JPWO2016194813A1 - エンザルタミド結晶形の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、エンザルタミド結晶形の製造過程における晶析工程でエンザルタミドのウェット結晶を得、次いで、エンザルタミドと溶媒和する２−プロパノール及びＢ型結晶が低減された新たなエンザルタミド結晶形の製造方法を提供することを目的とする。本発明は、エンザルタミドのウェット結晶を得る晶析工程及び前記ウェット結晶の乾燥工程を含み、前記晶析工程の後に、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いた洗浄工程を含むことを特徴とするエンザルタミド結晶形の製造方法に関する。

Description

本発明は、エンザルタミド結晶形を製造する新規な方法に関する。また、その中間体生成物を製造する新規な方法に関する。

エンザルタミド（ＭＤＶ３１００）は去勢抵抗性前立腺癌がアンドロゲンにより促進される増殖を防止することが可能な、非常に有用な経口アンドロゲン受容体阻害剤である。
エンザルタミド原薬の形態として、溶媒フリーである結晶形（以下、「Ａ型結晶」と称することもある。）で開発が進められているが、エンザルタミドは、溶媒付加形態である溶媒和物が結晶化の過程でしばしば形成される可能性が示唆されており、その詳細については分かっていない（特許文献１及び２）。

日本国特表２００８−５４０５２３号公報 日本国特表２０１３−５２０５１９号公報

特許文献２に記載のエンザルタミドの製造方法によれば、最終晶析溶媒として主に２−プロパノールと酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）とが用いられており、当該溶媒を用いると、エンザルタミドのＡ型結晶の他に、２−プロパノールの１／２和物である結晶（以下、「Ｂ型結晶」と称することもある。）が混入する可能性がある。そのため、Ｂ型結晶をＡ型結晶に転移させるために、長時間の乾燥工程を経る必要があった。また、乾燥条件によっては、乾燥工程でＡ型結晶からＢ型結晶に転移する場合もあることが分かった。
そこで本発明では、エンザルタミド結晶形の製造過程における晶析工程でエンザルタミドのウェット結晶を得た後、当該ウェット結晶から、エンザルタミドと溶媒和する２−プロパノールそのもの及びＢ型結晶が低減された新たなエンザルタミド結晶形の製造方法を提供することを課題とする。さらには、エンザルタミドと溶媒和する他の溶媒及びその結晶形についても検証し、それら他の結晶形も低減された、新たなエンザルタミド結晶形の製造方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、鋭意研鑽を積んだ結果、晶析工程の後に、特定の溶媒を用いた洗浄工程を新たに含むことにより、溶媒付加形態の溶媒和物が低減されたエンザルタミドのＡ型結晶を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は下記＜１＞〜＜７＞に関するものである。
＜１＞エンザルタミドのウェット結晶を得る晶析工程及び前記ウェット結晶の乾燥工程を含む、下記式で表されるエンザルタミド結晶形の製造方法であって、前記晶析工程の後に、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いた洗浄工程を含むことを特徴とするエンザルタミド結晶形の製造方法。

＜２＞前記洗浄工程が、前記乾燥工程の前に行われることを特徴とする前記＜１＞に記載のエンザルタミド結晶形の製造方法。
＜３＞前記混合溶媒における前記良溶媒と前記貧溶媒の割合が体積比で、１：９９〜９９：１であることを特徴とする前記＜１＞又は＜２＞に記載のエンザルタミド結晶形の製造方法。
＜４＞前記良溶媒が酢酸エステル系有機溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群より選ばれる少なくとも１の溶媒であることを特徴とする前記＜１＞〜＜３＞のいずれか１に記載のエンザルタミド結晶形の製造方法。
＜５＞前記貧溶媒が炭化水素系有機溶媒、水及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１の溶媒であることを特徴とする前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１に記載のエンザルタミド結晶形の製造方法。
＜６＞前記良溶媒が酢酸イソプロピルであり、前記貧溶媒がｎ−ヘプタンである、前記＜１＞〜＜５＞のいずれか１に記載のエンザルタミド結晶形の製造方法。
＜７＞チオホスゲンを炭化水素系の有機溶媒又は塩素系有機溶媒と、水との混合溶媒に溶解して、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを炭化水素系の有機溶媒又は塩素系有機溶媒で溶解した溶液を滴下する工程を含むことを特徴とする、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートの製造方法。

