JP6506758B2 - 非イオン性x線造影剤の合成における中間体を精製するための代替プロセス - Google Patents
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Description
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合液と反応させて、第1のスラリーを形成するステップ、
(ii)上記第1のスラリーを約60℃に加熱するステップ、
(iii)酸触媒(好ましくは、パラ−トルエンスルホン酸(PTSA))を、反応温度が約65〜85℃の温度域に維持されるような速度で、上記スラリーに添加するステップ、
(iv)脱アセチル化剤をステップ(iii)の反応混合物に添加して、化合物Aを含む反応混合物を形成するステップ、
(v)化合物Aを含むステップ(iv)の反応混合物を精製するステップを含み、上記精製ステップが、
(vi)化合物Aを含むステップ(iv)の反応混合物を分離システムで濾過して、第2のスラリー及び液体を生成するステップ、
(vii)ステップ(vi)の第2のスラリーを収集し、ステップ(v)を繰り返すステップ、
(viii)ステップ(vi)の液体を収集し、それをメンブレン濾過システムで濾過するステップ、
(ix)ステップ(viii)の濾過残渣を収集し、ステップ(v)を繰り返すステップ、及び
(x)ステップ(v)〜(ix)を連続的に繰り返すステップを含むプロセスを提供する。
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合液と反応させて、スラリーを形成するステップ、
(ii)上記スラリーを約60℃に加熱するステップ、
(iii)酸触媒(好ましくは、パラ−トルエンスルホン酸(PTSA))を、反応温度が約65〜85℃の温度域に維持されるような速度で、上記スラリーに添加するステップ、
(iv)脱アセチル化剤をステップ(iii)の反応混合物に添加して、化合物Aを含む反応混合物を形成するステップ、
(v)化合物Aを含むステップ(iv)の反応混合物を精製するステップを含み、上記精製ステップが、
(vi)化合物Aを含むステップ(iv)の反応混合物をメンブレン濾過システムで濾過するステップ、
(vii)ステップ(vi)の濾過残渣を収集し、ステップ(v)を繰り返すステップ、及び
(viii)ステップ(v)〜(vii)を連続的に繰り返すステップを含むプロセスを提供する。
図1に示されている代替プロセス1は、所望の化合物Aを含む溶液のpH及び粘性を低減する簡便な析出ステップを含む。5−アセトアミド−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物A」)の粒子サイズ及び粒子分布は、濾過ケーキを取り扱うことにならないため、確立されているアセチル化プロセスほど重要ではない。
代替プロセス2では、図2に示されているように、脱アセチル化後の粗反応溶液を反応器に供給し、pH>11に維持して、5−アセトアミド−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物A」)の溶解を維持した。イオヘキソール及びイオジキサノールの合成にそのまま使用するための溶液を調製するためには、溶液中の水を、メタノール等の溶媒に置換しなければならず、次いでそれを、随意に、溶媒及び高pHに耐える適切なカットオフを有する膜を備えるナノ濾過システムで、2−メトキシエタノールに置換してもよい。塩及び低分子量副産物は、透過液に収集される。5−アセトアミド−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物A」)は、濾過残渣に収集される。ナノ濾過システムを使用することにより、反応器へとフィードバックされる前に、5−アセトアミド−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物A」)の濃度調整が可能になる。濃度及びプロセス時間を調整することにより、生産能力及び投資コスト/運転コストを最適化することができる。代替プロセス2は、塩のレベルが、化合物A溶液の1.5重量%NMT、副産物のレベルが、2.0面積%NMTとなるまで、連続的に実施される。
Claims (10)
- 方法であって、
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合液と反応させて、第1のスラリーを形成するステップ、
(ii)第1のスラリーを60℃に加熱するステップ、
(iii)酸触媒を、反応温度が65〜85℃の温度域に維持されるような速度で、スラリーに添加するステップ、
(iv)反応器内で、脱アセチル化剤を、ステップ(iii)の反応混合物に添加して、5−アセトアミド−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物A」)を含む反応混合物を形成するステップ、及び
(v)化合物Aを含むステップ(iv)の反応混合物を精製するステップ
を含み、
前記精製ステップ(v)が、
(a)化合物Aを含むステップ(iv)の反応混合物を分離システムに通して、第2のスラリー及び液体を形成するステップ、
(b)ステップ(a)の第2のスラリーを収集し、該第2のスラリーを前記反応器に循環させるステップ、
(c)ステップ(a)の液体を収集し、それをメンブレン濾過システムに通すステップ、
(d)ステップ(c)の濾過残渣を収集し、該濾過残渣を前記反応器に循環させるステップ、及び
(e)ステップ(a)〜(d)を連続的に繰り返すステップ
を含む方法。 - 分離システムが、マイクロ濾過システム又はデカンタ遠心機を含む、請求項1に記載の方法。
- メンブレン濾過システムが、ナノ濾過システムを含む、請求項1に記載の方法。
- 分離システムが、マイクロ濾過システム又はデカンタ遠心機を含み、メンブレン濾過システムが、ナノ濾過システムを含む、請求項1に記載の方法。
- 塩のレベルが、得られた乾燥化合物Aの1.5重量%以下となり、副産物のレベルが2.0面積%以下になるまで、ステップ(e)を繰り返す、請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物Aを含むステップ(v)の精製された反応混合物を乾燥するステップを更に含む、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の方法。
- 酸触媒が、スルホン酸である、請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載の方法。
- 酸触媒が、パラ−トルエンスルホン酸(PTSA)である、請求項7に記載の方法。
- PTSAが、固形物として触媒量で添加される、請求項8に記載の方法。
- PTSAが、少容積の無水酢酸に溶解されているPTSAの溶液として、触媒量で添加される、請求項8に記載の方法。
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