FI92691C - Menetelmä bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmistamiseksi ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita - Google Patents
Menetelmä bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmistamiseksi ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI92691C FI92691C FI883141A FI883141A FI92691C FI 92691 C FI92691 C FI 92691C FI 883141 A FI883141 A FI 883141A FI 883141 A FI883141 A FI 883141A FI 92691 C FI92691 C FI 92691C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- defined above
- hal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
92691
Menetelmå bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmista-miseksi ja tassS menetelmåsså kaytettåvia vSlituotteita
Oktahydroindoli-2-karboksyylihapon, oktahydrosyklo-5 penta[b]pyrroli-2-karboksyylihapon ja dekahydrosyklohep- ta[b]pyrroli-2-karboksyylihapon asyylijohdannaisia tunne-taan esiinerkiksi julkaisuista EP-A-79022, EP-A-50800, EP-A-84164, EP-A-111873 ja EP-A-37231, US-patenttijulkaisusta 4 350 704 ja US-patentti julkaisusta 4 587 258. Monilla 10 naista yhdisteistå on merkittavå biologinen aktiivisuus.
Ne estavat esiinerkiksi sangen tehokkaasti angiotensiinia muuttavaa entsyymia tai niille on ominaista no'otrooppinen vaikutus.
Yhdisteet, joilla on kaava I
15 R
(c^-X^y^~C°2Rl (I) 20 jossa n on l - 3, R on vety tai asyyliryhma ja R1 on vety, esteroiva ryhma tai muu karboksyylin suojaryhma, ovat avainasemassa edella mainittujen asyylijohdannaisten syn-teesissa.
Usein on edullista, jos naiden tehoaineiden bisyk-25 lisen rengassysteemin 2-asemassa olevalla hiiliatomilla on tietty absoluuttinen konfiguraatio, edullisesti S-konfigu-raatio. Sen vuoksi niiden synteesissa lahdetaån edullisesti kaavan I mukaisista vålituotteista, joissa jo on tama haluttu 2-aseman hiilen konfiguraatio.
30 Joissakin tunnetuissa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmissa on rasemaattisen seoksen jakaminen isomeereikseen ollut valttamatonta, jos on haluttu yhdis-teita, joissa on tietty 2-aseman hiilen konfiguraatio.
Julkaisusta Tetrahedron Letters 1987, s. 1413-1416 35 tunnetaan menetelma, jonka avulla paastaån L-asparagiini- 2 92691 haposta låhtemallå kaikkiaan 12-vaiheisella synteesilla optisesti yhtenaisiin oktahydroindolijohdannaisiin, joissa on tietty 2-aseman hiilen konfiguraatio.
Nyt on havaittu, etta vastaavasti substituoidut se-5 riinijohdannaiset voidaan syklisoimalla muuttaa kaavan I
mukaisiksi, halutun 2-aseman hiilen konfiguraation omaa-viksi yhdisteiksi ilman, etta tamån uuden menetelman mis-saan vaiheessa olisi tarpeen jakaa rasemaatti isomeereik-seen.
10 Keksinto koskee menetelmaa yhdisteen valmistamiseksi,
jolla on kaava I
R
(cc^r1 (i)
jossa n on 1, 2 tai 3, R on C^-alkanoyyli, C6.10-aryyli-CM-alkanoyyli, C6_10-aroyyli, C^-alkoksikarbonyyli tai C7.n-aral-kyylioksikarbonyyli ja R1 on CM-alkyyli tai C7.u~aral-2C kyyli, jolloin sillanpaahiiliatomeihin 3a ja (5+n)a liit-tyneet vetyatomit ovat edullisesti cis-konfiguraatiossa, jolle menetelmalle on tunnusomaista, etta yhdisteet, joil-la on kaava II
R
25 C02R'
(CH;)„ T T UD
\ Hai jossa n, R ja R1 ovat edellå inaåritellyt ja Hal on kloori, 3j0 bromi tai jodi, syklisoidaan radikaalireaktiolla.