本発明に係るエンザルタミド結晶形の製造方法によれば、高温かつ長時間の乾燥工程を経ることなく、エンザルタミドの２−プロパノールの１／２和物である結晶（Ｂ型結晶）が低減された、溶媒フリーのエンザルタミド結晶形（Ａ型結晶）を得ることができる。
さらには、２−プロパノール以外の溶媒との溶媒和物であるエンザルタミドの結晶形も低減された、エンザルタミドのＡ型結晶を得ることができる。

図１は、エンザルタミドのＡ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 図２は、エンザルタミドのＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 図３は、エンザルタミドのＣ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 図４は、エンザルタミドのＤ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 図５は、エンザルタミドのＥ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 図６は、エンザルタミドのＦ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 図７は、エンザルタミドのＡ型結晶とＢ型結晶の走査型電子顕微鏡写真である。

以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、任意に変形して実施することができる。
また、本明細書において、“重量％”と“質量％”とは同じ意味を表す。

本発明はエンザルタミドのウェット結晶を得る晶析工程及び前記ウェット結晶の乾燥工程を含む、下記式で表されるエンザルタミド結晶形の製造方法であって、前記晶析工程の後に、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いた洗浄工程を含むことにより、２−プロパノールの１／２和物である結晶（Ｂ型結晶）が低減された、溶媒フリーのエンザルタミド結晶形（Ａ型結晶）を得ることができる。

エンザルタミドは、例えば、下記反応により製造することができる。すなわち、２−（３−フルオロ−４−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（以下、「化合物（Ａ）」と称することがある。）と４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（以下、「化合物（Ｂ）」と称することがある。）とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物を加熱して反応させることで得ることができる。

化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）は共に、例えば特許文献２に記載の公知の方法により合成することができるが、化合物（Ｂ）の合成においては、不純物、特にダイマー不純物を制御することが難しい。そのため、従来の４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンのヘプタン−水混合溶液にチオホスゲンを滴下する方法に代えて、以下の滴下方法を用いると、不純物を良好にコントロールして化合物（Ｂ）を得ることができることから、より好ましい。

チオホスゲンを炭化水素系の有機溶媒又は塩素系有機溶媒と、水との混合溶媒に溶解し、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを炭化水素系の有機溶媒又は塩素系有機溶媒で溶解した溶液を滴下する。その後、０〜３０℃で攪拌し、有機層を分取する。当該有機層に炭酸水素カリウム水溶液を加えたのちに水層を除去して濃縮し、炭化水素系有機溶媒を加えた後に、攪拌、濾過することで、化合物（Ｂ）を得ることができる。
当該反応は終始、液−液の二層系で進み、過剰反応成績体を含め不純物を良好にコントロールすることができることから、化合物（Ｂ）を高収率で得ることができる。

チオホスゲンを溶解させる溶媒はヘキサンなどの炭化水素系の有機溶媒や、エーテルなどのエーテル系の有機溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル系の有機溶媒、塩化メチレンなどの塩素系有機溶媒と水の混合溶媒が好ましく、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル系溶媒と水の混合溶媒がより好ましい。
酢酸エステル系溶媒と水の混合比は体積比で０．１：１〜２０：１が好ましい。

４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの溶媒はヘキサンなどの一般的な炭化水素系の有機溶媒や、エーテルなどのエーテル系の有機溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル系の有機溶媒、塩化メチレンなどの塩素系有機溶媒が好ましく、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル系溶媒がより好ましい。４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの酢酸エステル系溶媒溶液の濃度は１ｇ／ｍＬ以下が好ましい。
４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの酢酸エステル系溶媒溶液の滴下速度は毎分１０Ｌ以下が好ましい。

滴下後の反応温度は−１０〜５０℃が好ましく、０〜３０℃がより好ましい。反応時間は０．１〜２４時間が好ましく、１時間以上がより好ましい。
有機層に加える水溶液は水もしくは、ナトリウム・カリウム等の塩を含む塩基性水溶液であればよく、炭酸水素カリウム水溶液がより好ましい。
水層を除去して濃縮した後に加える炭化水素系溶媒に代えて、水を加えてもよい。

