TWI659039B - 製備福沙吡坦二甲葡胺之方法 - Google Patents

製備福沙吡坦二甲葡胺之方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種有效減低福沙吡坦二甲葡胺之鈀含量至低於現今分析方法檢測極限(0.3ppm)之製程。

Description

製備福沙吡坦二甲葡胺之方法
本發明係關於一種有效減低福沙吡坦二甲葡胺之鈀含量至低於0.3ppm之方法。
福沙吡坦二甲葡胺，[3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉基-4-基]甲基}-5-氧代-2H-1,2,4-三唑-1基]-膦酸二甲葡胺，具有如下所示之結構：
注射用福沙吡坦二甲葡胺(Emend®)為一種新的靜脈內注射療法，用於預防化療誘發性噁心和嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)。注射用Emend®為一種口服劑型Emend®(阿瑞吡坦)的靜脈內注射前驅藥，亦即，當施用注射用Emend®時，福沙吡坦會在體內迅速轉換為阿瑞吡坦。
如示意圖1所示，美國第5,691,336號專利案揭示福沙吡坦二甲葡胺係生成自福沙吡坦二苄酯。
含有福沙吡坦二苄酯、N-甲基-D-葡萄胺、10wt%的10% Pd/C、水和甲醇的混合物在20-30℃下進行氫化(40psi)2小時。反應完成後，過濾該混合物以去除催化劑，接著進行濃縮。將濃縮物溶於甲醇，並將該溶液添加至有助於產物沈澱的異丙醇中。分離所產生的福沙吡坦二甲葡胺，其產率為90.4%，純度大於99%。由於是從鈀媒介的氫化反應直接生成，所得的福沙吡坦二甲葡胺會含有特定量的鈀。
若福沙吡坦二甲葡胺會用於非口服，殘餘的鈀含量應受到嚴格控制。依據美國藥典(USP)36和歐洲藥典(EP)7.7的規定，鈀含量的限制設定為少於1ppm。遺憾的是，多數專利及文獻並未提及所獲得的福沙吡坦二甲葡胺中殘餘的鈀含量。目前僅有一篇專利申請案WO2012164576A2，報導已分離的福沙吡 坦二甲葡胺中含有30ppm的鈀。考慮到此專利申請案也是使用如美國第5,691,336號專利案所述的非常相似之製程(示意圖1)，此等含量程度的鈀可作為所生成的福沙吡坦二甲葡胺中所含鈀含量的基準。
有專利提出(U.S.Patent No.7,915,407 B2)三正丁基膦係用於減少產物沈澱前的殘餘的鈀含量。然而，仍無法得知所生成的福沙吡坦二甲葡胺中殘餘的鈀含量。
如WO2012164576A2專利申請案所揭示者，所生成的福沙吡坦二甲葡胺中殘餘的鈀含量可藉由去除劑的處理而減少。福沙吡坦二甲葡胺粗產物係依據如美國第5,691,336號專利案所述的相似製程(示意圖1)而製備。所產生的福沙吡坦二甲葡胺，其產率為45.8%，含有30ppm的鈀。將福沙吡坦二甲葡胺粗產物溶於甲醇後，加入去除劑(10wt%,Silia-DMT®；得自Silicycle Inc.)，並在20-30℃下攪拌15小時。將去除劑濾出，將濾液加入異丙醇以進行產物沈澱。所產生的福沙吡坦二甲葡胺，其產率為80%，含有2-3ppm的鈀。
有鑑於前述先前技術，仍亟需能夠將殘餘的鈀含量降低至少於1ppm的製程。
第一，本發明係提供一種製備福沙吡坦二甲葡胺之方法，包含：(a)提供溶於一第一溶劑之一福沙吡坦二苄酯溶液；(b)於一胺類存在下，氫化得自步驟(a)之該溶液；(c)添加N-甲基-D-葡萄胺至得自步驟(b)之該溶液以提供福沙吡坦二甲葡胺。
第二，本發明係提供一種製備福沙吡坦二甲葡胺之方法，包含：(a)提供溶於一第一溶劑之一福沙吡坦二苄酯溶液；(b)於一胺類存在下，氫化得自步驟(a)之該溶液；(c)添加一去除劑至得自步驟(b)之該溶液；(d)過濾得自步驟(c)之該混合物；以及(e)添加N-甲基-D-葡萄胺至得自步驟(d)之該溶液以提供福沙吡坦二甲葡胺。
第三，所述之方法，係進一步包括：(f)濃縮得自步驟(e)之該溶液；(g)添加得自步驟(f)之該溶液至一第二溶劑以得一混合物，其中該第二溶劑係選自：異丙醇、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇及其組合；以及(h)過濾得自步驟(g)之該混合物以提供一福沙吡坦二甲葡胺，其中自步驟(h)後所得之福沙吡坦二甲葡胺，其鈀含量係少於0.3ppm。
