion, émulsion, microémulsion ou gel, le ou les agent(s) tensioactif(s) utilisé(s) peuvent être de différents types.

A titre d'exemple d'agents tensioactifs utilisables, on peut citer les lécithines, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les polyoxyéthylènes de sorbitan, les phospholipides tels que les lipides de jaune d'oeuf, de soja ou de synthèse, les phospholipides perfluoroalkylés et les autres agents tensioactifs perfluoroalkylés de synthèse.

La phase aqueuse peut comprendre de plus, un ou plusieurs autres additifs tels que des sels minéraux, des tampons, des agents osmotiques, des agents oncotiques, des agents anti-oxydants comme l'alpha-tocophérol, des produits pharmaceutiques et des produits nutritifs, choisis en fonction de l'utilisation envisagée.

Généralement, l'émulsion comprend
- de 10 à 120% en poids/volume de phase huileuse,
- de 0,1 à 10% en poids/volume d'agent(s) tensioactif(s), et
- de 10 à 100% en poids/volume du ou des composé(s) organique(s) de formule RFCH=CIR1, le reste étant constitué par la phase aqueuse.

Dans le cas d'une microémulsion, celleci peut comprendre
- de 10 à 120% en poids/volume de phase huileuse,
- de 3 à 30% en poids/volume d'agent(s) tensioactif(s), et
- de 10 à 100% en poids/volume du ou des composés organiques de formule RFCH=CIR1, le reste étant constitué par la phase aqueuse.

L'invention a également pour objet des compositions à usage bi omédi cal, notamment pour le diagnostic, qui comprennent au moins un composé fluoré iodé possédant un atome d'iode à l'intérieur de la structure moléculaire et non à une extrémité.

Ce composé fluoré iodé peut répondre à la formule
RFCH = CIR1 dans laquelle RF et R1 sont tels que définis cidessus.

Cette composition peut être constituée par le composé fluoré iodé RFCH=CIR1 pur, par le composé fluoré iodé dilué dans au moins un composé organique approprié tel qu'un fluorocarbure, ou par une émulsion, mi croémulsion, dispersion ou gel comportant le composé fluoré iodé, tel que décrit ci-dessus.

On peut aussi utiliser, conformément à l'invention, des compositions sous la forme de membranes lipidiques, de liposomes ou de niosomes contenant le composé fluoré iodé, préparés par des procédés classiques comprenant l'utilisation des techniques par solvant, d'injection, d'ultrasons ou d'homogénéiseurs mécaniques.

A titre d'exemple de radicaux RF et RF susceptibles d'être utilisés dans l'invention, on peut citer ceux répondant aux formules suivantes
a) F(CF2)i- où i est un entier de 2 à 12,
b) (CF3)2CF-(CF2)j- où j est un entier de O à 8,
c) RF1(CF2CF(CF3))k- où RFI représente
CF3-, C2Fs- ou (CF3)2CF- et k est un entier de 1 à 4,
d) (RF2)(RF3)CFO(CF2-CF2)l où RF2 et RF3 représentent indépendamment CF3-, C2F5-, n-C3 F7-
ou CF3CF2CF(CF3)-, ou RF2 et RF3 forment ensemble -(CF2)4- ou -(CF2)5- , et I est un entier de 1 à 6,
e) CF3CF20(CF2CF20)mCF2- où m est un entier de O à 5, et
f) CF3(CF2)20(CF(CF3)CF20)n'CF(CF3)- où n est un entier de O à 6.

