CN101265215B - 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法 - Google Patents

一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是一种右旋西酞普兰中间体S-型二醇的制备方法。本发明针对现有制备单一光学异构体右旋西酞普兰的方法中所存在的成本高、收率低，操作繁琐、难度大，稳定性和重现性差的不足之处，提供一种成本低、操作简便，稳定性和重现性好，适合于工业化生产使用的右旋西酞普兰中间体S-型二醇的拆分方法。本发明是通过以下方式完成的：采用拆分法对外消旋的二醇物(IV)进行拆分，拆分所用的拆分剂为单一光学异构体的有机酸，拆分所用的拆分溶剂为卤代烃与无水乙醇混合溶剂或丙酮与无水乙醇混合溶剂或丙酮与异丙醇混合溶剂，拆分时外消旋的二醇物(IV)放入拆分剂与拆分溶剂的混合液中结晶析出S-型二醇的盐，经游离得到单一光学构型的S-型二醇(I)。

Description

一种右旋西酞普兰中间体S-型二醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西酞普兰中间体二醇的制备方法，特别是一种右旋西酞普兰中间体S-型二醇的制备方法。
背景技术
西酞普兰是在市场上销售多年的著名的抗抑郁药，是一种选择性5-羟基色胺再摄取抑制剂，该化合物的抗抑郁活性已经在多种出版物上报道，例如：prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.1982(6)：277-295，Acta Psychiatr.Scand.，1987(75)：478-486.在EP 474580中还进一步公开了该化合物在治疗痴呆和脑血管疾病中所显示的效果。目前已经在世界上六十多个国家和地区上市，市售的西酞普兰为消旋体，其结构如下所示：
Figure S2008100607447D00011
式(II)
西酞普兰的首次合成的专利是1977年的美国专利US4136193和1979年的德国专利DE 2657271.它们给出了西酞普兰的制备方法。
目前，已经知道：西酞普兰分子中单一右旋光学异构体即S-型异构体(又称右旋西酞普兰)的抗抑郁作用比起R-型异构体至少强100倍。S-型异构体较消旋的西酞普兰具有更高的5-HT再摄取抑制选择性，对其他受体有更低的亲和力，因此，具有更好的疗效，更少的副作用，同时剂量也减少了一半。因此，丹麦灵比公司在2002年2月起，在瑞士等欧美国家上市销售其S-型异构体，通用名为Escitalopram(右旋西酞普兰)。其结构如下所示：
Figure S2008100607447D00021
式(III)
目前报道的右旋西酞普兰的制备方法主要通过手性的中间体S-型二醇，再通过环合得到。
在美国专利US 4943590中，描述了制备右旋西酞普兰的具体方法：
方法一：将式(IV)的化合物，如下所示，以下统称为二醇物。
Figure S2008100607447D00022
式(IV)
二醇物IV与(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯进行反应，制得二醇的衍生物，该衍生物经制备型高效液相色谱柱分离后，得到S构型的单一光学异构体，然后在叔丁醇钾的作用下，得到右旋西酞普兰。
反应式如下：
Figure S2008100607447D00031
式(III)
在上述的方法中，所用的酰化试剂(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯价格昂贵，不易得到，且需用制备HPLC方法分离产物，成本高，效率低。
方法二：对二醇物进行光学拆分，分离得到其(s)-对映体，然后进行闭环反应，得到右旋西酞普兰。其中S-型二醇(化合物I)是制备右旋西酞普兰的关键中间体。
在方法二中，该文献报道使用的拆分剂是对甲基二苯甲酰酒石酸(D-DTTA)或樟脑磺酸，采用的拆分溶剂是异丙醇，拆分收率是55％(按单一异构体计相当于27.5％)。按照文献描述的方法在实验室里进行拆分，发现很难从溶剂异丙醇中析出晶体，并且从异丙醇中析出的盐有很强的吸湿性，过滤很困难，操作难度大，收率低，不适合工业化生产使用。
由于在上述方法中存在着应用的局限性，有人提供了以下几种S-型二醇的制备方法：
在中国专利CN1918112中，描述了对外消旋化的二醇进行选择性酶促酰化，得到S-型二醇的伯醇酰化物，再经水解得到S-型二醇，再环化得到右旋西酞普兰。
在中国专利CN1510024中，描述了将外消旋化的二醇经2-氯烟酰氯衍生化，得到外消旋化二醇的伯醇位的2-氯烟酸酯，该衍生物再经单一光学活性的有机酸如酒石酸、二苯甲酰酒石酸，二对苯基甲酰酒石酸等拆分，得到s-构型的单一光学异构体，再经水解得到S-型二醇，再环化得到右旋西酞普兰。
在上述两种方法中，均需要将二醇物衍生化，再进行拆分，再水解得到S-型二醇，操作繁琐。