化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）から、例えば以下の工程を順に経ることによりエンザルタミドを製造することができる。
ａ．化合物（Ａ）及び化合物（Ｂ）をＤＭＳＯとＩＰＡｃの混合溶媒に溶解させ、攪拌する工程、
ｂ．次いで２−プロパノール（ＩＰＡ）を滴下する工程、
ｃ．有機層を分取する工程、
ｄ．前記分取した有機層にエンザルタミド（Ａ型結晶）の種晶を添加する工程、
ｅ．エンザルタミドのウェット結晶を得る工程、及び
ｆ．ウェット結晶を乾燥する工程。

本発明では、上記製造方法における工程ｅ．のエンザルタミドのウェット結晶を得る工程（以下、「晶析工程」と称することがある。）の後に、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いた洗浄工程を行うことにより、Ｂ型結晶が低減された溶媒フリーのエンザルタミド結晶形（Ａ型結晶）を得ることができる。また洗浄工程は、前記ウェット結晶を乾燥する工程（以下、「乾燥工程」と称することがある。）の前に行うと、温和な条件による乾燥工程によりＢ型結晶を容易にＡ型結晶に転移させることができることから好ましい。

系内にＢ型結晶の種晶が存在すると、Ａ型結晶をＩＰＡ存在中で懸濁することで室温でも容易にＢ型結晶に転移する。そのため晶析工程や晶析工程と乾燥工程との間、乾燥工程の途中、乾燥工程の後など、あらゆる状態でＡ型結晶からＢ型結晶へ転移してしまうおそれがある。そこでＢ型結晶が低減されたエンザルタミドのＡ型結晶を安定的に得るためには、長時間加熱減圧乾燥をすることにより、Ｂ型結晶からＡ型結晶に転移させ、かつＢ型結晶の元となるＩＰＡを除去することが必要であった。
しかしながら、晶析工程後に、ウェット結晶を良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いて洗浄することにより、Ｂ型結晶をＡ型結晶に容易に転移させることができる。さらには、Ｂ型結晶への転移の要因となるウェット結晶中の残留ＩＰＡも当該洗浄により除去することができる。そのため、Ａ型結晶からＢ型結晶への転移を防ぐことができ、高温かつ長時間の乾燥工程を経ることなく、温和な条件の乾燥工程を経て完全にＢ型結晶が低減されたエンザルタミドのＡ型結晶を得ることができる。

良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いることにより、系内のＢ型結晶は溶媒媒介転移によりＡ型結晶に転移するものと考えられる。また、ウェット結晶中に残留するＩＰＡは、当該混合溶媒による溶媒置換により濾洗液へと除去されるものと考えられる。

混合溶媒における良溶媒とは、結晶の溶解度が２５℃で１０ｇ／Ｌ以上である溶媒であり、溶解度は好ましくは３０ｇ／Ｌ以上である。
具体的には、酢酸エチルや酢酸イソプロピルを始めとする酢酸エステル系有機溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。中でも酢酸イソプロピルが溶解度の点から好ましい。良溶媒は１種でも２種以上であってもよい。

混合溶媒における貧溶媒とは、結晶の溶解度が２５℃で５ｇ／Ｌ未満である溶媒であり、溶解度は好ましくは１ｇ／Ｌ未満である。
具体的には、ｎ−ヘプタンやシクロヘキサンを始めとする炭化水素系有機溶媒、水、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどが挙げられる。中でもｎ−ヘプタンが溶解度の点から好ましい。貧溶媒は１種でも２種以上であってもよい。

良溶媒と貧溶媒との割合は、体積比で１：９９〜９９：１であることが溶解度の点から好ましく、５：９５〜４０：６０がより好ましく、２５：７５〜３５：６５がさらに好ましい。

