KR20030032185A

KR20030032185A - Ｎ,ｎ'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소 프탈아미드의 결정화방법

Info

Publication number: KR20030032185A
Application number: KR1020010063774A
Authority: KR
Inventors: 최경석; 홍순명; 이승화; 신순철; 송경상; 박진규; 차경회; 임대성; 이인규; 백동렬
Original assignee: 동국제약 주식회사
Priority date: 2001-10-16
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2003-04-26

Abstract

본 발명은N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드의 결정화방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게는 -아세트아미도-2,4,6-트리요오드이소프탈로일 클로라이드와 3-아미노 프로판디올(3-APD; 3-amino-1,2-propanediol)을 출발물질로 하여 제조한 정제되지 않은N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 결정화함에 있어서 물과 아세톤을 혼합용매로 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 5-아세트아미도-2,4,6-트리요오드이소프탈로일 클로라이드와 3-아미노 프로판디올을 출발물질로 하여N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 제조함에 있어서, 정제되지 않은N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 용액에서 용매를 농축한 후 혼합용매를 첨가하고 환류시켜N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 결정화하는 방법을 제공한다.

Description

Ｎ, Ｎ'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드의 결정화방법 {A method for crystallizing N, N'-Bis[2,3-dihydroxypropyl]-2,4,6-triiodo-5-acetylamido isopthalamide}

본 발명은N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸 아미도 이소프탈아미드의 결정화방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게는 -아세트아미도 -2,4,6-트리요오드이소프탈로일 클로라이드와 3-아미노 프로판디올 (3-APD; 3-Amino-1,2-propanediol)을 출발물질로 하여 제조한 정제되지 않은N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 결정화함에 있어서 물과 아세톤을 혼합용매로 사용하는 방법에 관한 것이다.

N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드는 X-레이 조영제로 사용되는 이오헥솔(iohexol)의 중간체로서, 5-아세트아미도-2,4,6-트리요오드이소프탈로일 클로라이드와 3-아미노 프로판디올(3-APD: 3-amino-1,2-propanediol)을 출발물질로 하여 제조되는 하기 구조식(1)과 같은 구조를 갖는다.

......(1)

N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 결정화하는 방법으로는 이소프로필 알콜과 에틸 아세테이트로 결정화하는 방법(미합중국 특허 제 5,705,692호)이 있으나, 이 방법은 결정화가 매우 까다롭고, 불순물을 쉽게 제거하기 어려워 생산현장에 적용하기 어려운 문제점이 있다.

또한, 메탄올과 물로 결정화하는 방법(미합중국 특허 제5,204,086호)이 개시되어 있으나, 이 방법 또한 결정화 조건이 매우 어려울 뿐만 아니라 불순물 제거가 매우 까다로운 문제점이 있다.

이 밖에도 에탄올에 녹인 뒤 pH를 6.0으로 조절한 다음, 염산으로 결정을 석출한 후 에틸 아세테이트로 세척하는 방법(미합중국 특허 제 4,341,756), 물로 결정화한 후 메탄올로 세척하는 방법(미합중국 특허 제 5,464,607호) 등이 개시되어 있으나, 이들 방법은 결정화 후의 수율이 65% 이내에 머무르는 단점 등을 지니며, 결정화 방법으로 수분을 조절해야 하는 문제점을 지니고 있다.

이에 본 발명자들은 상기와 같은 선행기술의 문제점을 극복하고 보다 용이하게N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 결정화시킬 수 있는 방법을 연구하던 중, 혼합용매를 사용함으로써 불순물의 제거는 물론 용이하게N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 결정화하는 방법을 알아내고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 정제되지 않은N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 결정화함에 있어서, 물과 아세톤 또는 메탄올과 에탄올로 구성된 혼합용매를 사용함으로써 불순물의 제거는 물론 용이하게N,N'-비스[2,3-디히드록시프로필]-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 결정화하는 방법을 제공함에 있다.

본 발명은 5-아세트아미도-2,4,6-트리요오드이소프탈로일 클로라이드와 3-아미노 프로판디올을 출발물질로 하여N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 제조함에 있어서, 정제되지 않은N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 용액에서 용매를 농축한 후 혼합용매를 첨가하고 환류시켜N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 결정화함에 특징이 있다.

즉, 본 발명은 5-아세트아미도-2,4,6-트리요오드이소프탈로일 클로라이드와3-아미노 프로판디올을 이용하여N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 합성한 후 용매인 디메틸아세트아미드를 70∼80℃로 농축한 후 적당한 비율로 혼합된 혼합용매를 사용하여 불순물의 제거는 물론 용이하게N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 결정화하는 방법이다.