Kuten seuraavasta kaaviosta ilmenee, paåståan keksin-non mukaisen menetelman avulla esimerkiksi 3-bromisyklo-penteenista (V) ja L-seriinista (III) lahtemalla kaikkiaan vain 7-vaiheisella synteesilla optisesti yhtenaisiin dias-35 tereomeereihin la ja Ib, jotka ovat edella mainittujen
II
92691 3 oktahydroindolijohdannaisten homologeja. Jos menetelma toteutetaan L-seriinibentsyyliesterivaiheen kautta, niin jopa tamåkin vaiheiden lukumaarå vahenee yhdella vaiheella kaikkiaan kuuteen vaiheeseen.
5
Kaavio 6^(V) CH2OH Esterdinti CH2OH \ I ___ I I ---'Bn ΛΞΤ1
HpN-CH(5> -» HpN-CH(S) -» < CH20H
| | [CH3CN, \-------- (5) C02h C02r1 k2C03] nCC>2r1 10 (III) (IV) (V1)
Hol-R /=T) CH2OH CH2Ral -> (J, >US> -> (1 CH <S> x—"n/ \co2r1 VXC02r1
15 D
R R
< VJ 1 ) (V] ] 1 ) 20 Ct6^co2R' + C]69c02R'
H p HR
^ (IXo) ( 1 Xb)__ ?5 , \/ <r1=C7H7) (RI+C7H7)
Diastereomeerien f ' x erotus ^//Bentsyylialkoholi\^ ? ( 1 V*co2r1 + ( [ y*co2Ri 30 , / i \ /H<* χV—T-n' <lo) CLn^C°2H/ h \ h "r H NH ^ ^ C^_XO) η ^ N'\ 1. Kromato- > Ϊ—v \ grafia_) 35 lIb)\ I )^C02h k 2. Kulloinkin s Η- /ΓΡά/ς7 η h 2 92691 4
Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden bisyklisen rengassysteemin 2-asemassa olevalla hiiliatomilla voi olla seka R- etta myos S-konf iguraatio; S-konf iguraatio on edullinen.
5 R on erityisesti (C,-C4) -alkanoyyli, kuten asetyyli tai propionyyli, bentsoyyli tai substituoitu bentsoyyli, kuten esimerkiksi halogeenibentsoyyli, inetoksibentsoyyli, dimetoksibentsoyyli tai nitrobentsoyyli.
Lisaksi mikåli tallaiset ryhmat eivåt jo sisally 10 edella esitettyihin mååritelmiin, R voi merkita peptidi-kemiassa tavanomaista uretaanityyppistå aminon suojaryhmaa (vrt esim. Hubbuch, Kontakte Merck 3/79, s. 14-22). Ure-taanityyppisia suojaryhmiå ovat esimerkiksi Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(N02), Z(Haln), 15 Dobz, Iboc, Adpoc, Mboc ja 1,4-dimetyylipyridyylioksikar-bonyyli.
R1 on esim. metyyli, etyyli, tert-butyyli tai bentsyy- li.
Edelleen mikali tallaiset ryhmat eivat jo sisally 20 edella esitettyihin mååritelmiin, R1 voi merkita peptidike-miassa tavanomaista karboksyylin suojaryhmaa (vrt esim. ylla mainittu Hubbuchin artikkeli), esimerkiksi jo edella mainittuja alkyyliryhmia tai bentsyylia. Lisaksi sopivia ovat modifioidut bentsyyliryhmat, kuten p-nitrobentsyyli, 25 p-metoksibentsyyli, p-bromibentsyyli, p-klooribentsyyli ja sellaiset ryhmat kuin 4-pikolyyli tai bentsoyylimetyyli.
Alkyylilla tarkoitetaan edella esitetyssa seka seu-raavassa haarautumatonta tai haarautunutta alkyylia. Sama koskee siita johdettuja radikaaleja, kuten esim. alkanoyy-50 lia ja aralkyylia. Alemmassa alkyylissa on edullisesti enintaan 6 C-atomia. (C6—C10) -aryyli on esimerkiksi fenyy-li tai naftyyli; edullisesti fenyyli. Sama koskee siita johdettuja radikaaleja, kuten esim. aroyylia ja aralkyylia.
