CN107074750B - 一种拆分西酞普兰中间体5-氰二醇的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种拆分式4‑[4‑二甲氨基‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟基丁基]‑3‑羟甲基苯腈为其对映异构体的方法，包括以下步骤：在拆分溶剂中结晶出(S)‑4‑[4‑二甲氨基‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟基丁基]‑3‑羟甲基苯腈与拆分剂D‑(+)二对甲苯甲酰酒石酸形成的盐；其特征在于所述的拆分溶剂为醚类溶剂。还提供了拆分中间体新晶型。

Description

一种拆分西酞普兰中间体5-氰二醇的方法
技术领域
本发明涉及一种拆分西酞普兰中间体5-氰二醇的方法。
背景技术
西酞普兰是一类重要的抗抑郁药物，是一种选择性的5-羟基色胺(5-HT)再摄取S-构抑制剂，其单一光学活性的异构体-右旋西酞普兰(S-西酞普兰)是其相反构型异构体-R-西酞普兰抗抑郁作用的100倍，因此具有更好的疗效，更少的使用剂量。目前欧美市场上主要销售的是S-型异构体，它是由S-5-氰二醇(IV)经过环合、成盐反应制备得到。
(S)-5-氰二醇(IV)是生产S-西酞普兰的关键起始原料，工业生产中一般是由外消旋的5-氰二醇(I)与拆分剂D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸(II)(简称DPTTA)，在醇类及含醇类的混合溶剂中进行成盐、析晶分离出(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)，然后再经碱游离制备得到。拆分过程可表示如下：
Figure GPA0000224342680000021
拆分剂DPTTA结构如下：
Figure GPA0000224342680000022
US 4943590和WO2007012954中描述了使用DPTT在异丙醇中拆分外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯，得到(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)。该方法制得的(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)结晶颗粒较细，十分难过滤，不适合于工业化大生产的需要，而且得到的(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)粗品手性纯度较低，生产中需要用异丙醇重精制，才能合格，操作繁琐。
US20090069582报道了使用DPTT为拆分剂，含1-丙醇的溶剂体系中拆分外消旋的5-氰二醇(I)，来制备(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)。该方法手性纯度普遍较低，生产中需要两次精制才能得到手性纯度合格的(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)，并且该方法目前收率普遍小于38％。
发明内容
本发明的第一个方面提供了一种高效的拆分5-氰二醇(I)方法，包括以下步骤：在拆分溶剂中结晶出式IV所示的(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈与式II所示的拆分剂D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸形成的盐；其特征在于：所述的拆分溶剂为醚类溶剂，
Figure GPA0000224342680000031
所述醚类溶剂选自：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、丙二醇二甲醚和丙二醇二乙醚。
所述的醚类溶剂优选含有一定量的水，所述溶剂中水的体积百分比含量为0.2％-10％，水的体积百分比含量进一步优选为0.2％-5％。在含水条件下，拆分中间体的结晶颗粒更规整、且粒径大，非常容易过滤，生产中操作更方便。
本发明的第二个方面，发现当使用没有加水的醚类溶剂中，得到一种新的式(III)所示的拆分中间体的晶型form B，该晶型的差示描述量热法(加热速度10℃/分钟)得到的DSC图谱表现为吸热峰初始值(onset)135.20℃、峰值(peak)为150.85℃。
Figure GPA0000224342680000041
Form B的DSC图谱如图2所示。
本发明的第三个方面，发现使用含水的体积百分比为0.2％-10％的醚类溶剂作为拆分溶剂时，得到式(III’)所示的拆分中间体的晶型form C，
Figure GPA0000224342680000042
Form C的差示描述量热法(加热速度10℃/分钟)得到的DSC图谱表现为两个吸热峰，分别为初始值(onset)107.40℃、峰值(peak)114.11℃，以及初始值(onset)144.44℃、峰值(peak)154.55℃。
Form C的DSC图谱如图3所示。
Form C热重分析(TGA)图谱分别如图4所示。
从Form C的TGA图上能明显看出先失去1份子水的数据(1.66％)，失水温度：120-130℃，随后再失去一分子水的时候，图上显示3.05％，失水温度：140-150℃，失水温度同物质的融化后分解吸热峰有一定重合，干扰较大，所以失重数据有偏差。卡尔费休法检测formC水含量为3.0％，接近于含二个结晶水。
Form C粉末X-射线衍射(PXRD)图谱如图5所示，衍射峰角度及强度数据见下表1：
表1
Figure GPA0000224342680000043
Figure GPA0000224342680000051
本发明制备的(S)-5-氰二醇拆分中间体Form B和Form C，不同于已有方法得到的(S)-5-氰二醇拆分中间体晶体结构。
重复WO2007012954和US20090069582的拆分方法，得到的(S)-5-氰二醇拆分中间体的结晶形式均为同一种晶型，在本说明书中将其命名为form A。form A的差示描述量热法(加热速度10℃/分钟)得到的DSC图谱如图1所示，表现为吸热峰为初始值(onset)131.20℃、峰值(peak)142.90℃。
本发明提供的拆分方法优势在于：