在中国专利CN1629153中，描述了外消旋化的二醇，在适当的溶剂中，经加入S-型二醇诱导结晶，可直接从母液中析出S-型二醇。如此反复5次，可达到光学纯度在98％以上的S-型二醇。该方法需要反复结晶5次，稳定性和重现性较差，不适合工业化生产。
发明内容
本发明针对现有的制备单一光学异构体右旋西酞普兰的方法中所存在的成本高、收率低，操作繁琐、难度大，稳定性和重现性差，不适合工业化生产使用的不足之处，提供一种成本低、操作简便，稳定性和重现性好，适合于工业化生产使用的右旋西酞普兰中间体S-型二醇的拆分方法。
本发明一种右旋西酞普兰中间体S-型二醇的制备方法的技术方案是通过以下方式完成的：采用拆分法对外消旋的二醇物(IV)进行拆分，拆分所用的拆分剂为单一光学异构体的有机酸，拆分所用的拆分溶剂为卤代烃与无水乙醇混合溶剂或丙酮与无水乙醇混合溶剂或丙酮与异丙醇混合溶剂，拆分时外消旋的二醇物(IV)放入拆分剂与拆分溶剂的混合液中结晶析出S-型二醇的盐，经游离得到单一光学构型的S-型二醇(I)。其中S-型二醇(I)的结构为：
Figure S2008100607447D00041
(I)
上述拆分剂单一光学异构体的有机酸为D-二苯甲酰酒石酸(DBTA)或D-对甲基二苯甲酰酒石酸(DTTA)。
上述拆分溶剂卤代烃与无水乙醇混合溶剂或丙酮与无水乙醇混合溶剂或丙酮与异丙醇混合溶剂的比例为1∶5～3∶1。
本发明一种右旋西酞普兰中间体S-型二醇的制备方法的具体步骤如下：
(1)外消旋的二醇物(IV)和单一光学异构体的有机酸在拆分溶剂中经反应得到成非对映异构体的盐，通过结晶析出其中一种盐；
(2)将上述结晶盐在拆分溶剂中重结晶；
(3)将重结晶后的盐游离得到光学纯度大于99％的单一光学异构体。
本发明与现有的制备单一光学异构体右旋西酞普兰的方法相比，具有成本低、操作简便，稳定性和重现性好的特点，本发明特别适合工业化生产右旋西酞普兰中间体S-型二醇。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明一种右旋西酞普兰中间体S-型二醇的制备方法作进一步说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的100ml二氯甲烷溶液和D-对甲基二苯甲酰酒石酸32.5g的无水乙醇500ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量二氯甲烷∶无水乙醇(1∶5)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DTTA盐32.1克，收率36.7％。
将上述固体溶于400ml的二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂(比例1∶5)重结晶得固体29.1g，收率93％。
经检测：拆分总收率：34.1％；光学程度为99.4％(HPLC)。
实施例2
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的150ml二氯甲烷溶液和D-对甲基二苯甲酰酒石酸32.5g的无水乙醇350ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量二氯甲烷∶无水乙醇(3∶5)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DTTA盐34.5克，收率39.4％。
将上述固体溶于350ml的二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂(比例3∶5)重结晶得固体32.8g，收率95％。
经检测：拆分总收率：37.4％；光学程度为99.6％(HPLC)。
实施例3
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的450ml二氯甲烷溶液和D-对甲基二苯甲酰酒石酸32.5g的无水乙醇150ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量二氯甲烷∶无水乙醇(3∶1)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DTTA盐40.5克，收率46.3％。
将上述固体溶于350ml的二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂(比例3∶1)重结晶得固体39.0g，收率96％。
经检测：拆分总收率：44.4％；光学程度为99.0％(HPLC)。
实施例4
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的100ml二氯甲烷溶液和D-二苯甲酰酒石酸28.2g的无水乙醇500ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量二氯甲烷∶无水乙醇(1∶5)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2DBTA盐29.1克，收率35.0％。