將於以下所提供的含實例和比較實例的內容，更詳細地描述本發明。
在本案的先期研究中，會使用如美國第5,691,336號專利案所述的相似製程(示意圖1)。氫化反應(約15psi)在於20-30℃、3wt%的10% Pd/C存在 下歷時16小時後完成。產物沈澱後，所產生的福沙吡坦二甲葡胺，其產率為88%，純度大於99%，含有30.6ppm的鈀。依據WO2012164576A2專利申請案所述的去除劑處理方法，達成後續減少殘餘鈀含量的嘗試。在產物沈澱前測試八種去除劑(Si-DMT®,Si-Thiol®,Si-Thiourea®,Si-Cysteine®,Si-TAAcOH®,Si-TAAcONa®,Si-Triamine®，及Si-Imidazole®；去除劑套組得自Silicycle Inc.)。在催化劑被濾出後，在20-30℃下將選自上述成分的去除劑(10wt%)加入含福沙吡坦二甲葡胺的溶液。此混合物於20-30℃下攪拌約15小時。此混合物進行過濾以移除去除劑，接著將濾液加入異丙醇進行產物沈澱。分離所產生的福沙吡坦二甲葡胺，其產率為78-89%，純度大於99%，含有4.8-29.4ppm的鈀。於20-30℃下使用大量的去除劑(如：30wt%的Si-Thiourea®)和進行長時間攪拌(如：45hr)可將殘餘鈀含量減少至低於0.3ppm。由於產物的不穩定性，所產生的福沙吡坦二甲葡胺，其產率為46.8%。就產業的角度而言，接觸時間長和產率差阻礙了此處理方法。
此處，申請人揭示一種福沙吡坦二甲葡胺的新穎製備方法，其殘餘鈀含量低於0.3ppm。將含有福沙吡坦二苄酯、胺類、10% Pd/C、和甲醇的混合物在20-30℃下進行氫化2小時(示意圖2)。
以胺類取代N-甲基-D-葡萄胺能觀察到更快的反應速率。在15psi的氫氣環境下使用3wt%的10% Pd/C，20-30℃下1小時後產生對應的福沙吡坦二胺鹽類。胺類可選自二乙胺、三乙胺、二甲胺(溶於四氫呋喃溶液)、氨(溶於乙醇溶液)及甲胺。反應完成後，過濾該混合物以去除催化劑(其產生一種溶於甲醇溶液中的福沙吡坦二胺鹽類)。在20-30℃下加入N-甲基-D-葡萄胺，在此一溫度下攪拌此混合物1小時以達成胺類與N-甲基-D-葡萄胺間的交換。將該溶液添加至有助於產物沈澱的異丙醇中，接著獲得所產生的福沙吡坦二甲葡胺，其產率為80-90%，純度大於99%，含有10ppm的鈀。
藉由在胺類與N-甲基-D-葡萄胺間交換前添加去除劑，達成降低鈀含量的另一種嘗試(示意圖3)。
在新一輪的步驟中，在胺類交換前添加去除劑(如：10wt%的Si-Thiol®)。在20-30℃下攪拌此混合物約15小時，接著過濾此混合物以進行產物沈澱。令人欣慰的是，所產生的福沙吡坦二甲葡胺，其產率為80-90%，含有低於0.3ppm的鈀。
實施例
提供下列實施例以進一步描述，但並非限制本發明。
實施例1
於20-30℃將福沙吡坦二苄酯(2g,2.52mmole,1equiv)、三乙胺(0.51g,5.04mmole,2equiv)及甲醇(40mL)加入一含攪拌子的三頸圓底燒瓶。在20-30℃下攪拌此混合物約10分鐘以形成一勻相溶液。加入10% Pd/C(60mg,3wt%)，接著此混合物在20-30℃下進行氫化反應(約15psi)1小時。透過一矽藻土濾床過濾該混合物，並以MeOH(8mL)清洗該濾餅。在20-30℃下於已混合的濾液和洗液中加入Si-Thiol®(0.2g,10wt%)，接著此混合物在此溫度下攪拌約15小時。過濾該混合物，並以MeOH(4mL)清洗該濾餅。在20-30℃下於已混合的濾液和洗液中加入N-甲基-D-葡萄胺(1.08g,5.54mmole,2.2equiv)，接著此混合物在此溫度下攪拌約1小時。該溶液在不超過35℃、20-30torr下體積濃縮至約10mL。在20-30℃下將此濃縮溶液滴加至異丙醇(40mL)，接著所生成的混合物在此溫度下攪拌約1小時。過濾該混合物，並以異丙醇(10mL)清洗該濾餅。獲得福沙吡坦二甲葡胺(2.25g)，其產率為90%，純度大於99%，為含有低於0.3ppm的鈀的白色粉末。
實施例2
除了使用Si-Thiol®(0.4g,20wt%)外，新一輪的實施例重複實施例1所述的條件來進行。獲得福沙吡坦二甲葡胺(2.26g)，其產率為90.4%，純度大於99%，為含有低於0.3ppm的鈀的白色粉末。
實施例3