良溶媒と貧溶媒との組み合わせは、酢酸イソプロピルとｎ−ヘプタンとが体積比で３０：７０の混合溶媒が最も好ましい。

洗浄工程において、ウェット結晶を混合溶媒に懸濁して攪拌するが、攪拌時間は５分以上であることが好ましく、１０分以上であることがより好ましく、１５分以上であることがさらに好ましい。また、上限として１時間程度攪拌すれば、Ｂ型結晶がＡ型結晶に転移することから十分である。
洗浄工程は一度行えばよいが、洗浄した後に脱液をして、二度以上繰り返して洗浄を行ってもよい。洗浄と脱液を繰り返すことにより、Ｂ型結晶からＡ型結晶への転移と、残留しているＩＰＡの除去を、より完全にすることができる。
攪拌時は加熱する必要はなく、０〜４０℃が好ましく、５〜３０℃がより好ましい。

洗浄工程に次いで、乾燥工程を実施することが好ましい。
乾燥工程は外温２５〜６５℃にて減圧乾燥をすることが好ましく、外温４５〜５５℃がより好ましい。乾燥時間は１〜６８時間が好ましい。

なお、混合溶媒による洗浄工程を行うと共に、又は、洗浄工程に代えて、晶析工程に用いる溶媒をＩＰＡではなく良溶媒と貧溶媒の混合溶媒にすることでも、所望のエンザルタミドのＡ型結晶を得ることができる。

エンザルタミドの結晶形には、溶媒フリーのＡ型結晶、２−プロパノールの１／２和物であるＢ型結晶の他に、用いる溶媒によっては、メタノールの１／２和物であるＣ型結晶、ジオキサンの１和物であるＤ型結晶、ジオキサンの１／２和物であるＥ型結晶、ジメチルスルホキシドの１和物であるＦ型結晶も存在する。
これらＣ型結晶〜Ｅ型結晶についてもＢ型結晶と同様に、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いた懸濁精製を行うことにより、Ｃ型結晶〜Ｅ型結晶からＡ型結晶へ転移させることができる。また、Ｃ型結晶〜Ｅ型結晶を構成する溶媒、すなわち、メタノール、ジオキサンをウェット結晶から除去することができる。

なお、Ｃ型結晶〜Ｅ型結晶が低減されたエンザルタミドのＡ型結晶を得る際に用いられる洗浄工程の混合溶媒は、Ｂ型結晶を低減するために用いる混合溶媒と同様のものを用いることができる。

エンザルタミドのＡ型結晶、Ｂ型結晶及びＣ型結晶〜Ｆ型結晶の同定は、^１Ｈ−ＮＭＲ、元素分析、粉末Ｘ線散乱（ＸＲＤ）により行うことができ、また、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）によって熱物性を確認することができる。

以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
＜評価方法＞
本実施例において、得られた結晶形は核磁気共鳴装置（ＪＥＯＬ製、ＪＮＭ−ＥＣＳ４００、４００ＭＨｚ）による^１Ｈ−ＮＭＲ測定、粉末Ｘ線回折装置（リガク製、Ｍｉｎｉｆｌｅｘ）によるＸＲＤ測定、元素分析装置（エレメンタール社製、Ｍｉｃｒｏ ｃｕｂｅ及びサーモフィッシャーサイエンティフィック社製、イオンクロマトグラムＩＣＳ−３０００）による測定、示差走査熱量分析装置（Ｔａインスツルメント製、Ｑ２０００ Ｖ２４．４ Ｂｕｉｌｄ １１６）によるＤＳＣ測定を行った。
^１Ｈ−ＮＭＲの溶媒はＡ型結晶〜Ｅ型結晶についてはＤＭＳＯ−ｄ_６を、Ｆ型結晶についてはＣＤＣｌ_３−ｄ_６を用いた。
ＸＲＤ測定の条件は以下のとおりとした。
Ｘ線：ＣｕＫα、電圧−電流：３０ｋＶ−１５ｍＡ、測定範囲：２θ＝０〜３５°、スキャンスピード：２°／分、発散スリット幅：可変、散乱スリット幅：４．２°、受光スリット幅：０．３ｍｍ、測定誤差：±０．５°
ＤＳＣ測定の条件は以下のとおりとした。
温度範囲：２０〜２３０℃、掃引速度：１０℃／分、測定雰囲気：Ｎ_２ガス（４０ｍＬ／分）、ステンレス製サンプルパン、完全密封