35 Radikaalireaktiolla tapahtuva syklisointi toteutetaan 92691 5 esim. trialkyylistannaaneilla, kuten esim. tri-nbutyyliti-nahydridillå, sopivassa liuottimessa -20 °C:n ja 120 °C:n valisissa låmpotiloissa, edullisesti 0 °C:n ja reaktio-seoksen kiehumispisteen vålillå, varsinkin seoksen kiehu-5 mispisteesså, mahdollisesti radikaali-initiaattorin låsnå-ollessa. Liuottimina tulevat talloin kysymykseen varsinkin aproottiset liuottimet kuten bentseeni, tolueeni tai ksy-leeni. Sopivia initiaattoreita ovat esimerkiksi orgaaniset peroksidit kuten tert-butyyliperoksidi, substituoidut at-10 so-bis-alkaanihapponitriilit kuten esim. 2,2'-atsoisovoi-happonitriili (AIBN), merkaptaanit ja stannaanit; edulli-nen on AIBN.
Lisåksi radikaalireaktiolla tapahtuva syklisointi voidaan toteuttaa sopivassa dipolaarisessa aproottisessa 15 liuottimessa -20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen valisessa lampotilassa, edullisesti lampotilavalillå 10 -50 °C. Sopivia dipolaarisia aproottisia liuottimia ovat esimerkiksi eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani ja dioksaani.
20 Kaavan II mukaisia yhdisteitå valmistetaan lahtien
sykloalkenyylibromideista, joilla on kaava XI
CCH^h (XI) 25'
jossa n on 1, 2 tai 3. Nåmå saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisten seriinijohdannaisten kanssa, joissa R1 on edellå mååritelty, kuten metyyli tai bentsyyli, ja joilla on R-30;. tai S-konfiguraatio, edullisesti S-konfiguraatio, emåksen kuten K2C03:n lasnå ollessa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten asetonitriilisså 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen vålisesså lampotilassa, edullisesti huoneenlåmmosså, yhdisteiksi, joilla on kaava XII
6 92691 /K ch2oh (CHz)n 1 CH (XII) _ N ^ N COjR1 5 i 2
H
jossa n ja R ovat edella maaritellyt.
Kun kaavan XII mukaiset yhdisteet voivat esiintyå diastereomeerien seoksena, voidaan tama jakaa puhtaiksi 10 diastereomeereiksi suolanmuodostuksella ja jakokiteytyk-sella tai kromatografoimalla. Jos reaktiossa kaytetåan puhtaita diastereomeereja, niin diastereomeerien erottami-nen mydhemmåsså vaiheessa jåa pois, mika vaikuttaa tålloin edullisesti kokonaissaantoon.
15 Kaavan XII mukaiset yhdisteet asyloidaan sitten yh-
disteiksi, joilla on kaava XIII
aCH20H
CH (XIII)
N ^ ^COjR1 R
jossa n, R ja R1 ovat edella maaritellyt. Asylointi suori-tetaan edullisesti emaksen låsnaollessa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten asetonissa -20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen vaiisessa lampotilassa, edullisesti huoneenlåmmosså. Asylointiaineina tulevat ky-symykseen esimerkiksi kaavan RC1 mukaiset kloridit tai kaavan R20 mukaiset anhydridit. Sopivia emaksia ovat ter-30 tiaåriset amiinit kuten trietyyliamiini ja epåorgaaniset emakset kuten K2C03.
Kaavan XIII mukaiset yhdisteet muutetaan kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, joissa n, R, R1 ja Hal ovat edellå maaritellyt, tarkoituksenmukaisesti siten, etta kaavan 35 XIII mukaisten yhdisteiden hydroksifunktio korvataan pois-
II
7 92691 tuvalla ryhmållå. Siten voidaan tunnetuilla menetelmillå valmistaa esimerkiksi vastaavia tosylaatteja, mesylaatteja tai triflaatteja, jotka sitten voidaan muuttaa nukleofii-lisesti kloridilla, bromidilla tai jodidilla kaavan II 5 mukaisiksi yhdisteiksi.