Lorsque dans le composé fluoré iodé utilisé dans l'invention, R1 représente un radical hydrocarboné RH, celui-ci peut être choisi par exemple parmi les radicaux de formule
CH3-(CH2)y1- avec 1#v1#15 CH3~(CH2)y2(CH=CH)q(CH2)y3 avec 1 < y2 < 15 q=0 ou 1, et 0#y3#15,
CH3-(CH2)y2-S-(CH2)y4- avec 1#y2#15 et 1#y4#15,
CH3-(CH2-CH2-O)y5-CH2 avec 1 < y5 < 8, et CH3-(CH(CH3)CH20)y6

avec 1 < y6 < 5,
De préférence, dans l'invention, on utilise un composé fluoré iodé de formule
RFCH = CIRH dans laquelle RF ,,présente F(CF2)q1 avec 2#ii#12 et RH représente CH3(CH2)y7 avec 1 < y7 < 11.

On peut aussi utiliser des composés fluorés iodés de formule RFCH=CIRF, dans laquelle RF représente F(CF2)i1 avec 2 < i1 < 9 et Rf. représente F(CF2)i2 avec 2 < i2 < 9
Les composés fluorés iodés utilisés dans l'invention peuvent être préparés par des procédés classiques tels que ceux décrits dans les documents
US-A- 4 058 573 et EP-A- 0 115 943, et ceux décrits par Chen et al dans J. Fluorine Chem., 36, 149-161, 1987, par Ishihara et al dans Chem. Let., 1895-1896, 1986, et par Brace dans J. Fluorine Chem., 20, 313327 (1982).

Lorsque les compositions de l'invention sont sous la forme d'émulsions, de microémulsions, de dispersions ou de gels, elles peuvent être préparées par des procédés classiques, par exemple en dispersant le ou les agents tensioactifs dans une phase aqueuse contenant éventuellement d'autres additifs, puis en ajoutant à cette dispersion la phase huileuse et en dispersant l'ensemble par des techniques classiques.

Les compositions de l'invention constituées par le composé fluoré iodé pur, par le composé fluoré iodé dilué dans un composé organique tel qu'un fluorocarbure, ou par une émulsion, microémulsion, dispersion, gel, liposome etc. ... comprenant le composé fluoré iodé, peuvent être administrées par voie orale ou par injection dans la circulation sanguine ou dans d'autres cavités ou organes du corps humain ou animal, en vue de réaliser un diagnostic ou dans des buts thérapeutiques.

Ces compositions sont utiles en particulier comme agent de contraste en radiographie, en lymphographie en particulier.

Elles peuvent être utilisées également en scintigraphie, mais dans ce cas l'atome d'iode du composé fluoré iodé est un atome d'iode radioactif tel que l'iode-123, l'iode-125 et l'iode-131, de préférence l'iode-123 ou l'iode-131.

A cette fin, les compositions peuvent être stérilisées par la chaleur ou par d'autres techniques classiques telles que la filtration.

Ces compositions sont très intéressantes car contrairement à celles basées sur des fluorocarbures iodés en bout de chaîne, elles sont biocompatibles, tolérées à forte dose chez l'animal, par exemple à des doses allant jusqu'à 45g/kg de composé fluoré i odé par voie int rapé ri tonéa le chez la souris, et 8g/kg par voie intraveineuse sous forme émulsifiée.

En outre, ces compositions sont excrétées rapidement, en effet, le temps de demi-vie dans le foie de rats après injection d'une émulsion type (exemple 3) est inférieur à 10 jours (détermination par RMN du fluor).

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront mieux à la lecture de la description qui suit d'exemples de réalisation donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif en référence aux figures 1 à 3 des dessins annexés.

La figure 1 représente l'opacité aux rayons
X "in vitro" de solutions de composés fluorés iodés conformes à l'invention et d'une solution correspondant à l'art antérieur
Les figures 2 et 3 représentent respectivement l'augmentation de radiopacité du foie et de la rate de lapins, 24h et 48h après l'injection d'une émulsion conforme à l'invention, et 24h et 48h après l'injection d'une émulsion conforme à l'art antérieur. On voit que la dose d'agent de contraste nécessaire pour obtenir une certaine radiopacité est environ 5 à 7 fois inférieure dans le premier cas.

Exemple 1 : Radiopacité et toxicité du composé de formule C6F13-CH=Ci-C13 (F6H6IE).