본 발명에 사용되는 혼합용매는 물과 아세톤 또는 메탄올과 에탄올로 구성 되는데, 물과 아세톤의 구성비는 물 30∼60%(v/v)에 아세톤 40∼70%(v/v)가 가능하나 물 30∼60%(v/v)에 아세톤 50∼60%(v/v)를 사용하는 것이 바람직하고, 혼합용매로 사용 가능한 메탄올과 에탄올은 메탄올 40∼60%(v/v)와 에탄올 40∼60%(v/v)로 구성된다.

본 발명에 의한 혼합용매의 구성비 이하의 범위에서는 결정성이 균일하지 못하여 여과성에 문제가 있고, 구성비 이상의 범위에서는 용매의 특성상 고순도의 결정을 얻을 수 없을 뿐만 아니라 수율이 현저하게 낮아지는 문제가 있다.

본 발명에 의한 결정화 방법에 의해 고수율로 얻어지는N,N'-비스(2,3-디히드록시 프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드는 99% 이상의 고순도로서, 이오헥솔의 제조시 이오헥솔의 순도를 99% 이상으로 올릴 수 있고, 수율을 98% 이상 올릴 수 있는 장점이 있다.

이하 본 발명의 내용을 실시예를 통하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나 다음의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 권리범위를 이에 한정하고자 하는 것은 아니다.

<실시예 1>

정제되지 않은N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 250g(0.33몰, 순도 94.5%) 용액에서 용매인 디메틸아세트아미드를 70∼80℃에서 농축하였다.

상기에서 얻어진 농축액에 물 150mL와 아세톤 350mL를 투입하고 60℃에서 3시간 동안 환류하여 결정을 얻은 뒤, 상온(25℃)에서 냉각한 후 여과하여 고순도의N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 247g(수율 98.8%, 순도 99.3%)을 얻었다.

<실시예 2>

정제되지 않은N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 250g(0.33몰, 순도 95.8%) 용액에서 용매인 디메틸아세트아미드를 70∼80℃에서 농축하였다.

상기에서 얻어진 농축액에 물 250mL와 아세톤 250mL를 투입하고 60℃에서 3시간 동안 환류하여 결정을 얻은 뒤, 상온(25℃)에서 냉각한 후 여과하여 고순도의N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 248g(수율 99.2%, 순도 99.2%)을 얻었다.

<실시예 3>

정제되지 않은N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 500g(0.66몰, 순도 95.2%) 용액에서 용매인 디메틸아세트아미드를 70∼80℃에서 농축하였다.

상기에서 얻어진 농축액에 메탄올 400mL와 에탄올 400mL를 투입하고 60℃에서 3시간 동안 환류하여 결정을 얻은 뒤, 상온(25℃)에서 냉각 후 여과하여 고순도의N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 246g(수율 99.0%, 순도 99.4%)을 얻었다.

<실시예 4>

상기에서 얻어진 농축액에 메탄올 480mL와 에탄올 320mL를 투입하고 60℃에서 3시간 동안 환류하여 결정을 얻은 뒤, 상온(25℃)에서 냉각 후 여과하여 고순도의N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 246g(수율 99.0%, 순도 99.4%)을 얻었다.

본 발명에 의한 결정화 방법에 의하면 물과 아세톤 또는 메탄올과 에탄올로 구성된 혼합용매를 사용함으로써 불순물 제거는 물론, 99% 이상의 수율을 얻는 고순도의N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 제조할 수 있다.

Claims

5-아세트아미도-2,4,6-트리요오드이소프탈로일 클로라이드와 3-아미노 프로판디올을 출발물질로 하여N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드를 제조함에 있어서, 정제되지 않은N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드 용액에서 용매를 농축한 후 혼합용매를 첨가하여 환류시킴을 특징으로 하는N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드의 결정화 방법.
제 1항에 있어서,

혼합용매는 물과 아세톤 또는 메탄올과 에탄올로 구성됨을 특징으로 하는N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드의 결정화 방법.
제 2항에 있어서, 물과 아세톤은 물 30∼60%(v/v)와 아세톤 40∼70%(v/v)로 구성됨을 특징으로 하는N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드의 결정화 방법.
제 2항에 있어서, 메탄올과 에탄올은 메탄올 40∼60%(v/v)와 에탄올 40∼60%(v/v)로 구성됨을 특징으로 하는N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오드-5-아세틸아미도 이소프탈아미드의 결정화 방법.