(1)拆分效果较好，收率较高，手性纯度高，普遍大于99.0％，后处理操作简单，不需要二次精制，效率高；
(2)可以使用单一的含水或者无水溶剂，溶剂回收率高，生产成本低；
(3)结晶性好，晶体颗粒大，离心甩料快速简单，效率高。
附图说明
图1(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)form A的DSC图谱。
图2(S)-5-氰二醇拆分中间体(III)form B的DSC图谱。
图3(S)-5-氰二醇拆分中间体二水合物(III’)form C DSC图谱。
图4(S)-5-氰二醇拆分中间体二水合物(III’)form C TGA图谱。
图5(S)-5-氰二醇拆分中间体二水合物(III’)form C PXRD图谱。
具体实施方式
实施例一
Figure GPA0000224342680000061
投入外消旋5-氰二醇(34.2g，1.0当量)，D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸(20.1g，0.52当量)，加入醚类溶剂(513ml)，升温至50～60℃，搅拌反应2小时。缓慢降温至30℃，大量固体析出，保温搅拌60分钟。过滤，滤饼用醚类溶剂30ml淋洗一次。滤饼于50℃下真空烘干，得拆分中间体(III)。
使用不同的醚类溶剂，结果如表2所示：
表2
Figure GPA0000224342680000062
Figure GPA0000224342680000071
实施例二
Figure GPA0000224342680000072
投入外消旋5-氰二醇(34.2g，1.0当量)，D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸加入(20.1g，0.52当量)，加入醚类溶剂(513ml)和一定量的水，升温至50～60℃，搅拌反应2小时。缓慢降温至30℃，大量固体析出，保温搅拌60分钟。过滤，滤饼用醚类溶剂30ml淋洗一次。滤饼于50℃下真空烘干，得拆分中间体III’。
使用不同的醚类溶剂及含水量的体积百分比，结果如表3所示：
表3
Figure GPA0000224342680000073
Figure GPA0000224342680000081
对比实施例一(US20090069582实施例一)
取D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸加入(15.0g)加入正丙醇(118ml)，升温至40℃，搅拌溶清，加入醋酸(1.2g)。1小时内，将上述拆分剂的溶液加入到外消旋5-氰二醇碱(34.2g)和正丙醇(32ml)的溶液中，保温40℃，搅拌反应2小时。降温20-25℃，保温搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用正丙醇淋洗两次，得到拆分中间体粗品手性纯度为：S-5-氰二醇91％～98％。
粗品重新投入烧瓶中，加入正丙醇(86ml)，升温至50℃，搅拌2小时。然后冷却20-25℃，保温搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用正丙醇淋洗一次，滤饼于50℃下真空烘干，得拆分中间体18.5g，收率：34.5％。得到拆分中间体手性纯度为：S-5-氰二醇99.3％。
对比实施例二(WO2007012954实施例5)
取外消旋5-氰二醇(178.1g)，加入异丙醇(1125ml)，升温至50～55℃，搅拌溶清。控温50～55℃，加入D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸(105g，)，缓慢降温至25～30℃，保温搅拌10小时。过滤，滤饼用异丙醇淋洗两次，每次洗涤用量110ml。滤饼于50℃下真空烘干，得拆分中间体粗品185g，手性纯度为：S-5-氰二醇96.1％。
粗品重新投入烧瓶中，加入异丙醇(1500ml)，升温至80℃，搅拌溶清。然后冷却20-25℃，保温搅拌析晶1小时。过滤，滤饼用异丙醇淋洗两次，每次洗涤用量50ml，滤饼于50℃下真空烘干，得拆分中间体101.2g，收率：36.3％，手性纯度为：S-5-氰二醇99.1％。

Claims (3)

1.一种拆分式I所示的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈为其对映异构体的方法，包括以下步骤：在拆分溶剂中结晶出式I’所示的(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈与式II所示的拆分剂D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸形成的盐；其特征在于：
所述的拆分溶剂为醚类溶剂，其中所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、丙二醇二甲醚和丙二醇二乙醚
Figure FDF0000014583230000011
2.一种拆分式I所示的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈为其对映异构体的方法，包括以下步骤：在拆分溶剂中结晶出式I’所示的(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈与式II所示的拆分剂D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸形成的盐；其特征在于：
所述的拆分溶剂为醚类溶剂，其中所述醚类溶剂中水的体积百分比含量为0.2％-10％，其中所述醚类溶剂选自：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、异丙醚、二氧六环、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二乙二醇二甲醚、丙二醇二甲醚和丙二醇二乙醚
Figure FDF0000014583230000012
Figure FDF0000014583230000021
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述醚类溶剂中水的体积百分比含量为0.2％-5％。
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