FI92691B - Menetelmä bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmistamiseksi ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita - Google Patents

Menetelmä bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmistamiseksi ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita Download PDF

Info

Publication number
FI92691B
FI92691B FI883141A FI883141A FI92691B FI 92691 B FI92691 B FI 92691B FI 883141 A FI883141 A FI 883141A FI 883141 A FI883141 A FI 883141A FI 92691 B FI92691 B FI 92691B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
compound
preparation
mixture
Prior art date
Application number
FI883141A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI92691C (fi
FI883141A (fi
FI883141A0 (fi
Inventor
Hansjoerg Urbach
Rainer Henning
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI883141A0 publication Critical patent/FI883141A0/fi
Publication of FI883141A publication Critical patent/FI883141A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92691B publication Critical patent/FI92691B/fi
Publication of FI92691C publication Critical patent/FI92691C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

92691
Menetelmä bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmistamiseksi ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita
Oktahydroindoli-2-karboksyylihapon, oktahydrosyklo-5 penta[b]pyrroli-2-karboksyylihapon ja dekahydrosyklohep- ta[b]pyrroli-2-karboksyylihapon asyylijohdannaisia tunnetaan esimerkiksi julkaisuista EP-A-79022, EP-A-50800, EP-A-84164, EP-A-111873 ja EP-A-37231, US-patenttijulkaisusta 4 350 704 ja US-patentti julkaisusta 4 587 258. Monilla 10 näistä yhdisteistä on merkittävä biologinen aktiivisuus.
Ne estävät esimerkiksi sangen tehokkaasti angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä tai niille on ominaista no'otrooppinen vaikutus.
Yhdisteet, joilla on kaava I
15 R
(c^-X^y^~C°2Rl (I) 20 jossa n on l - 3, R on vety tai asyyliryhmä ja R1 on vety, esteröivä ryhmä tai muu karboksyylin suojaryhmä, ovat avainasemassa edellä mainittujen asyylijohdannaisten synteesissä .
Usein on edullista, jos näiden tehoaineiden bisyk-25 lisen rengassysteemin 2-asemassa olevalla hiiliatomilla on tietty absoluuttinen konfiguraatio, edullisesti S-konfigu-raatio. Sen vuoksi niiden synteesissä lähdetään edullisesti kaavan I mukaisista välituotteista, joissa jo on tämä haluttu 2-aseman hiilen konfiguraatio.
30 Joissakin tunnetuissa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmissä on rasemaattisen seoksen jakaminen isomeereikseen ollut välttämätöntä, jos on haluttu yhdisteitä, joissa on tietty 2-aseman hiilen konfiguraatio.
Julkaisusta Tetrahedron Letters 1987, s. 1413-1416 35 tunnetaan menetelmä, jonka avulla päästään L-asparagiini- 2 92691 haposta lähtemällä kaikkiaan 12-vaiheisella synteesillä optisesti yhtenäisiin oktahydroindolijohdannaisiin, joissa on tietty 2-aseman hiilen konfiguraatio.
Nyt on havaittu, että vastaavasti substituoidut se-5 riinijohdannaiset voidaan syklisoimalla muuttaa kaavan I
mukaisiksi, halutun 2-aseman hiilen konfiguraation omaa-viksi yhdisteiksi ilman, että tämän uuden menetelmän missään vaiheessa olisi tarpeen jakaa rasemaatti isomeereik-seen.
10 Keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmistamiseksi,
jolla on kaava I
R
(COjjR1 (I)
jossa n on 1, 2 tai 3, R on C^-alkanoyyli, C6.10-aryyli-CM-alkanoyyli, C6_10-aroyyli, C^-alkoksikarbonyyli tai C7.n-aral-kyylioksikarbonyyli ja R1 on CM-alkyyli tai C7_u-aral-2C kyyli, jolloin sillanpäähiiliatomeihin 3a ja (5+n)a liittyneet vetyatomit ovat edullisesti cis-konfiguraatiossa, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdisteet, joilla on kaava II
R
25 C02R‘ <CH,)„ T T UI) \ Hai jossa n, R ja R1 ovat edellä määritellyt ja Hai on kloori, 3j0 bromi tai jodi, syklisoidaan radikaalireaktiolla.