Kloori voidaan kuitenkin liittaa myos suoraan, esim. kaavan XIII mukaisten yhdisteiden reaktiolla PCl5:n kanssa, bromi esim. reaktiolla PBr5:n kanssa. Kaavan II mukainen jodiyhdiste valmistetaan kaavan XIII mukaisista yhdisteis-10 tå tarkoituksenmukaisesti trifenyylifosfiinin ja jodin avulla imidatsolin låsnå ollessa edullisesti huoneenlåm-mosså aproottisessa epåpolaarisessa liuottimessa kuten esim. bentseenisså tai tolueenissa.
Keksinto koskee myos vålituotteita, joilla on kaavat
15 XII, XIII ja II
CH20H
(CH2 )nl CH (XII)
N ^ V COjR1 H
20
aCH20H
CH (XIII) N ^ ^COjR1 . i
25 R
R
N COjR1
(CH2 )n T T (ID
3β ^ Hal joissa n on 1, 2 tai 3, R on C^-alkanoyyli, C^^-aryyli-C,^-alkanoyyli, C^Q-aroyyli, C^-alkoksikarbonyyli tai C7_,,-aral-kyylioksikarbonyyli, R1 on CM-alkyyli tai C7.,,-aralkyy-35 li ja Hal on kloori, bromi tai jodi.
• · 8 92691
Esimerkki 1 N-(2-syklopenten-l-yyli)-L-seriinimetyyliesteri 24,5 g:aan L-seriinimetyyliesterin hydrokloridia, joka on 200 mlrssa kuivaa asetonitriilia, lisMtaan 48 g 5 kiinteaa K2C03:a. Tahan seokseen lisataan 23,2 g syklopen-tenyylibromidia hiilitetrakloridissa samalla jaahdyttaen jaillå. Seoksen annetaan låmmetå huoneen lampotilaan ja sekoitetaan tassa låmpotilassa 2 tunnin ajan. Kun kiintea aine on poistettu imusuodatuksella, suodos haihdutetaan ja 10 jåannos kromatografoidaan piigeelilla kayttaen eluointiai-neena CH2C12.
Saanto: 7,6 g; sp. 113 - 126 °C.
[a] d° = -30,5 °C (c = 1,13; CH30H)
Esimerkki 2 15 N-(2-(IS)-syklopenten-l-yyli)-L-seriinimetyyliesteri
Esimerkissa 1 saatu diastereomeeriseos muutetaan HCl:n etanoliliuoksella etyyliasetaatissa hydrokloridiksi (sp. 150 - 160 °C, [a] d° = 10,9 °C (c = 0,96; CH3OH) ) ja uudelleenkiteytetaan sen jalkeen useita kertoja kuivasta 20 asetonitriilista.
S, S-yhdisteella (94-%:inen, HCl-suolana) on kiertoky-ky [α]β° = -67,5 °C (c 0,85; CH30H) ; sp. 180 °C.
Vapaa emas vapautetaan hydrokloridista K2C03:n vesi-liuoksella: 25 [a]o° = -111, 07 (c = 0,86; CH3OH) .
Esimerkki 3 N-(2-(IR)-syklopenten-l-yyli) -L-seriinimetyyliesteri
Analogisesti esimerkin 2 kanssa saadaan (R,S)-yhdiste HCl-suolana uudelleenkiteyttamalla hydrokloridi kuivasta 30 asetonitriilista, etyyliasetaatista ja CH2Cl2:sta (noin 85- %:inen).
Sp. 152 - 154 °C; [a]^° = +82,78° (c = 0,61; CH3OH) .
Vapaan emaksen [α]β° = +38,3 (c = 0,88; CH3OH) .