除了使用Si-Thiol®(0.6g,30wt%)外，新一輪的實施例重複實施例1所述的條件來進行。獲得福沙吡坦二甲葡胺(2.29g)，其產率為91.6%，純度大於99%，為含有低於0.3ppm的鈀的白色粉末。
實施例4
除了使用Si-Thiourea®(0.2g,10wt%)外，新一輪的實施例重複實施例1所述的條件來進行。獲得福沙吡坦二甲葡胺(2.2g)，其產率為88%，純度大於99%，為含有低於0.8ppm的鈀的白色粉末。
實施例5
除了使用Si-Thiourea®(0.4g,20wt%)外，新一輪的實施例重複實施例1所述的條件來進行。獲得福沙吡坦二甲葡胺(2.14g)，其產率為85.6%，純度大於99%，為含有低於0.7ppm的鈀的白色粉末。
實施例6
除了使用Si-Thiourea®(0.6g,30wt%)外，新一輪的實施例重複實施例1所述的條件來進行。獲得福沙吡坦二甲葡胺(2.12g)，其產率為84.8%，純度大於99%，為含有低於0.7ppm的鈀的白色粉末。
實施例7
於20-30℃將福沙吡坦二苄酯(3g,3.78mmole,1equiv)、二乙胺(0.55g,7.56mmole,2equiv)及甲醇(60mL)加入一含攪拌子的三頸圓底燒瓶。在 20-30℃下攪拌此混合物約10分鐘以形成一勻相溶液。加入10% Pd/C(90mg,3wt%)，接著此混合物在20-30℃下進行氫化反應(約15psi)1小時。透過一矽藻土濾床過濾該混合物，並以MeOH(12mL)清洗該濾餅。在20-30℃下，於已混合的濾液和洗液中加入Si-Thiourea®(0.9g,30wt%)，接著此混合物在此溫度下攪拌約15小時。過濾該混合物，並以甲醇(12mL)清洗該濾餅。在20-30℃下，於已混合的濾液和洗液中加入N-甲基-D-葡萄胺(1.62g,8.32mmole,2.2equiv)，接著此混合物在此溫度下攪拌約1小時。該溶液在不超過35℃、20-30torr下體積濃縮至約15mL。在20-30℃下將此濃縮溶液滴加至異丙醇(60mL)，接著所生成的混合物在此溫度下攪拌約1小時。過濾該混合物，並以異丙醇(15mL)清洗該濾餅。獲得福沙吡坦二甲葡胺(3.23g)，其產率為85%，純度大於99%，為含有低於0.3ppm的鈀的白色粉末。
比較實施例1：
於20-30℃將福沙吡坦二苄酯(5g,6.29mmole,1equiv)及甲醇(37.5mL)加入一含攪拌子的三頸圓底燒瓶。在20-30℃下攪拌此混合物約10分鐘以形成一勻相溶液。加入N-甲基-D-葡萄胺(2.70g,2.2equiv)和10% Pd/C(0.15g,3wt%)後，此混合物在20-30℃下進行氫化反應(約15psi)16小時。透過一矽藻土濾床過濾該混合物，並以MeOH(10mL)清洗該濾餅。已混合的濾液和洗液在不超過35℃、20-30torr下體積濃縮至約20mL。在20-30℃下將此濃縮溶液滴加至異丙醇(100mL)，接著所生成的混合物在此溫度下攪拌約1小時。過濾該混合物，並以異丙醇(10mL)清洗該濾餅。獲得福沙吡坦二甲葡胺(5.56g)，其產率為88%，純度大於99%，為含有低於30.6ppm的鈀的白色粉末。
比較實施例2：
於20-30℃將福沙吡坦二苄酯(5g,6.29mmole,1equiv)及甲醇(37.5mL)加入一含攪拌子的三頸圓底燒瓶。在20-30℃下攪拌此混合物約10分鐘以形成一勻相溶液。加入N-甲基-D-葡萄胺(2.70g,2.2equiv)和10% Pd/C(0.15g,3wt%)後，此混合物在20-30℃下進行氫化反應(約15psi)16小時。透過一矽藻土濾床過濾該混合物，並以MeOH(10mL)清洗該濾餅。在20-30℃下已混合的濾液和洗液中加入Si-Thiol®(0.5g,10wt%)，接著此混合物在此溫度下攪拌約15小時。過濾該混合物，並以MeOH(10mL)清洗該濾餅。已混合的濾液和洗液在不超過35℃、20-30torr下體積濃縮至約20mL。在20-30℃下將此濃縮溶液滴加至異丙醇(100mL)，接著所生成的混合物在此溫度下攪拌約1小時。過濾該混合物，並以異丙醇(10mL)清洗該濾餅。獲得福沙吡坦二甲葡胺(5.61g)，其產率為88.8%，純度大於99%，為含有低於5.7ppm的鈀的白色粉末。
比較實施例3：