Kuten seuraavasta kaaviosta ilmenee, päästään keksinnön mukaisen menetelmän avulla esimerkiksi 3-bromisyklo-penteenistä (V) ja L-seriinistä (III) lähtemällä kaikkiaan vain 7-vaiheisella synteesillä optisesti yhtenäisiin dias-35 tereomeereihin Ia ja Ib, jotka ovat edellä mainittujen
It.
92691 3 oktahydroindolijohdannaisten homologeja. Jos menetelmä toteutetaan L-seriinibentsyyliesterivaiheen kautta, niin jopa tämäkin vaiheiden lukumäärä vähenee yhdellä vaiheella kaikkiaan kuuteen vaiheeseen.
5
Kaavio 6^(V) CH2OH Esteröinti CH2OH \ I ___ I I ---'Bn ΛΞΤ1
HpN-CH(5> -» HpN-CH(S) -» < CH20H
| | [CH3CN, \ (5) C02h C02r1 k2C03] nC02r1 10 tm) < 1 v) (vi)
Hoi-R /=ri CH2OH CH2Ral -> (I >J5. -» (] CH.1S> x—"n/ \co2r1 VXC02r1
15 D
R R
< VJ 1 ) (Vili) 20 dt>C02R’ * Cf>c02R’
H p HR
^ dx») (i xb>__^ ?5 , \/ <r1=C7H7) (RI+C7H7)
Diastereomeerien f ' x erotus ^//Bentsyylialkoholi\^ f ( 1 y*C02Rl + ( [ )-*C02r1 <l0) CLn^C°2H/ h \ h 'r h NH ^ ^ C^_XO) h ^ N'\ 1. Kromato- > Ϊ—v \ grafia_) 35 lIb)\ I )-C02h k 2. Kulloinkin '"'ϊ" n H- /ΓΡά/ς7 H H 2 92691 4
Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden bisyklisen rengassysteemin 2-asemassa olevalla hiiliatomilla voi olla sekä R- että myös S-konf iguraatio; S-konf iguraatio on edullinen.
5 R on erityisesti (C,-C4) -alkanoyyli, kuten asetyyli tai propionyyli, bentsoyyli tai substituoitu bentsoyyli, kuten esimerkiksi halogeenibentsoyyli, roetoksibentsoyyli, dimetoksibentsoyyli tai nitrobentsoyyli.
Lisäksi mikäli tällaiset ryhmät eivät jo sisälly 10 edellä esitettyihin määritelmiin, R voi merkitä peptidi-kemiassa tavanomaista uretaanityyppistä aminon suojaryhmää (vrt esim. Hubbuch, Kontakte Merck 3/79, s. 14-22). Ure-taanityyppisiä suojaryhmiä ovat esimerkiksi Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(N02), Z(Haln), 15 Dobz, Iboc, Adpoc, Mboc ja 1,4-dimetyylipyridyylioksikar-bonyyli.
R1 on esim. metyyli, etyyli, tert-butyyli tai bentsyy- li.
Edelleen mikäli tällaiset ryhmät eivät jo sisälly 20 edellä esitettyihin määritelmiin, R1 voi merkitä peptidike-miassa tavanomaista karboksyylin suojaryhmää (vrt esim. yllä mainittu Hubbuchin artikkeli), esimerkiksi jo edellä mainittuja alkyyliryhmiä tai bentsyyliä. Lisäksi sopivia ovat modifioidut bentsyyliryhmät, kuten p-nitrobentsyyli, 25 p-metoksibentsyyli, p-bromibentsyyli, p-klooribentsyyli ja sellaiset ryhmät kuin 4-pikolyyli tai bentsoyylimetyyli.
Alkyylillä tarkoitetaan edellä esitetyssä sekä seu-raavassa haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliä. Sama koskee siitä johdettuja radikaaleja, kuten esim. alkanoyy-50 liä ja aralkyyliä. Alemmassa alkyylissä on edullisesti enintään 6 C-atomia. (C6-C10)-aryyli on esimerkiksi fenyy-li tai naftyyli; edullisesti fenyyli. Sama koskee siitä johdettuja radikaaleja, kuten esim. aroyyliä ja aralkyyliä.
35 Radikaalireaktiolla tapahtuva syklisointi toteutetaan 92691 5 esim. trialkyylistannaaneilla, kuten esim. tri-nbutyyliti-nahydridillä, sopivassa liuottimessa -20 °C:n ja 120 °C:n välisissä lämpötiloissa, edullisesti 0 °C:n ja reaktio-seoksen kiehumispisteen välillä, varsinkin seoksen kiehu-5 mispisteessä, mahdollisesti radikaali-initiaattorin läsnäollessa. Liuottimina tulevat tällöin kysymykseen varsinkin aproottiset liuottimet kuten bentseeni, tolueeni tai ksy-leeni. Sopivia initiaattoreita ovat esimerkiksi orgaaniset peroksidit kuten tert-butyyliperoksidi, substituoidut at-10 so-bis-alkaanihapponitriilit kuten esim. 2,2'-atsoisovoi-happonitriili (AIBN), merkaptaanit ja stannaanit; edullinen on AIBN.
Lisäksi radikaalireaktiolla tapahtuva syklisointi voidaan toteuttaa sopivassa dipolaarisessa aproottisessa 15 liuottimessa -20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, edullisesti lämpötilavälillä 10 -50 °C. Sopivia dipolaarisia aproottisia liuottimia ovat esimerkiksi eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani ja dioksaani.
20 Kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan lähtien
sykloalkenyylibromideista, joilla on kaava XI
CCH^h (XI) 25'
jossa n on 1, 2 tai 3. Nämä saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisten seriinijohdannaisten kanssa, joissa R1 on edellä määritelty, kuten metyyli tai bentsyyli, ja joilla on R-30;. tai S-konfiguraatio, edullisesti S-konfiguraatio, emäksen kuten K2C03:n läsnä ollessa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, edullisesti huoneenlämmössä, yhdisteiksi, joilla on kaava XII
6 92691 /K ch2oh (CHz)n 1 CH (XII) _ N ^ N COjR1 5 i 2
H
jossa n ja R ovat edellä määritellyt.
Kun kaavan XII mukaiset yhdisteet voivat esiintyä diastereomeerien seoksena, voidaan tämä jakaa puhtaiksi 10 diastereomeereiksi suolanmuodostuksella ja jakokiteytyk-sellä tai kromatografoimalla. Jos reaktiossa käytetään puhtaita diastereomeereja, niin diastereomeerien erottaminen myöhemmässä vaiheessa jää pois, mikä vaikuttaa tällöin edullisesti kokonaissaantoon.
15 Kaavan XII mukaiset yhdisteet asyloidaan sitten yh
disteiksi, joilla on kaava XIII
aCH20H
CH (XIII)
N ^ ^COjR1 R
jossa n, R ja R1 ovat edellä määritellyt. Asylointi suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten asetonissa -20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, edullisesti huoneenlämmössä. Asylointiaineina tulevat kysymykseen esimerkiksi kaavan RC1 mukaiset kloridit tai kaavan R20 mukaiset anhydridit. Sopivia emäksiä ovat ter-30 tiääriset amiinit kuten trietyyliamiini ja epäorgaaniset emäkset kuten K2C03.
Kaavan XIII mukaiset yhdisteet muutetaan kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, joissa n, R, R1 ja Hai ovat edellä määritellyt, tarkoituksenmukaisesti siten, että kaavan 35 XIII mukaisten yhdisteiden hydroksifunktio korvataan pois-
II
7 92691 tuvalla ryhmällä. Siten voidaan tunnetuilla menetelmillä valmistaa esimerkiksi vastaavia tosylaatteja, mesylaatteja tai triflaatteja, jotka sitten voidaan muuttaa nukleofii-lisesti kloridilla, bromidilla tai jodidilla kaavan II 5 mukaisiksi yhdisteiksi.
Kloori voidaan kuitenkin liittää myös suoraan, esim. kaavan XIII mukaisten yhdisteiden reaktiolla PCl5:n kanssa, bromi esim. reaktiolla PBr5:n kanssa. Kaavan II mukainen jodiyhdiste valmistetaan kaavan XIII mukaisista yhdisteis-10 tä tarkoituksenmukaisesti trifenyylifosfiinin ja jodin avulla imidatsolin läsnä ollessa edullisesti huoneenlämmössä aproottisessa epäpolaarisessa liuottimessa kuten esim. bentseenissä tai tolueenissa.
Keksintö koskee myös välituotteita, joilla on kaavat
15 XII, XIII ja II
CH20H
(CH2 )nl CH (XII)
N ^ V COjR1 H
20
aCH20H
CH (XIII) N ^ NcOjR1 . i
25 R
R
N CO^1 (CH2 )n TT (II) 3β ^ Il joissa n on 1, 2 tai 3, R on C^-alkanoyyli, Cj.^-aryyli-C,^-alkanoyyli, C^o-aroyyli, C,^-alkoksikarbonyyli tai C7_,,-aral-kyylioksikarbonyyli, R1 on CM-alkyyli tai C7.,,-aralkyy-35 li ja Hai on kloori, bromi tai jodi.