On détermine l'opacité aux rayons X de ce composé en solution dans de l'hexane à une concentration de 0,34mol/l, en utilisant pour la mesure un appareil Philips Tomoscan LX 120kV, 175mA.

La figure 1 est un diagramme illustrant l'opacité aux rayons X du composé F6H6IE à 0,34molli dans l'hexane, comparativement à celle d'une solution de bromure de perfluorooctyle (perflubron) PFOB dans l'hexane à la même concentration (0,34mol/l)
On détermine la toxicité du composé F6H6IE, en l'injectant à 10 souris par voie intrapéritonéale à une dose d'environ 45g/kg d'animal. Un mois après
L'injection, on constate que tous les animaux survivent. Ainsi, le composé F6H6IE est toléré à forte dose chez l'animal.

Exemple 2 : Radiopacité et toxicité du composé C17- CH=Ci-C6H13 (F8H6iE).

On détermine comme dans l'exemple 1, l'opacité aux rayons X du composé F8H6IE en solution dans de l'hexane à une concentration de 0,34mol/l.

Les résultats obtenus sont représentés également sur la figure 1, où l'on remarque que l'opacité des composés fluorés iodés (F6H6IE et
F8H6IE) utilisés dans l'invention est environ 4 fois celle du bromure de perfluorooctyle (perflubron,
PFOB) utilisé dans l'art antérieur.

Le test de toxicité de l'exemple 1 pratiqué sur F8H6IE montre qu'il est toléré à 45g/kg d'animal.

Exemple 3 : Préparation d'une émulsion diluée comprenant le composé F6H6IE.

La composition de l'émulsion est donnée dans le tableau 1 annexé.

69 de lécithine de jaune d'oeuf (Lipo;d) qui joue le role d'agent tensioactif et un mélange de sels conforme au tableau 1 sont dispersés à l'Ultra
Turrax sous azote (8000 t.min, 1min) dans du tampon phosphate.

On ajoute à cette dispersion, sous argon, 349 de F6H6IE à raison de 20ml/min. On disperse ensuite le mélange pendant 10min à 24000t/min à une température de 30-40 C.

La préémulsion obtenue est transvasée sous argon dans un microfluidiseur (Microfluidics
M110 ). Après 12 passages sous une pression de 84MPa (12000psi) dans les chambres refroidies à 300C, on récupère l'émulsion et on la répartit dans des flacons de 20ml que l'on stérilise dans un autoclave à 1210C pendant 15min.

La taille moyenne des particules de l'émulsion ainsi que leur distribution sont mesurées, par photosédimentation (tlO%r HORIBA CAPA 700)(Tableau 2).

La taille moyenne des particules est de 0,20 m après stérilisation.

On a noté, de plus, que le pH de l'émulsion ne varie pas durant la stérilisation.

Exemple 4 : Préparation d'une émuLsion concentrée de F6H6IE.

On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 3 pour préparer cette émulsion dont la composition est donnée dans le tableau 1 annexé.

On obtient également une émulsion stable dont la taille moyenne des particules est de 0,39 m.

Exemptes 5 à 7 : Préparation d'émulsions de mélanges de F6H6IE et de bromure de perfluorooctyle.

Dans ces exemples, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 3 pour préparer des émulsions ayant les compositions données dans le tableau 1 annexé.

Dans ces émuLsions, la phase huileuse comprend le composé fluoré iodé utilisé dans l'invention en mélange avec du bromure de perfluorooctyle et la phase huileuse correspond à 90% (P/V). Pour préparer l'émulsion, on ajoute le composé fluoré F6H6IE en premier lieu, puis le bromure de perfluorooctyle (perflubron).

On détermine l'opacité aux rayons X "in vitro" des émulsions obtenues dans les exemples 5 à 7 comme dans les exemples 1 et 2. On remarque que l'opacité de l'émulsion augmente significativement avec sa teneur en F6H6IE.

Exemple coiparatif 1.