II
92691 9
Esimerkki 4 N-bentsyylioksikarbonyyli-N-(2-(IR,S)-syklopenten- 1- yyli)-L-seriinimetyyliesteri 10,5 g esimerkissa 1 saatua metyyliesteriå suspendoi-5 daan 164 ml:aan kyllaista NaHC03:n vesiliuosta. Siihen lisataan huoneenlammossa 11,24 ml kloorimuurahaishapon bent-syyliesteriå. Sekoitetaan 2 tunnin ajan, minka jalkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestaån pe-råkkain 2-normaalisella HCl:n vesiliuoksella, puolikyllåi-10 sella NaHCOjjn vesiliuoksella, vedella ja kyllaisella NaClrn vesiliuoksella. Kuivataan ja sen jalkeen haihdute-taan.
Jåannos kromatografoidaan piigeelilla CH2Cl2/etyyli-asetaattiseoksen (95:5) avulla.
15 Saanto: 14,4 g [α]£° = -65 °C (c = 1; CH3OH) .
Esimerkki 5 2- (S) - [N-bentsyylioksikarbonyyli-N- (2 - (IR, S) -syklo- penten-l-yyliamino) ]-3-jodipropionihaponmetyylieste- ri 20 0,412 g trifenyylifosfiinia ja 0,107 g imidatsolia lisataan 7 ml:aan kuivaa bentseenia. Seokseen lisatåan tipoittain 0,346 g jodia 3 mltssa kuivaa bentseenia huoneenlammossa. Kun on saostunut keltainen sakka, sekoitetaan 10 minuutin ajan. Sen jalkeen lisataan tipoittain 25' huoneenlammossa ja valolta suojattuna 0,319 g esimerkissa 4 saatua alkoholia 2 ml:ssa kuivaa bentseenia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneenlammossa. Sen jalkeen seos kaadetaan eet-teri/vesi-seokseen. Eetteriliuos pestaan vedella, kuivataan ja haihdutetaan kiertohaihduttimella. Jåannos kroma-30; tografoidaan piigeelilla sykloheksaani/etyyliasetaatti-seoksen (9:1) avulla.
Saanto: 0,2 g oljya; Rf: 0,65 (Si02; CH2Cl2/etyyliasetaatti 95:5; 12).
10 92691
Esimerkki 6 N-bentsyylioksikarbonyyli-(lS, 3S, 5S) -2-atsabisyklo-[3,3.0]oktaani-3-karboksyylihapon metyyliesteri ja N-bentsyylioksikarbonyyli- (IR, 3S, 5R) -2-atsabisyklo-5 [3.3.0]oktaani-3-karboksyy1ihapon metyyliesteri 3,25 g esimerkissa 5 saatua jodiyhdistettå, 521 mg atso-bis-isobutyronitriiliå (AIBN) ja 2,31 g tri-n-butyy-litinahydridiå liuotetaan 260 mlraan kuivaa bentseenia. Keitetaan 4 tuntia palautusjåahdyttaen typesså. Sen jal-10 keen haihdutetaan kiertohaihduttimella ja jaannos otetaan eetteriin. Eetteriliuosta sekoitetaan 30 minuuttia yhdessa 10-prosenttisen KF:n vesiliuoksen kanssa; suodatetaan, minka jalkeen eetteriliuos kuivataan ja haihdutetaan kiertohaihduttimella.