除了使用Si-Thiourea®(0.5g,10wt%)外，新一輪的實施例重複比較實施例2所述的條件來進行。獲得福沙吡坦二甲葡胺(5.75g)，其產率為91%，純度大於99%，為含有低於4.8ppm的鈀的白色粉末。
比較實施例4：
除了使用Si-DMT®(0.5g,10wt%)外，新一輪的實施例重複比較實施例2所述的條件來進行。獲得福沙吡坦二甲葡胺(5.5g)，其產率為87%，純度大於99%，為含有低於8.1ppm的鈀的白色粉末。
比較實施例5：
除了使用Si-Thiourea®(1.5g,30wt%)和45小時的攪拌時間外，新一輪的實施例重複比較實施例2所述的條件來進行。獲得福沙吡坦二甲葡胺(2.96g)，其產率為46.8%，純度大於99%，為含有低於0.3ppm的鈀的白色粉末。
比較實施例6：
於20-30℃下將福沙吡坦二苄酯(2g,2.52mmole,1equiv)、三乙胺(0.51g,5.04mmole,2equiv)及甲醇(40mL)加入一含攪拌子的三頸圓底燒瓶。在20-30℃下攪拌此混合物約10分鐘以形成一勻相溶液。加入10% Pd/C(60mg,3wt%)，接著此混合物在20-30℃下進行氫化反應(約15psi)1小時。透過一矽藻土濾床過濾該混合物，並以MeOH(8mL)清洗該濾餅。在20-30℃下於已混合的濾液和洗液中加入N-甲基-D-葡萄胺(1.08g,5.54mmole,2.2equiv)，接著此混合物在此溫度下攪拌約1小時。該溶液在不超過35℃、20-30torr下體積濃縮至約10mL。在20-30℃下將此濃縮溶液滴加至異丙醇(40mL)，接著所生成的混合物在此溫度下攪拌約1小時。過濾該混合物，並以異丙醇(10mL)清洗該濾餅。獲得福沙吡坦二甲葡胺(2.11g)，其產率為84.3%，純度大於99%，為含有低於11ppm的鈀的白色粉末。
比較實施例7：
除了使用二乙胺(0.37g,5.04mmole,2equiv)外，新一輪的實施例重複比較實施例6所述的條件來進行。獲得福沙吡坦二甲葡胺(2.01g)，其產率為80.5%，純度大於99%，為含有低於12.5ppm的鈀的白色粉末。
儘管前述發明已經藉由闡述及例示描述部分細節來達到明確理解的目的，熟習該項技術者會理解可以在所附請求項範圍內進行部分改變或修飾。此外，本文所提供的各參考資料其整體皆以引用的方式併入本文中，其引用 的程度就如同個別地以引用的方式併入一般。本申請案與本文所提供的參考資料有衝突之處，以本申請案為主。

Claims (12)

  1. 一種製備福沙吡坦二甲葡胺之方法，包含：(a)提供溶於一第一溶劑之一福沙吡坦二苄酯溶液；(b)於一胺類存在下，氫化得自步驟(a)之該溶液，其中該胺類係選自：甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、氨及其組合；以及(c)添加N-甲基-D-葡萄胺至得自步驟(b)之該溶液以提供福沙吡坦二甲葡胺。
  2. 一種製備福沙吡坦二甲葡胺之方法，包含：(a)提供溶於一第一溶劑之一福沙吡坦二苄酯溶液；(b)於一胺類存在下，氫化得自步驟(a)之該溶液，其中該胺類係選自：甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、氨及其組合；(c)添加一去除劑至得自步驟(b)之該溶液；(d)過濾得自步驟(c)之該混合物；以及(e)添加N-甲基-D-葡萄胺至得自步驟(d)之溶液以提供福沙吡坦二甲葡胺。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其中該第一溶劑係甲醇。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中該胺類係選自：二甲胺及三乙胺。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其中該氫化步驟係於10% Pd/C存在下操作。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，該氫化步驟係於20-30℃下操作。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中自該方法所得之福沙吡坦二甲葡胺，其鈀含量係少於15ppm。
  8. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中該去除劑係選自：Si-DMT®、Si-Thiol®、Si-Thiourea®、Si-Cysteine®、Si-TAAcOH®、Si-TAAcONa®、Si-Triamine®、Si-Imidazole®及其組合。
  9. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中自該方法所得之福沙吡坦二甲葡胺，其鈀含量係少於2ppm。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中自該方法所得之福沙吡坦二甲葡胺，其鈀含量係少於1ppm。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中自該方法所得之福沙吡坦二甲葡胺，其鈀含量係少於0.5ppm。
  12. 如申請專利範圍第2項所述之方法，係進一步包括：(f)濃縮得自步驟(e)之該溶液；(g)添加得自步驟(f)之該溶液至一第二溶劑以得一混合物，其中該第二溶劑係選自：異丙醇、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇及其組合；以及(h)過濾得自步驟(g)之該混合物以提供一福沙吡坦二甲葡胺，其中自步驟(h)後所得之福沙吡坦二甲葡胺，其鈀含量係少於0.3ppm。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112300212A (zh) * 2020-11-30 2021-02-02 商河探荣新技术开发中心 硼烷-吡啶络合物在制备nk-1受体拮抗剂中的用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558232A (zh) * 2011-12-31 2012-07-11 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种福沙吡坦二甲葡胺的制备方法
WO2012164576A2 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Hetero Research Foundation Process for fosaprepitant
CN102838634A (zh) * 2012-09-28 2012-12-26 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种降低化合物中钯残留的方法及应用这种方法的高纯度福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
CN103030668A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 江苏豪森药业股份有限公司 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012164576A2 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Hetero Research Foundation Process for fosaprepitant
CN103030668A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 江苏豪森药业股份有限公司 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法
CN102558232A (zh) * 2011-12-31 2012-07-11 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种福沙吡坦二甲葡胺的制备方法
CN102838634A (zh) * 2012-09-28 2012-12-26 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种降低化合物中钯残留的方法及应用这种方法的高纯度福沙匹坦二甲葡胺的制备方法

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