On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 3 pour préparer une émulsion dont la phase huileuse est constituée uniquement de bromure de perfluorooctyle et représente 90g pour 100ml de phase aqueuse.

On détermine également l'opacité aux rayons
X de cette émulsion et on constate qu'elle est inférieure à l'opacité des émulsions conformes à l'invention.

ExempLe 8.

On détermine la stabilité de l'émulsion de l'exemple 3 et celle de l'exemple comparatif 1 au cours du temps, à 400C, pendant 90 jours. Les résultats obtenus sont détaillés dans le tableau 2.

Dans ce tableau, on remarque que les émulsions de l'invention contenant les produits fluorés iodés seuls (exemple 3) présentent une bonne stabilité par rapport à l'émulsion de bromure de perfluorooctyle conforme à l'art antérieur.

ExempLe 9.

Dans cet exemple, on teste la tolérabilité des émulsions conformes à l'invention chez le rat.

Dans ce but, on injecte par voie intraveineuse à 10 rats, l'émulsion de l'exemple 4 contenant 77% en p/v de F6H6IE à une dose de 10ml par kg, ce qui correspond à 89 de F6H6IE par kg de poids corporel.

Après 30 jours d'observation, on constate que 100% des animaux sont survivants.

Exemple 10.

Dans cet exemple, on teste la tolérabilité des émulsions conformes à l'invention chez la souris.

On injecte par voie intraveineuse à 10 souris l'émulsion de l'exemple 3 contenant 34% en p/v de
F6H6IE à une dose de 25ml/kg, ce qui correspond à 89 de F6H6IE par kg de poids corporel. Après 30 jours d'observation, on constate que 100% des souris sont survivantes.

Exemple 11.

Dans cet exemple, on teste l'émulsion de l'exemple 4 comme agent de contraste chez le lapin. Dans ce but, on injecte à 3 lapins, l'émulsion de l'exemple 4 à une dose de 3ml d'émulsion/kg d'animal, soit 2,34g/kg (4,2mM/kg de F6H6IE), en réalisant l'injection avec un débit de 0,5ml/min.

On mesure ensuite la radiopacité du foie et de la rate de chaque lapin, après que l'animal ait été tenu dans une boite à contention, à l'aide d'un scanner Philips Tomoscan LX à 120kV et 175mA en pratiquant des scans continus d'une épaisseur de 5mm avec des intervalles de 7mm, la durée du balayage étant de 1,2s. On effectue ces mesures avant l'injection, puis 24h, 48h, 7, 15 et 30 jours après l'injection.

On constate que l'émulsion de l'exemple 4 donne de meilleurs résultats que l'émulsion de l'exemple comparatif 1 utilisé à la même dose.

Sur la figure 2, on a représenté les résultats obtenus en ce qui concerne la radiopacité du foie, 24h et 48h après l'injection de l'émulsion de l'exemple 4 à une dose de 0,399 de F6H6IE/kg d'animal (0,7mM/kg), et 24h et 48h après l'injection de l'émulsion de l'exemple comparatif 1 à une dose de 2,7g (5,4mM/kg) de perflubron/kg.

Au vu de ces résultats, on constate que l'on obtient encore un contraste comparable ou supérieur dans le foie avec l'émulsion de l'invention à 0,39g de F6H6IE/kg, c'est-à-dire avec environ 7 fois moins d'agent de contraste qu'avec le perflubron.

Exemple 12.

Dans cet exemple, on teste le pouvoir contrastant de l'émulsion de l'exemple 3 chez le lapin, en opérant dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 11.

Les résultats obtenus sont donnés sur la figure 3 qui représente l'augmentation de densité de la rate 24h et 48h après l'injection de 1,5ml/kg d'animal (0,5g/kg soit 1,79mM/kg de F6H6IE) de l'émulsion de l'exemple 3 et 24h et 48h après l'injection de 3ml/kg (2,7g/kg, soit 5,4mM/kg de perflubron) de l'émulsion de l'exemple comparatif 1.