15 Jaannos kromatografoidaan piigeelilla sykloheksaani/ etyyliasetaatti-seoksen (4:1) avulla.
Saanto: 2,0 g; [a]£° = -40,5 °C (c = 1,035; CH3OH) . Esimerkki 7 N-bentsyylioksikarbonyyli- (1R, 3S, 5R) -2-atsabisyklo-20 [3.3.0]oktaani-3-karboksyylihapon bentsyyliesteri 1 g esimerkissa 6 saatua diastereomeeriseosta liuotetaan 10 ml:aan bentsyylialkoholia, lisåtåan tipoittain 0,35 ml titaanitetraisopropylaattia ja sekoitetaan 4 tuntia oljypumpun tyhjossa 90 °C:ssa. Sen jalkeen lisatåan 25 tipoittain vielå 1,6 ml titaanitetraisopropylaattia ja sekoitetaan 6 tuntia 90 °C:ssa oljypumpun tyhjossa. Sitten bentsyylialkoholi poistetaan tyhjossa ja jaannos otetaan eetteriin; eetteri peståån 2-normaalisella HCl:n vesi-liuoksella, sen jalkeen kyllåisellå NaHC03:n vesiliuoksel-30 la, ja sen jalkeen, kun sakka on poistettu imusuodatuksel-la, peståån vielå kyllåisellå NaCl:n vesiliuoksella. Kuivataan ja sen jålkeen haihdutetaan kiertohaihduttimella. Jåånnos kromatografoidaan piigeelilla sykloheksaani/etyyliasetaatti-seoksen (9:1) avulla. Ensiksi eluoitunut tuote 35 on (IR,3S,5R)—yhdiste (cis, ekso-konfiguraatio).
Saanto: 422 mg; [a]£° = -101,6 °C (c = 0,82; CH3OH) .
II
^ 92691
Esimerkki 8 N-bentsyylioksikarbonyyli-(lS, 3S, 5S) -2-atsabisyklo-[3.3.0]oktaani-3-karboksyylihapon bentsyyliesteri Esimerkissa 7 cis,ekso-yhdisteen jalkeen eluoitunut 5 tuote on (IS,3S,5S)-yhdiste (cis,endo-konfiguraatio).
Saanto: 553 mg oljya (esimerkin 7 eråsta) [a]^0 = -2,8 °C (c = 1,1; CHjOH) .
Esimerkki 9 (IR, 3S,5R)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyyli-10 happo 400 mg esimerkissa 7 saatua lopputuotetta liuotetaan 10 mlraan etanolia, siihen lisataan 50 mg Pd/C-katalyyttia (10-prosenttista) ja hydrataan 6 tuntia.
Kun katalyytti on poistettu imusuodatuksella, liuos 15 haihdutetaan ja jåannosta sekoitetaan yhdesså etyyliase-taatin kanssa.
Saanto: 90 mg; sp. 220 - 225 °C. [α]ρ° = -48,4 °C (c = 0,37; CHjOH).
Esimerkki 10 20 (IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyyli- happo 500 mg esimerkissa 8 saatua lopputuotetta saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 9 kanssa.
Saanto: 186 mg; sp. 235 - 238 °C; [α]ο° = -53 °C (c = 0,52; « 25’ CHjOH) .
4 . ·
Claims (5)
1. Menetelmå yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I
5 R (I) 10 jossa n on 1, 2 tai 3 ( R on C^-alkanoyyli, C6.I0-aryyli-CM-alkano-yyli, C6.10-aroyyli, C1.6-alkoksikarbonyyli tai C7.n-aralkyyli-oksikarbonyyli ja R1 on CM-alkyyli tai C7.n-aralkyyli, jol-loin sillanpaahiiliatomeihin 3a ja (5+n)a liittyneet vety-15 atomit ovat edullisesti cis-konfiguraatiossa, tunnettu siitå, ettS yhdiste, jolla on kaava II R COjR1 ( ch2 )n I I (II)
20. Hal jossa n, R ja R1 merkitsevåt samaa kuin edella ja Hal on kloori, bromi tai jodi, syklisoidaan radikaalireaktiolla.
2. Yhdiste, jolla on kaava XII 25 CH,0H (CH2 )„ I CH (XII) N ^ N COjR1 i H 30 jossa n ja R1 merkitsevåt samaa kuin edella. «
3. Yhdiste, jolla on kaava XIII aCH2OH CH (XIII) N ^ ^CC^R1 35 i 2 R II 92691 13 jossa n, R ja R1 merkitsevat samaa kuin edella.