将上述固体溶于500ml的二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂(比例1∶5)重结晶得固体26.2g，收率90％。
经检测：拆分总收率：31.5％；光学程度为99.3％(HPLC)。
实施例5
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的450ml二氯甲烷溶液和D-二苯甲酰酒石酸28.2g的无水乙醇150ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量二氯甲烷∶无水乙醇(3∶1)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2DBTA盐33.3克，收率40.0％。
将上述固体溶于350ml的二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂(比例3∶1)重结晶得固体31.7g，收率95％。
经检测：拆分总收率：38.0％；光学程度为99.0％(HPLC)。
实施例6
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的100ml丙酮溶液和D-对甲基二苯甲酰酒石酸32.5g的无水乙醇500ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量丙酮∶无水乙醇(1∶5)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DTTA盐20.8克，收率25.0％。
将上述固体溶于300ml的丙酮和无水乙醇的混合溶剂(比例1∶5)重结晶得固体20.2g，收率97％。
经检测：拆分总收率：24.2％；光学程度为99.8％(HPLC)。
实施例7
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的150m丙酮溶液和D-对甲基二苯甲酰酒石酸32.5g的无水乙醇350ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量二氯甲烷∶无水乙醇(3∶5)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2DTTA盐30.7克，收率35.0％。
将上述固体溶于350ml的丙酮和无水乙醇的混合溶剂(比例3∶5)重结晶得固体29.4g，收率96％。
经检测：拆分总收率：33.6％；光学程度为99.3％(HPLC)。
实施例8
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的450ml丙酮溶液和D-对甲基二苯甲酰酒石酸32.5g的无水乙醇150ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量丙酮∶无水乙醇(3∶1)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DTTA盐35.9克，收率41.0％。
将上述固体溶于450ml的丙酮和无水乙醇的混合溶剂(比例3∶1)重结晶得固体33.8g，收率94％。
经检测：拆分总收率：38.5％；光学程度为99.1％(HPLC)。
实施例9
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的100ml丙酮溶液和D-二苯甲酰酒石酸28.2g的无水乙醇500ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量丙酮∶无水乙醇(1∶5)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DBTA盐31.7克，收率38.0％。
将上述固体溶于500ml的丙酮和无水乙醇的混合溶剂(比例1∶5)重结晶得固体27.9g，收率88％。
经检测：拆分总收率：33.4％；光学程度为99.5％(HPLC)。
实施例10
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的450ml丙酮溶液和D-二苯甲酰酒石酸28.2g的无水乙醇150ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量丙酮∶无水乙醇(3∶1)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DBTA盐37.5克，收率45.0％。
将上述固体溶于400ml的丙酮和无水乙醇的混合溶剂(比例3∶1)重结晶得固体36.0g，收率96％。
经检测：拆分总收率：43.2％；光学程度为99.0％(HPLC)。
实施例11
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的100ml丙酮和D-对甲基二苯甲酰酒石酸32.5g的异丙醇500ml溶液混合，加热至固体全溶。
缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量丙酮∶异丙醇(1∶5)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DTTA盐26.5克，收率30.2％。
将上述固体溶于400ml的丙酮异丙醇的混合溶剂(比例1∶5)重结晶得固体24.6g，收率93％。
经检测：拆分总收率：28.1％；光学程度为99.5％(HPLC)。
实施例12
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的150ml丙酮和D-对甲基二苯甲酰酒石酸32.5g的异丙醇350ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量丙酮∶异丙醇(3∶5)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DTTA盐33.6克，收率38.4％。
将上述固体溶于350ml的丙酮异丙醇的混合溶剂(比例3∶5)重结晶得固体30.9g，收率92％。
经检测：拆分总收率：35.3％；光学程度为99.4％(HPLC)。
实施例13
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的450ml丙酮和D-对甲基二苯甲酰酒石酸32.5g的异丙醇150ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量丙酮∶异丙醇(3∶1)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DTTA盐39.7克，收率45.3％。
将上述固体溶于350ml的二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂(比例3∶1)重结晶得固体38.5g，收率97％。
经检测：拆分总收率：43.9％；光学程度为99.0％(HPLC)。
实施例14
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的100ml丙酮和D-对甲基二苯甲酰酒石酸32.5g的异丙醇500ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量丙酮∶异丙醇(1∶5)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DTTA盐26.7克，收率30.5％。
将上述固体溶于500ml的二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂(比例1∶5)重结晶得固体24.6g，收率92％。
经检测：拆分总收率：28.1％；光学程度为99.3％(HPLC)。
实施例15
将55.1g 4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯的450ml丙酮溶液和D-二苯甲酰酒石酸28.2g的异丙醇150ml溶液混合，加热至固体全溶。缓慢降至室温，再降至0℃，搅拌1h。过滤，少量丙酮∶异丙醇(3∶1)洗涤。干燥。得4-[4-(二甲氨基)-1-(4’-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-氰苯.1/2 DBTA盐36.7克，收率44.0％。
将上述固体溶于350ml的二氯甲烷和无水乙醇的混合溶剂(比例3∶1)重结晶得固体34.8g，收率95％。
经检测：拆分总收率：41.8％；光学程度为99.0％(HPLC)。

Claims (3)

1.一种右旋西酞普兰中间体S-型二醇的制备方法，其中该S-型二醇的结构式为：
Figure FSB00000279715700011
式(I)
其特征在于：采用拆分法对外消旋的二醇物(IV)进行拆分，其中外消旋的二醇物(IV)的结构式为：
Figure FSB00000279715700012
式(IV)
拆分所用的拆分剂为单一光学异构体的有机酸，其中单一光学异构体的有机酸为D-二苯甲酰酒石酸或D-对甲基二苯甲酰酒石酸，拆分所用的拆分溶剂为卤代烃与无水乙醇混合溶剂或丙酮与无水乙醇混合溶剂或丙酮与异丙醇混合溶剂，拆分时外消旋的二醇物(IV)放入拆分剂与拆分溶剂的混合液中结晶析出S-型二醇的盐，经游离得到单一光学构型的S-型二醇(I)。
2.根据权利要求1所述的右旋西酞普兰中间体S-型二醇的制备方法，其特征在于拆分溶剂卤代烃与无水乙醇混合溶剂或丙酮与无水乙醇混合溶剂或丙酮与异丙醇混合溶剂的比例为1∶5～3∶1。
3.根据权利要求2所述的右旋西酞普兰中间体S-型二醇的制备方法，其特征在于其制备方法的具体步骤如下：
(1)外消旋的二醇物(IV)和单一光学异构体的有机酸在拆分溶剂中经反应得到成非对映异构体的盐，通过结晶析出其中一种盐；
(2)将上述结晶盐在拆分溶剂中重结晶；
(3)将重结晶后的盐游离得到光学纯度大于99％的单一光学异构体。
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