Ces figures montrent également que le pouvoir de contraste des émulsions de l'invention est très supérieur à celui de l'émulsion de perflubron puisque pratiquement le même contraste est obtenu avec des doses plusieurs fois inférieures.

ExeipLe 13.

Dans cet exemple, on teste l'effet de l'injection intraveineuse des préparations de l'invention sur le fonctionnement hépatique. Dans ce but, on injecte à 3 lapins l'émulsion de l'exemple 3 à une dose de 3ml/kg d' animal (?g soit 1,79mM de F6H6IE par kg d'animal). L'analyse hématologique à 24h, 48h et 7j après injection montre que les taux de bilirubine, de phosphatase alcaline et de gamma-GT sont comparables à ceux des 3 lapins témoins.

Ceci montre que le fonctionnement hépatique est normal même quand le foie est fortement chargé en agent de contraste,ce qui est le cas à 24h et 48h.

Exemple 14.

Dans cet exemple, on teste l'effet de l'injection intraveineuse des préparations de l'invention sur le fonctionnement hépatique. Dans ce but, on injecte à 3 lapins l'émulsion de l'exemple 4 à une dose de 3ml/kg d'animal (2,349 soit 4,2mM de F6H6IE par kg d'animal. L'analyse hématologique à 24h, 48h, 7j après injection montre que les taux de bilirubine, de phosphatase alkaline et de gamma
GT sont comparables à ceux des 3 lapins témoins.

Ceci montre que le fonctionnement hépatique est normal même quand le foie est saturé d'agent de contraste à 24h et 48h.

ExerDLes 15 à 26 : Radiopacité et tolérance des composés RFCH=CIRFi (RFRF'IE).

L'injection intrapéritonéale de ces produits, dont les formules sont données dans le tableau 3, à des doses de 50g/kg d'animal chez la souris, montre que ces produits perfluoroalkylés iodés sont tolérés chez l'animal (10/10 de survivants après 30 jours).

Les mesures de radiopacité pratiquées "in vitro" sur des solutions à 0,34M de ces produits montrent leur pouvoir radiopaque élevé comparativement au perflubron (fig. 1).

Les résultats des exemples donnés ci-dessus montrent que les compositions de l'invention ont "in vitro" un pouvoir radiopaque environ 4 fois pLus important que celui du bromure de perfluoroctyle et sous la forme d'émulsions "in vivo" un pouvoir radiopaque 5 à 7 fois plus important que le pouvoir de contraste observé avec une émulsion concentrée de bromure de perfluoroctyle.

Les compositions de l'invention sont donc très intéressantes comme agent de contraste.

De plus, ces compositions ont une biocompatibilité surprenante, à la fois sous forme pure et sous forme d'émulsion, ce qui les différencie des composés perfluorés iodés testés jusqu'à présent.

Tableau I : Composition des émulsions décrites dans les exemples 3 à 7 et dans l'exemple comparatif 1 (en g/100 ml).

<tb>

<SEP> EXEMPLE <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> EX.comp.
<tb>

<SEP> Composition <SEP> F6H6IE/ <SEP> Perfluborn/F6H6IE/lecithine <SEP> Perflubron/
<tb> <SEP> lecithine <SEP> lécithine
<tb> <SEP> 34/6 <SEP> 77/4 <SEP> 87/3/4 <SEP> 80/10/4 <SEP> 70/20/4 <SEP> 90/4
<tb> <SEP> PFOB <SEP> - <SEP> - <SEP> 87 <SEP> 80 <SEP> 70 <SEP> 90
<tb> <SEP> C6F13CH=C6H13 <SEP> 34 <SEP> 77 <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP>
<tb> <SEP> (F6H6IE)
<tb> <SEP> Lécithine <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> <SEP> NaC1 <SEP> 0 <SEP> 88 <SEP> 0 <SEP> 55 <SEP> 0 <SEP> 55 <SEP> 0 <SEP> 55 <SEP> 0 <SEP> 55 <SEP> 0 <SEP> 55
<tb> <SEP> EDTANa2,2H2O <SEP> O,06 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039 <SEP> O,039 <SEP> 0,039 <SEP> 0,039
<tb> <SEP> NaH2PO4-2H2o <SEP> 0,192 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12
<tb> <SEP> Na2HPO4-12H2O <SEP> 1,488 <SEP> 0,93 <SEP> 0,93 <SEP> 0,93 <SEP> 0,93 <SEP> 0,93
<tb> <SEP> a-Toco <SEP> herol <SEP> 0 <SEP> 006 <SEP> 0 <SEP> 004 <SEP> 0 <SEP> 004 <SEP> 0 <SEP> 004 <SEP> 0 <SEP> 004 <SEP> 0 <SEP> 004
<tb> <SEP> H20 <SEP> injectable <SEP> QSP <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> QSP <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> QSP <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> QSP <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> QSP <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> QSP <SEP> 100 <SEP> mi
<tb> <SEP> PH <SEP> ajusté <SEP> a <SEP> avec <SEP> 7,48 <SEP> 7,48 <SEP> 7,28 <SEP> 7,48 <SEP> 7,48 <SEP> 7,39
<tb> NaOH <SEP> (1N)
<tb>
TabLeau 2

<tb> N0 <SEP> exe <SEP> le <SEP> Diamètre <SEP> moyen <SEP> après <SEP> vieillissement <SEP> à <SEP> 40 C <SEP> ( m#10%) <SEP>
<tb> <SEP> Après
<tb> <SEP> stérilisation <SEP> J30 <SEP> J60 <SEP> J90
<tb> <SEP> 3 <SEP> 0,20 <SEP> 0,21 <SEP> 0,19a) <SEP> 0,23
<tb> Ex. <SEP> Comp.1 <SEP> 0,12 <SEP> 0,17 <SEP> 0,22 <SEP> 0,25
<tb> a) mesure après 50 jours.

TabLeau 3

<tb> N <SEP> Exemple <SEP> Rf <SEP> Rf'
<tb> <SEP> 15 <SEP> C4F9 <SEP> C4F9
<tb> <SEP> 16 <SEP> C4F9 <SEP> C6F13
<tb> <SEP> 17 <SEP> C6F13 <SEP> C4F9
<tb> <SEP> 18 <SEP> C2F5 <SEP> C6F13
<tb> <SEP> 19 <SEP> C2F5 <SEP> C8F17
<tb> <SEP> 20 <SEP> C6F13 <SEP> C6F13
<tb> <SEP> 21 <SEP> C8F17 <SEP> C2F5
<tb> <SEP> 22 <SEP> C6F13 <SEP> C2F5
<tb> <SEP> 23 <SEP> C8F17 <SEP> C8F17
<tb> <SEP> 24 <SEP> C8F17 <SEP> C4F9
<tb> <SEP> 25 <SEP> C4F9 <SEP> C8F17
<tb> <SEP> 26 <SEP> i-C3F7 <SEP> C4F9
<tb>

Claims

REVENDICATIONS

1. Dispersion, émulsion, microémulsion ou gel de composé fluoré iodé biocompatible, utilisable comme agent de contraste et comprenant - une phase huileuse comprenant au moins un composé fluoré iodé possédant un atome d'iode à l'intérieur de la structure moléculaire et non à une extrémité, - une phase essentiellement aqueuse, et - au moins un agent tensioactif.

2. Dispersion, émulsion, microémulsion ou gel selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé fluoré iodé répond à la formule :

RFCH = CIR1 dans laquelle

- RF est un radical fluorocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 12 atomes de carbone dans lequel 50 à 100% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, le radical fluorocarboné pouvant comporter dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre, de chlore et/ou de brome, et

- R1 est un radical fluorocarboné Rif , linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 12 atomes de carbone, dans lequel 50 à 100% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, le radical fluorocarboné ayant au moins 4 atomes de fluor et pouvant comporter dans sa chaine un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre, de chlore et/ou de brome, ou

- R1 est un radical hydrocarboné RH, linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 14 atomes de carbone, comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre.