4. Yhdiste, jolla on kaava II R N CC^R1
5 (CH2)n T I (II) Hal jossa n, R, R1 ja Hal merkitsevat samaa kuin edella. 14 92691
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873722007 DE3722007A1 (de) | 1987-07-03 | 1987-07-03 | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| DE3722007 | 1987-07-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883141A0 FI883141A0 (fi) | 1988-06-30 |
| FI883141A FI883141A (fi) | 1989-01-04 |
| FI92691B FI92691B (fi) | 1994-09-15 |
| FI92691C true FI92691C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=6330839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883141A FI92691C (fi) | 1987-07-03 | 1988-06-30 | Menetelmä bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmistamiseksi ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5011940A (fi) |
| EP (1) | EP0297620B1 (fi) |
| JP (1) | JP2564614B2 (fi) |
| KR (1) | KR960012363B1 (fi) |
| AT (1) | ATE114642T1 (fi) |
| AU (1) | AU617328B2 (fi) |
| CA (1) | CA1332422C (fi) |
| DE (2) | DE3722007A1 (fi) |
| DK (1) | DK170373B1 (fi) |
| ES (1) | ES2065899T3 (fi) |
| FI (1) | FI92691C (fi) |
| HU (1) | HU203533B (fi) |
| IE (1) | IE66150B1 (fi) |
| IL (1) | IL86943A0 (fi) |
| NO (1) | NO173864C (fi) |
| NZ (1) | NZ225253A (fi) |
| PT (1) | PT87904B (fi) |
| ZA (1) | ZA884727B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3839127A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung |
| US5952497A (en) * | 1996-07-10 | 1999-09-14 | University Of Georgia Research Foundation | N.sup.α -Bpoc amino acid pentafluorophenyl (Pfp) esters and 3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl (ODhbt) esters |
| ZA200704767B (en) * | 2004-11-05 | 2008-08-27 | King Pharmaceuticals Res & Dev | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| EP0046953B1 (de) * | 1980-08-30 | 1989-12-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| GR78413B (fi) * | 1981-12-29 | 1984-09-27 | Hoechst Ag | |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| EP0190224A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-08-13 | Schering Corporation | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US4783537A (en) * | 1985-11-13 | 1988-11-08 | Pennwalt Corporation | α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives |
| GB8716278D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Antimicrobial agent |
| US4922083A (en) * | 1988-04-22 | 1990-05-01 | Thermon Manufacturing Company | Flexible, elongated positive temperature coefficient heating assembly and method |
-
1987
- 1987-07-03 DE DE19873722007 patent/DE3722007A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-06-30 CA CA000572358A patent/CA1332422C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-30 FI FI883141A patent/FI92691C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-01 US US07/214,457 patent/US5011940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 KR KR1019880008172A patent/KR960012363B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 ZA ZA884727A patent/ZA884727B/xx unknown
- 1988-07-01 HU HU883459A patent/HU203533B/hu unknown
- 1988-07-01 PT PT87904A patent/PT87904B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 NO NO882957A patent/NO173864C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 IL IL86943A patent/IL86943A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 IE IE201988A patent/IE66150B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 DK DK367488A patent/DK170373B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 NZ NZ225253A patent/NZ225253A/en unknown
- 1988-07-01 AU AU18602/88A patent/AU617328B2/en not_active Expired