（実施例１）４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートの合成
チオホスゲン（１４．９ｇ）の酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）（２０ｍＬ）／水溶液（５６ｍＬ）を調製し、そこに４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（２０ｇ）をＩＰＡｃ溶液（９０ｍＬ）に溶解させたものを、３０分かけて滴下した。内温は４℃だった。そのまま内温４℃にて５分間攪拌した後、３０分以上静置し、水層を分離した。得られた有機層を減圧下濃縮し、濃縮残渣にｎ−ヘプタンを加えさらに減圧下８０ｍＬ以下になるまで濃縮した。得られた濃縮残渣にＩＰＡｃ（１ｍＬ）を加え内温４０℃にて５分間撹拌した後、２５℃にて種晶（１０ｍｇ）を加え１時間撹拌し、内温４℃にて撹拌した後、ろ過することにより、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（２２．１ｇ）を得た。

（実施例２）エンザルタミドＡ型結晶の合成
窒素雰囲気下、２−（３−フルオロ−４−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３３．０ｇ）及び実施例１で得られた４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（５６．１ｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３３ｍＬ）／ＩＰＡｃ（６６ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、内温７５〜８５℃まで昇温させ、同温にて１２時間以上攪拌した。反応終了後、５５〜８０℃にてメタノール（４．９５ｍＬ）を滴下し、同温にて６０〜９０分攪拌した。その後、１５〜２５℃に冷却し、ＩＰＡｃ（１９８ｍＬ）、精製水（９９ｍＬ）にて希釈し、同温にて１０〜３０分攪拌した後、３０〜４５分静置した。内温１５〜２５℃にて２−プロパノール（ＩＰＡ）（４９．５ｍＬ）をゆっくりと滴下しエマルジョンを破壊した。有機層を分取し、ＩＰＡｃ（１５ｍＬ）にてラインの洗浄を実施した。

分液有機層を液量が１６５ｍＬ付近になるまで減圧濃縮した。濃縮終了液を８０〜８５℃まで加熱し、懸濁液を完溶させるため同温度にて３０〜６０分攪拌した。
濃縮終了液に、６０〜７０℃にて予め清澄濾過を実施したＩＰＡ（３３０ｍＬ）を７０℃以上に保ちながら添加した。液量が６６０ｍＬ付近になるまで常圧濃縮を実施した。濃縮終了液に、６０〜７０℃にて予め清澄濾過を実施したＩＰＡ（１６５ｍＬ）を７０℃以上に保ちながら添加した。液量が２６４ｍＬ付近になるまで常圧濃縮を実施した。
内温を７５〜８５℃に調整し、種晶を添加した。１０〜２０℃／時間にて内温５５〜６５℃へと冷却し、同温度にて３０〜６０分攪拌した。引き続き、１０〜２０℃／時間にて内温０〜１０℃へと冷却した。内温が０〜１０℃になったことを確認した後、スラリーを濾過機に移送し濾過を実施した。濾過後、ＩＰＡ（１３８ｍＬ）による洗浄操作を２度実施した。

引き続き、予め調製したＩＰＡｃ／ｎ−ヘプタン＝３／７（体積比）溶液（約９９ｍＬ）を濾過機に仕込み、５〜３０℃にて１０分間攪拌した。攪拌終了後、脱液を実施した。引き続き、予め調製したＩＰＡｃ／ｎ−ヘプタン＝３／７（体積比）溶液（約９９ｍＬ）を濾過機に仕込み、５〜３０℃にて１０分間攪拌した。攪拌終了後、脱液を実施した。さらに、予め調製したＩＰＡｃ／ｎ−ヘプタン＝３／７（体積比）溶液（約１６５ｍＬ）を仕込み、２０〜３０℃にて１時間以上攪拌した。攪拌終了後、脱液を実施し、得られた結晶を外温４５〜５５℃で２４０分減圧乾燥した。得られたエンザルタミドのＡ型結晶は４５．７９ｇ、収率８０．２％であった。

得られたＡ型結晶の^１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に、元素分析の結果を表１に、ＸＲＤ測定の結果を図１に、ＸＲＤスペクトルのピークトップの２θの値を以下に、それぞれ示す。また、ＤＳＣ分析では２００℃付近から吸熱ピークが観察された。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．５５（６Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．７９（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），８．３０（１Ｈ），８．４１（１Ｈ），８．４６（１Ｈ）
ＸＲＤ：２θ（°）＝１３．２，１６．７，１８．９，１９．８，２１．２，２１．８，２５．４，２６．４

（参考例１−１）エンザルタミドＢ型結晶の合成
窒素雰囲気下、エンザルタミドＡ型結晶の精結晶（１０．０ｇ）のＩＰＡ（８０ｍＬ）溶液を室温にて撹拌した。２０〜３０℃にて、エンザルタミドＢ型結晶の種晶（１０．２ｍｇ＝０．１質量％）を添加し、同温度にて４日間撹拌した。撹拌後、析出した結晶をろ取した。その後、ＩＰＡ（１０ｍＬ）にて洗浄し、５５℃にて４時間程度減圧乾燥を実施してＩＰＡの１／２和物であるエンザルタミドＢ型結晶を１０．３ｇ得た。収率は９６．２％だった。

得られたＢ型結晶の^１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に、元素分析の結果を表２に、ＸＲＤ測定の結果を図２に、ＸＲＤスペクトルのピークトップの２θの値を以下に、それぞれ示す。また、ＤＳＣ分析では１０９℃及び２００℃付近から吸熱ピークが観察された。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５５（６Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７７（０．５Ｈ，ｍ），４．３６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．７９（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），８．３０（１Ｈ），８．４１（１Ｈ），８．４６（１Ｈ）
ＸＲＤ：２θ（°）＝４．６，７．４，９．１，１０．８，１３．６，１４．８，１６．２，２０．９，２３．４，２５．６

（実施例３）エンザルタミドＢ型結晶からＡ型結晶への転移
窒素雰囲気下、エンザルタミドＢ型結晶（２．０ｇ）の良溶媒である酢酸イソプロピル（３．０ｍＬ）及び貧溶媒であるｎ−ヘプタン（７．０ｍＬ）の混合溶液を内温２０〜３０℃にて１時間以上撹拌した。撹拌後、析出している結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン（４．０ｍＬ）にて洗浄した。得られた結晶を５５℃にて３時間減圧乾燥を行い、エンザルタミドのＡ型結晶を得た。

得られたエンザルタミドのＡ型結晶とＢ型結晶の走査型電子顕微鏡写真を図７に示す。これより、溶媒フリーのＡ型結晶は立方体結晶であるのに比べ、ＩＰＡの１／２和物であるＢ型結晶は針状結晶であることが分かった。

（参考例１−２）洗浄工程の時間依存性
良溶媒である酢酸イソプロピル（３．０ｍＬ）及び貧溶媒であるｎ−ヘプタン（７．０ｍＬ）の混合溶液を用いた攪拌時間を１分、５分、１５分、３０分又は１時間に変更した以外は、上記（実施例３）と同様にして、エンザルタミドのＡ型結晶を得た。
得られた結晶のＸＲＤスペクトルのうち、Ａ型結晶に由来するピークとＩＰＡに由来するピークの各々の積分値から、ＩＰＡの含有量と、Ａ型結晶とＢ型結晶の存在比率を求めた。なお、Ｂ型結晶はＩＰＡの１／２和物であることから、ＩＰＡの含有量はＢ型結晶の含有量の１／２モル当量に相当する。結果を表３に示す。これより、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いた洗浄工程が１分であっても、エンザルタミドのＢ型結晶からＡ型結晶に転移することが分かった。また、洗浄工程が５分以上であればＢ型結晶のうち９５％以上がＡ型結晶に転移し、１５分以上であればＢ型結晶から完全にＡ型結晶に転移する結果となった。なお、表３中「Ｎ．Ｄ．」は未検出であったことを示す。

（参考例２）エンザルタミドＣ型結晶の合成
窒素雰囲気下、エンザルタミドＡ型結晶の精結晶（１０．０ｇ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液を内温５０〜６０℃に昇温し、同温度にて１５分間撹拌した。撹拌後、内温５０℃付近にてｎ−ヘプタン（１０５ｍＬ）を４５分間かけて滴下し、同温度にて１５分以上撹拌した。撹拌後，内温２０〜３０℃まで冷却し、同温度にて終夜撹拌した。析出した沈殿物を取得するため、デカンテーションを実施し更に、４０℃以下にて減圧濃縮を行い、溶媒を完全に除去した。
得られた結晶を、室温下減圧乾燥を実施して、メタノールの１／２和物であるエンザルタミドＣ型結晶を８．８６ｇ得た。収率は８６．０％だった。

