CN102190600B - 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种将外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)进行拆分得到高纯度S-型二醇(I)的方法，所述方法包括：在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中或者在乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中结晶得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐的步骤。本发明提供的拆分方法，具有成本低、收率高，且拆分得到S-二醇纯度较高，特别适用于工业化大规模生产。

Description

一种右旋西酞普兰中间体S-型二醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种右旋西酞普兰中间体S-型二醇的制备方法。
背景技术
右旋西酞普兰(IV)(也称S-西酞普兰)是西酞普兰的活性异构体，对5-羟色胺(5-HT)再吸收具有高度选择性的抑制作用，对去甲肾上腺素和多巴胺的再吸收影响很小。通过阻止5-HT再吸收而提高神经突触间隙内5-HT的浓度，从而产生抗抑郁作用。主要适用于重型抑郁症的治疗。
右旋西酞普兰的制备方法早有报道，主要是通过手性中间体S-型二醇环合得到。
美国专利US 4943590中描述了使用D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸在异丙醇中拆分外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯，得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐。该方法制得的S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐十分难过滤，不适合于工业化大生产的需要。
中国专利申请CN 101265215中描述了使用D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸在卤代烃与无水乙醇混合溶剂或丙酮与无水乙醇混合溶剂或丙酮与异丙醇混合溶剂中拆分外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯，得到S-型二醇。该制备方法把拆分剂和外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯一起加入后加热溶解，冷却析出得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐。由于析出的S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐包裹着大量的对映异构体和拆分剂，因此需要重结晶才能得到光学纯度较高的S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐。
PCT专利申请WO2006106531中描述了使用D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸与外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯在1到4个碳的醇、乙腈、丙酮或它们的混合溶剂中拆分得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐。该方法与CN 101265215中介绍的方法基本一样，都是采用将拆分剂和外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯一起加入后反应得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐，析出的S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐同样也会包裹着大量的对映异构体和拆分剂。
中国专利申请CN101386583中描述了D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸与外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯在包含1-丙醇、乙醇或乙腈的溶剂系统中加入晶种，分级结晶得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐。该方法需要加入晶种诱导结晶，且得到的产品收率普遍较低，纯度较差。
发明内容
本发明的目的是提供一种将外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)进行拆分得到高纯度S-型二醇(I)的方法。
具体而言，本发明提供了一种将外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)进行拆分得到S-型二醇(I)的方法，所述方法包括：在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中或者在乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中结晶得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐的步骤。
本发明提供了一种将外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)进行拆分得到S-型二醇(I)的方法，具体步骤如下：
(a)将外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)溶解在乙酸乙酯中；
(b)将D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸(III)溶解在乙醇或乙腈中，滴加到外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯乙酸乙酯溶液中，
(c)分离得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐；
(d)将步骤(c)得到的S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐游离得到S-型二醇(I)。
上述方法中，其中乙酸乙酯用量相对于1g外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)所需用量优选为7～9ml。实验研究发现乙酸乙酯用量相对于1g外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)用量为7～9ml时能充分溶解外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯，并且在结晶过程不会析晶太快包裹杂质。
上述方法中，其中乙醇或乙腈用量与乙酸乙酯用量比例优选为1∶4～1∶5。乙酸乙酯和相对应量的乙醇或乙腈组成混合溶剂后对S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐有较好的热溶性，而在低温时对S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐的溶解度很小；当反应完毕，反应液中产物S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐的浓度达到过饱和，缓慢的自发形成一定数量的晶核，产生初始结晶，结晶物质在晶核表面生长，形成晶体质量良好、粒度均匀的S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐。
本发明提供的拆分方法，具有成本低、收率高，且拆分得到S-二醇纯度较高，特别适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1
向反应瓶中加入100g外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯、700ml乙酸乙酯，加热升温至55℃搅拌溶解，加入D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸的乙醇溶液(59g D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸溶于140mL无水乙醇中)搅拌反应2小时，缓慢冷却至50℃搅拌2小时，再缓慢冷却至0℃，继续搅拌2小时，减压抽滤分离晶浆，乙酸乙酯洗涤晶体，真空干燥后得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐60.5g，收率38.7％，手性纯度(HPLC测定)：98.2％。
将得到的S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐在氨水中游离，甲苯提取得到S-型二醇。
实施例2
向反应瓶中加入100g外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯、700ml乙酸乙酯，加热升温至55℃搅拌溶解，加入D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸的乙腈溶液(59g D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸溶于175mL乙腈中)搅拌反应2小时，缓慢冷却至50℃搅拌2小时，再缓慢冷却至0℃，继续搅拌2小时，减压抽滤分离晶浆，乙酸乙酯洗涤晶体，真空干燥后得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐52.6g，收率33.6％，手性纯度(HPLC测定)：98.9％。
将得到的S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐在氨水中游离，甲苯提取得到S-型二醇。
实施例3
向反应瓶中加入100g外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯、900ml乙酸乙酯，加热升温至55℃搅拌溶解，加入D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸的乙醇溶液(59g D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸溶于225mL无水乙醇中)搅拌反应2小时，缓慢冷却至50℃搅拌2小时，再缓慢冷却至0℃，继续搅拌2小时，减压抽滤分离晶浆，乙酸乙酯洗涤晶体，真空干燥后得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐60g，收率32.6％，手性纯度(HPLC测定)：99.0％。
将得到的S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐在氨水中游离，甲苯提取得到S-型二醇。
实施例4
向反应瓶中加入100g外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯、800ml乙酸乙酯，加热升温至55℃搅拌溶解，加入D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸的乙腈溶液(59g D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸溶于160mL乙腈中)搅拌反应2小时，缓慢冷却至50℃搅拌2小时，再缓慢冷却至0℃，继续搅拌2小时，减压抽滤分离晶浆，乙酸乙酯洗涤晶体，真空干燥后得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐59.5g，收率38.0％，手性纯度(HPLC测定)：98.5％。
将得到的S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐在氨水中游离，甲苯提取得到S-型二醇。

Claims (2)

1.一种将外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)进行拆分得到S-型二醇(I)的方法，所述方法包括：在乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中或者在乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中结晶得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐的步骤，
其中乙酸乙酯用量相对于1g外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)用量为7～9ml；
其中乙醇或乙腈的用量与乙酸乙酯用量比例为1∶4～1∶5。
2.一种将外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)进行拆分得到S-型二醇(I)的方法，包括以下步骤：
(a)将外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)溶解在乙酸乙酯中；
(b)将D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸(III)溶解在乙醇或乙腈中，滴加到步骤(a)得到的溶液中；
(c)分离得到S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐；
(d)将步骤(c)得到的S-型二醇D-(+)二对甲基苯甲酰酒石酸盐游离得到S-型二醇(I)，
其中乙酸乙酯用量相对于1g外消旋的4-(4-二甲胺基-1-对氟苯基-1-羟基丁基)-3-(羟甲基)氰基苯(II)用量优选为7～9ml；
其中乙醇或乙腈的用量与乙酸乙酯用量比例优选为1∶4～1∶5。
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