- 1988-07-01 JP JP63162750A patent/JP2564614B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-02 ES ES88110612T patent/ES2065899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-02 AT AT88110612T patent/ATE114642T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-02 DE DE3852219T patent/DE3852219D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-02 EP EP88110612A patent/EP0297620B1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK367488A (da) | 1989-01-04 |
| KR960012363B1 (ko) | 1996-09-20 |
| JPS6434960A (en) | 1989-02-06 |
| NO173864B (no) | 1993-11-08 |
| KR890001984A (ko) | 1989-04-07 |
| AU1860288A (en) | 1989-01-05 |
| EP0297620A2 (de) | 1989-01-04 |
| DK367488D0 (da) | 1988-07-01 |
| DK170373B1 (da) | 1995-08-14 |
| CA1332422C (en) | 1994-10-11 |
| PT87904A (pt) | 1989-06-30 |
| FI883141A (fi) | 1989-01-04 |
| PT87904B (pt) | 1995-03-01 |
| JP2564614B2 (ja) | 1996-12-18 |
| NZ225253A (en) | 1990-12-21 |
| ZA884727B (en) | 1989-03-29 |
| NO882957D0 (no) | 1988-07-01 |
| EP0297620B1 (de) | 1994-11-30 |
| IE882019L (en) | 1989-01-03 |
| FI883141A0 (fi) | 1988-06-30 |
| EP0297620A3 (de) | 1991-06-05 |
| DE3852219D1 (de) | 1995-01-12 |
| NO173864C (no) | 1994-02-16 |
| IL86943A0 (en) | 1988-12-30 |
| DE3722007A1 (de) | 1989-01-12 |
| FI92691B (fi) | 1994-09-15 |
| ATE114642T1 (de) | 1994-12-15 |
| HU203533B (en) | 1991-08-28 |
| ES2065899T3 (es) | 1995-03-01 |
| US5011940A (en) | 1991-04-30 |
| HUT50120A (en) | 1989-12-28 |
| AU617328B2 (en) | 1991-11-28 |
| NO882957L (no) | 1989-01-04 |
| IE66150B1 (en) | 1995-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU610060B2 (en) | 610062dro (1H) indole-2-carboxylic acid derivatives and processes for their preparation | |
| EP0035336B1 (en) | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| US5034541A (en) | Method of preparing 1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl-cyclopropane-z | |
| CA1317960C (en) | Derivatives of bicyclic aminocarboxylic acids, a process and intermediates for their preparation, and their use | |
| EP0407212B1 (en) | Enantioselective synthesis of antifolates | |
| FI92691C (fi) | Menetelmä bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmistamiseksi ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita | |
| TAMURA et al. | Synthesis and biological activity of (S)-2-amino-3-(2, 5-dihydro-5-oxo-4-isoxazolyl) propanoic acid (TAN-950 A) derivatives | |
| Bucciarelli et al. | Regioselectivity of ring-opening reactions of optically active N-acetyl-2-methoxycarbonylaziridine | |
| IE63654B1 (en) | Process for the preparation of quinolonecarboxylic acids | |
| WO2007017698A1 (en) | Preparation of diazapentalene derivatives via epoxydation of dihydropyrroles | |
| AU650096B2 (en) | New phenylethanolamino- and phenylethanolaminomethyltetralines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100519691B1 (ko) | 알킬옥시 퓨라논 유도체의 제조방법, 상기 방법으로 얻은화합물 및 상기 화합물의 용도 | |
| Bakavoli et al. | Synthesis of Novel [1, 2, 4] triazolo [3, 2-b][2, 4, 6] benzothiadiazocin-11 (5H, 10H)-One Derivatives | |
| US4141895A (en) | Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents | |
| US5352790A (en) | Process for the preparation of 1β-ethyl-1α-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12Bα-octahydro-indolo[2,3,-A]quinolizine and novel intermediates | |
| KR0140323B1 (ko) | 광활성α-아미노산의 제조방법 | |
| KR20010029474A (ko) | 제약 화합물의 제조 방법 | |
| SU798101A1 (ru) | Способ получени производныхТЕТРАгидРО-1,4-бЕНздиАзЕпиНОН-2- КАРбОНОВОй -4 КиСлОТы | |
| CN117720540A (zh) | 西格列汀中间体及西格列汀的制备方法 | |
| HU197575B (en) | Process for production of derivatives of i-substituated 2,3-dihydro-pirasole-o /1,2-a/-pirasole | |
| JPH02304090A (ja) | 多環式化合物の製造方法 | |
| CZ377797A3 (cs) | Nové deriváty 2-azabicyklo/2.2.1/heptanu, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| HU190658B (en) | Process for producing hexqhydro-indolo-carboxylic acids | |
| JPH02304072A (ja) | α，β―エポキシアミドの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH |