CN108191689A - 一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，具体步骤如下：⑴酰化反应：式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物；⑵酯交换：式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物。⑶烷基化反应：式[4]化合物与3‑氯‑1，2‑丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应，经中和、过滤、脱溶后得到碘海醇粗品；⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。本方法包括液态醇与5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘‑N,N’‑双(2,3‑二乙酰氧基丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺进行酯交换反应，再在甲醇钠的甲醇溶液中与烷基化试剂1－氯－2，3丙二醇烷基化反应，用氯化氢的甲醇溶液中和后过滤，滤液脱除溶剂后所得碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法。
背景技术
碘海醇(Iohexol)，属于第二代非离子型单体造影剂，商品名为“欧乃派克”(Omnipaque),由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年，欧乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展，以碘造影剂为主的X-CT造影剂获得前所未有的发展，碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剂，并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。
中国专利(CN102816085A)文献报道了有关碘海醇杂质5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。上述方法中在第二步水解反应产生大量的废水，且第三步烷基化反应要求尽量无水，因此要对式[4]化合物进行多次水洗，过滤，干燥等处理，又会产生大量的废水，对环境污染较大，且过滤干燥等过程能耗较大。因此本发明经过研究，找到一种无废水产生、制备过程简化，且适用于连续化大规模生产的节能环保型工艺方法。
发明内容
本发明针对现有技术的不足之处，提供一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，本方法采用小分子醇进行酯交换反应，烷基化反应中不再引入其他溶剂，且对烷基化反应的产物用氯化氢的甲醇溶液进行中和，一方面减少了杂质的产生，另一方面又因较少的引入其他物质，因此，不仅简化了工艺，而且大大降低了碘海醇后处理上的能耗以及对环境的污染。
本发明的优点和积极效果如下：
一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，步骤如下：
⑴酰化反应：式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物；
⑵酯交换：式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物。
⑶烷基化反应：式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，于甲醇钠的甲醇溶液中，加热至40℃至溶清温度降至室温，加入3-氯-1，2-丙二醇，反应72h，液相监控原料反应完全，用氯化氢的甲醇溶液调节PH值至中性，抽滤，所得固体为氯化钠的湿品，所得滤液为甲醇和碘海醇的溶液，滤液经浓缩脱除溶剂后，得到目标产物[1]的粗品；
⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品；
其中，
而且，所述步骤⑴酰化反应具体步骤为：式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺与醋酐反应，升温至65℃-70℃保温反应2-6小时，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩，脱出部分醋酐醋酸后，得到式[3]化合物与醋酐、醋酸混合物。
而且，所述步骤⑵酯交换反应：在式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺中加入甲醇，浓盐酸为催化剂，反应精馏2-5小时，气相采出乙酸甲酯等轻组分，分离提纯得到乙酸甲酯副产品用于使用或销售；反应结束后有大量白色固体析出，主要组成为式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，反应得到的固液混合物，可直接进行下一步反应，也可过滤干燥得到[4]的固体。
而且，所述步骤⑷提纯：上述粗品经活性炭脱色、弱阴阳离子树脂分别脱盐、微孔过滤，得到目标产物[1]的白色固体。
而且，所述的液态醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇直至辛醇的小分子醇。
而且，所述的小分子液态醇甲醇，浓度为30-40wt％。
本发明的优点和积极效果是：
与传统方法不同的是，本方法中第二步反应使用甲醇与式[3]化合物进行酯交换反应，得到式[4]化合物，同时得到乙酸甲酯副产品。第三步烷基化反应中使用甲醇与甲醇钠的混合液，而不再引入乙二醇一甲醚等其他溶剂；且烷基化反应后用氯化氢的甲醇溶液替代浓盐酸用于中和，使体系中不引入水，降低氯化钠的溶解度，因此过滤掉氯化钠之后的滤液，即碘海醇的甲醇溶液中杂质更少。
本方法几乎不引入其他的物质，因此反应产物更为单纯，并且后处理上会更为简单和高效。
本发明涉及碘海醇的制备方法，所述方法包括液态醇与5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺进行酯交换反应，再在甲醇钠的甲醇溶液中与烷基化试剂1－氯－2，3丙二醇烷基化反应，之后用氯化氢的甲醇溶液进行中和，经过滤去除氯化钠后所得碘海醇的甲醇溶液再经脱溶得到碘海醇粗品，再经提纯得到碘海醇纯品。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
一种碘海醇【5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰氨基]-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺】节能环保的连续化制备方法，步骤如下：
⑴酰化反应：式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
⑵酯交换反应：式[3]化合物与液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺。
⑶烷基化反应：式[4]化合物与3-氯-1，2-丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应，经中和、过滤、脱溶后得到式[1]化合物5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的碘海醇粗品。
⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。
其中所述的液态醇通常为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇直至辛醇等小分子醇，本发明中使用的为甲醇。
反应流程的结构式如下：
⑴酰化反应：
⑵酯交换反应：
⑶烷基化反应：
R＝CH3CO
实施例1
一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，具体步骤如下：
⑴酰化反应：式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺与醋酐反应，升温至65℃-70℃保温反应2-6小时，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩干得黏状物式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺；
⑵酯交换反应：在式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺中加入甲醇，浓盐酸为催化剂，反应精馏3h，气相采出乙酸甲酯等轻组分，分离提纯得到乙酸甲酯副产品用于使用或销售；反应结束后有大量白色固体析出，主要组成为式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，反应得到的固液混合物，直接进行下一步反应；
⑶烷基化反应：式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，于甲醇钠的甲醇溶液中，加热至40℃至溶清温度降至室温，加入3-氯-1，2-丙二醇，反应72h，液相监控原料反应完全，用氯化氢的甲醇溶液调节PH值至中性，抽滤，滤液为碘海醇的甲醇溶液，滤液用水蒸气带甲醇的方法将甲醇脱除后得目标产物式[1]粗品；
⑷提纯：将上述粗品经活性炭脱色、弱阴阳离子树脂(HK-17Z300，厂家：深圳市水天蓝环保科技有限公司)分别脱盐、微孔过滤，得到目标产物[1]的白色固体,经检测纯度为99.6％。
实施例2
一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，具体步骤如下：
2、⑴以式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，取该化合物30g加入250ml反应瓶中，加入醋酐120ml滴加0.1g浓盐酸温度升至65℃-70℃保温反应26h，TLC监控原料转化率不小于97％。减压浓缩，脱出部分醋酐和醋酸后，得到式[3]化合物与醋酐、醋酸混合物。无需纯化，直接进行下步反应；
⑵将上步得到的黏状物式[3]混合物温度降至70℃，搅拌下缓慢加入无水甲醇，在浓盐酸的催化下反应精馏3h，至大量白色固体析出，此固液混合物无需纯化，直接进行下步反应；
⑶取式[3]化合物12g加入到反应瓶中，加入30％甲醇钠的甲醇溶液20ml，加热至40℃至溶清温度降至室温，加入2.25g3-氯-1，2-丙二醇，反应72h，液相监控反应完全。用氯化氢的甲醇溶液调节pH值至中性，抽滤，滤液用水蒸气带甲醇的方法将甲醇脱除，得碘海醇粗品；
⑷碘海醇粗品中加入活性炭搅拌30min，过滤，滤液用阴阳树脂除盐后，过滤，将滤液蒸干得白色固体式[1]化合物，经检测纯度为99.5％。
Claims (6)
1.一种新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，其特征在于：步骤如下：
⑴酰化反应：式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物；
⑵酯交换：式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物。
⑶烷基化反应：式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，于甲醇钠的甲醇溶液中，加热至40℃至溶清温度降至室温，加入3-氯-1，2-丙二醇，反应72h，液相监控原料反应完全，用氯化氢的甲醇溶液调节PH值至中性，抽滤，所得固体为氯化钠的湿品，所得滤液为甲醇和碘海醇的溶液，滤液经浓缩脱除溶剂后，得到目标产物[1]的粗品；
⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品；
其中，
2.根据权利要求1所述的新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，其特征在于：所述步骤⑴酰化反应具体步骤为：式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺与醋酐反应，升温至65℃-70℃保温反应2-6小时，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩，脱出部分醋酐醋酸后，得到式[3]化合物与醋酐、醋酸混合物。
3.根据权利要求1所述的新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，其特征在于：所述步骤⑵酯交换反应：在式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺中加入甲醇，浓盐酸为催化剂，反应精馏2-5小时，气相采出乙酸甲酯等轻组分，分离提纯得到乙酸甲酯副产品用于使用或销售；反应结束后有大量白色固体析出，主要组成为式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，反应得到的固液混合物，可直接进行下一步反应，也可过滤干燥得到[4]的固体。
4.根据权利要求1所述的新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，其特征在于：所述步骤⑷提纯：上述粗品经活性炭脱色、弱阴阳离子树脂分别脱盐、微孔过滤，得到目标产物[1]的白色固体。
5.根据权利要求1所述的新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，其特征在于：所述的液态醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇直至辛醇的小分子醇。
6.根据权利要求1所述的新型碘海醇节能环保的连续化制备方法，其特征在于：所述的小分子液态醇甲醇，浓度为30-40wt％。
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