得られたＣ型結晶の^１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に、元素分析の結果を表４に、ＸＲＤ測定の結果を図３に、ＸＲＤスペクトルのピークトップの２θの値を以下に、それぞれ示す。また、ＤＳＣ分析では１３７℃、１４２℃及び２００℃付近から吸熱ピークが観察された。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．５５（６Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１１（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．７９（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），８．３０（１Ｈ），８．４１（１Ｈ），８．４６（１Ｈ）
ＸＲＤ：２θ（°）＝４．８，９．６，１１．２，１３．８，１５．８，１６．７，１８．１，２２．６，２４．２，２５．４

（実施例４）エンザルタミドＣ型結晶からＡ型結晶への転移
窒素雰囲気下、エンザルタミドＣ型結晶（０．３ｇ）の良溶媒である酢酸イソプロピル（０．４５ｍＬ）及び貧溶媒であるｎ−ヘプタン（１．０５ｍＬ）の混合溶液を内温５０〜６０℃にて１時間以上撹拌した。撹拌後、内温２０〜３０℃へと冷却し、同温度にて３０分以上攪拌した。析出している結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン（１．０ｍＬ）にて洗浄した。得られた結晶を２５℃にて４時間減圧乾燥を行い、エンザルタミドのＡ型結晶を得た。

（参考例３）エンザルタミドＤ型結晶の合成
窒素雰囲気下、エンザルタミドＡ型結晶の精結晶（６．０ｇ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液を内温７０℃付近に昇温し、溶解を確認した。溶解を確認後、１５℃付近までゆっくり冷却した。このとき、２０℃付近で結晶の析出が見られた。内温１５℃にて終夜撹拌して析出した結晶をろ取した。その後、ジオキサン（６ｍＬ）にて洗浄し、室温下１時間、減圧乾燥を実施してジオキサンの１和物であるエンザルタミドＤ型結晶を４．７２ｇ得た。収率は６６．１％だった。

得られたＤ型結晶の^１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に、元素分析の結果を表５に、ＸＲＤ測定の結果を図４に、ＸＲＤスペクトルのピークトップの２θの値を以下に、それぞれ示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．５５（６Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５７（８Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．７９（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），８．３０（１Ｈ），８．４１（１Ｈ），８．４６（１Ｈ）
ＸＲＤ：２θ（°）＝１０．７，１４．１，１４．８，１５．４，１８．２，２１．４，２４．１

（実施例５）エンザルタミドＤ型結晶からＡ型結晶への転移
窒素雰囲気下、エンザルタミドＤ型結晶（０．３ｇ）の良溶媒である酢酸イソプロピル（０．４５ｍＬ）及び貧溶媒であるｎ−ヘプタン（１．０５ｍＬ）の混合溶液を内温７０〜８０℃にて１時間以上撹拌した。撹拌後、内温２０〜３０℃へと冷却し、同温度にて３０分以上攪拌した。析出している結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン（１．０ｍＬ）にて洗浄した。得られた結晶を２５℃にて２時間減圧乾燥を行い、エンザルタミドのＡ型結晶を得た。

（参考例４）エンザルタミドＥ型結晶の合成
窒素雰囲気下、エンザルタミドＡ型結晶の精結晶（１０．０ｇ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液を内温５５℃に昇温し、同温下にて撹拌を起動した。内温５０〜６０℃にてｎ−ヘプタン（７０ｍＬ）を４５分間以上かけて滴下した。滴下終了後、内温２０〜３０℃に冷却し同温度にて終夜撹拌した。撹拌後、析出した結晶をろ取した。ｎ−ヘプタンにて洗浄を実施した後、室温下２時間減圧乾燥を実施し、ジオキサンの１／２和物であるエンザルタミドＥ型結晶を１０．７１ｇ得た。収率は９７．８％だった。