3. Dispersion, émulsion, microémulsion ou gel selon la revendication 2, caractérisé en ce que le composé fluoré iodé répond à la formule

RFCH=CIRH dans laquelle RF représente F(CF2)i1 avec 2 < i1 < 12 et RH représente CH3(CH2)y7 avec 1 < y7 < 11.

4. Dispersion, émulsion, microémulsion ou gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la phase huileuse comprend au moins un fluorocarbure.

5. Dispersion, émulsion, microémulsion ou gel selon la revendication 4, caractérisé en ce que le(s) fluorocarbure(s) sont choisis parmi la perfluorodécaline, le bromure de perfluorooctyle, le bromure de perfluorodécyle et les 1,2-(bis-F alkyl)éthènes.

6. Dispersion, émulsion, microémulsion ou gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le(s) agent(s) tensioactif(s) sont choisis parmi les lécithines, les copolymères du type polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les polyoxyéthylènes de sorbitan et les tensioactifs perfluorés.

7. Emulsion, dispersion, microémulsion ou gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la phase aqueuse comprend en outre au moins un additif choisi parmi les sels minéraux, les tampons, les agents osmotiques, les agents oncotiques, les produits pharmaceutiques, les produits nutritifs et les agents anti-oxydants.

8. Emulsion ou gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend

- de 10 à 120% en poids/volume de phase huileuse,

- de 0,1 à 10% en poids/volume d'agent(s) tensioactif(s), et

- de 10 à 100% en poids/volume du ou des composé(s) organique(s) de formule RFCH=CIR1, le reste étant constitué par la phase aqueuse.

9. Microémulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend

- de 10 à 120% en poids/volume de phase huileuse,

- de 3 à 30% en poids/volume d'agent(s) tensioactif(s), et

10. Composition à usage biomédical, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une dispersion, émulsion, microémulsion ou gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.

11. Composition à usage biomédical, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé fluoré iodé possèdant un atome d'iode à l'intérieur de la structure moléculaire et non à une extrémité.

12. Composition selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé fluoré iodé répond à la formule :

RFCH = CIR1 dans laquelle

- RF est un radical fluorocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 12 atomes de carbone dans lequel 50 à 100% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, le radical fluorocarboné ayant au moins 4 atomes de fluor et pouvant comporter dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre, de chlore et/ou de brome, et

- R1 est un radical fluorocarboné RF linéaire, ramifié ou cyclique de 2 à 12 atomes de carbone dans lequel 50 à 100% des atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de fluor, le radical fluorocarboné ayant au moins 4 atomes de fluor et pouvant comporter dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre, de chlore et/ou de brome, ou

- R1 est un radical hydrocarboné RH, linéaire, ramifié ou cyclique, de 2 à 14 atomes de carbone comportant éventuellement dans sa chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre.

13. Composition à usage biomédical selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une solution du composé fluoré iodé dans au moins un fluorocarbure.

14. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce que le composé fluoré iodé répond à la formule

15. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce que le composé fluoré iodé répond à la formule

C6F13CH = C1C6H13.

16. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce que le composé fluoré iodé répond à la formule

C8F17CH = CIC6H13.

17. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce que le composé fluoré iodé répond à la formule RFCH=CIRFI dans laquelle RF représente F(CF2)i1 avec 2 < i1 < 9 et RFI représente F(CF2)i2 avec 2#i2#9.

18. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 17, utilisée comme agent de contraste en radiographie.

19. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 17 destinée au diagnostic par scintigraphie, dans laquelle l'atome d'iode du composé fluoré iodé est un atome d'iode-123 ou un atome d'iode-131.