得られたＥ型結晶の^１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に、元素分析の結果を表６に、ＸＲＤ測定の結果を図５に、ＸＲＤスペクトルのピークトップの２θの値を以下に、それぞれ示す。また、ＤＳＣ分析では１１８℃及び２００℃付近から吸熱ピークが観察された。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．５５（６Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５７（４Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ），７．４３（１Ｈ），７．７９（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），８．３０（１Ｈ），８．４１（１Ｈ），８．４６（１Ｈ）
ＸＲＤ：２θ（°）＝１１．７，１３．３，１７．５，２０．９，２３．６，２９．０

（実施例６）エンザルタミドＥ型結晶からＡ型結晶への転移
窒素雰囲気下、エンザルタミドＥ型結晶（０．２ｇ）の良溶媒である酢酸イソプロピル及び貧溶媒であるｎ−ヘプタンの混合溶液を内温７０〜８０℃にて１時間以上撹拌した。撹拌後、内温２０〜３０℃へと冷却し、同温度にて３０分以上攪拌した。析出している結晶をろ取し、ｎ−ヘプタン（１．０ｍＬ）にて洗浄した。得られた結晶を２５℃にて４時間減圧乾燥を行い、エンザルタミドのＡ型結晶を得た。

（参考例５）エンザルタミドＦ型結晶の合成
窒素雰囲気下、エンザルタミドＡ型結晶の精結晶（３０．０ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を内温１００℃付近に昇温し、結晶の溶解を確認した。溶解確認後、内温４０℃付近に冷却し、結晶の析出を確認した。引き続き、内温２５℃付近に冷却し、同温下にて１時間撹拌した。同温度にて析出した結晶をろ取し、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）にて洗浄を実施した。得られたウェット結晶を５５℃にて終夜、減圧乾燥を実施し、ＤＭＳＯの１和物であるエンザルタミドＦ型結晶を７．２ｇ得た。収率は２０．５％だった。

得られたＦ型結晶の^１Ｈ−ＮＭＲの結果を以下に、元素分析の結果を表７に、ＸＲＤ測定の結果を図６に、ＸＲＤスペクトルのピークトップの２θの値を以下に、それぞれ示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１．６２（６Ｈ，ｓ），２．６２（６Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ），７．２５（１Ｈ），７．８３（１Ｈ），７．９５（１Ｈ），７．９９（１Ｈ），８．２８（１Ｈ）
ＸＲＤ：２θ（°）＝１７．１，２０．２，２４．６

本発明を詳細に、また特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。本出願は２０１５年５月２９日出願の日本特許出願（特願２０１５−１０９８０５）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

本発明によれば、溶媒和した結晶が低減されたエンザルタミドの溶媒フリーの結晶を、温和な条件下で得ることができる。

Claims (7)

1. エンザルタミドのウェット結晶を得る晶析工程及び前記ウェット結晶の乾燥工程を含む、下記式で表されるエンザルタミド結晶形の製造方法であって、
   前記晶析工程の後に、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒を用いた洗浄工程を含むことを特徴とするエンザルタミド結晶形の製造方法。
   

   
2. 前記洗浄工程が、前記乾燥工程の前に行われることを特徴とする請求項１に記載のエンザルタミド結晶形の製造方法。
3. 前記混合溶媒における前記良溶媒と前記貧溶媒の割合が体積比で、１：９９〜９９：１であることを特徴とする請求項１又は２に記載のエンザルタミド結晶形の製造方法。
4. 前記良溶媒が酢酸エステル系有機溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群より選ばれる少なくとも１の溶媒であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のエンザルタミド結晶形の製造方法。
5. 前記貧溶媒が炭化水素系有機溶媒、水及びメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１の溶媒であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のエンザルタミド結晶形の製造方法。
6. 前記良溶媒が酢酸イソプロピルであり、前記貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のエンザルタミド結晶形の製造方法。
7. チオホスゲンを炭化水素系の有機溶媒又は塩素系有機溶媒と、水との混合溶媒に溶解して、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンを炭化水素系有機溶媒又は塩素系有機溶媒で溶解した溶液を滴下する工程を含むことを特徴とする、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートの製造方法。

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