• · 8 92691
Esimerkki 1 N-(2-syklopenten-l-yyli)-L-seriinimetyyliesteri 24,5 g:aan L-seriinimetyyliesterin hydrokloridia, joka on 200 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisätään 48 g 5 kiinteää K2C03:a. Tähän seokseen lisätään 23,2 g syklopen-tenyylibromidia hiilitetrakloridissa samalla jäähdyttäen jäillä. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 2 tunnin ajan. Kun kiinteä aine on poistettu imusuodatuksella, suodos haihdutetaan ja 10 jäännös kromatografoidaan piigeelillä käyttäen eluointiai-neena CH2C12.
Saanto: 7,6 g; sp. 113 - 126 °C.
[a] d° = -30,5 °C (c = 1,13; CH30H)
Esimerkki 2 15 N-(2-(IS)-syklopenten-l-yyli)-L-seriinimetyyliesteri
Esimerkissä 1 saatu diastereomeeriseos muutetaan HCl:n etanoliliuoksella etyyliasetaatissa hydrokloridiksi (sp. 150 - 160 °C, [a]£° = 10,9 °C (c = 0,96; CH3OH) ) ja uudelleenkiteytetään sen jälkeen useita kertoja kuivasta 20 asetonitriilistä.
S, S-yhdisteellä (94-%:inen, HCl-suolana) on kiertoky-ky [a]u° = -67,5 °C (c 0,85; CH30H) ; sp. 180 °C.
Vapaa emäs vapautetaan hydrokloridistä K2C03:n vesi-liuoksella: 25 [a]o° = -111, °7 (c = 0,86; CH3OH) .
Esimerkki 3 N-(2-(IR)-syklopenten-l-yyli) -L-seriinimetyyliesteri
Analogisesti esimerkin 2 kanssa saadaan (R,S)-yhdiste HCl-suolana uudelleenkiteyttämällä hydrokloridi kuivasta 30 asetonitriilistä, etyyliasetaatista ja CH2Cl2:sta (noin 85- %:inen).
Sp. 152 - 154 °C; [a]£° = +82,78° (c = 0,61; CH3OH) .
Vapaan emäksen [a]^0 = +38,3 (c = 0,88; CH3OH) .
11 92691 9
Esimerkki 4 N-bentsyylioksikarbonyyli-N-(2-(1R,S)-syklopenten- 1- yyli)-L-seriinimetyyliesteri 10,5 g esimerkissä 1 saatua metyyliesteriä suspendoi-5 daan 164 mitään kylläistä NaHC03:n vesiliuosta. Siihen lisätään huoneenlämmössä 11,24 ml kloorimuurahaishapon bent-syyliesteriä. Sekoitetaan 2 tunnin ajan, minkä jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin 2-normaalisella HCltn vesiliuoksella, puolikylläi-10 sellä NaHCOjtn vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä NaCltn vesiliuoksella. Kuivataan ja sen jälkeen haihdutetaan.
Jäännös kromatografoidaan piigeelillä CH2Cl2/etyyli-asetaattiseoksen (95:5) avulla.
15 Saanto: 14,4 g [α]£° = -65 °C (c = 1; CH3OH) .
Esimerkki 5 2- (S) -[N-bentsyylioksikarbonyyli-N- (2 - (1R, S) -syklo- penten-l-yyliamino) ]-3-jodipropionihaponmetyylieste- ri 20 0,412 g trifenyylifosfiinia ja 0,107 g imidatsolia lisätään 7 ml:aan kuivaa bentseeniä. Seokseen lisätään tipoittain 0,346 g jodia 3 mltssa kuivaa bentseeniä huoneenlämmössä. Kun on saostunut keltainen sakka, sekoitetaan 10 minuutin ajan. Sen jälkeen lisätään tipoittain 25' huoneenlämmössä ja valolta suojattuna 0,319 g esimerkissä 4 saatua alkoholia 2 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämmössä. Sen jälkeen seos kaadetaan eetteri/ vesi-seokseen. Eetteriliuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kiertohaihduttimella. Jäännös kroma-30; tografoidaan piigeelillä sykloheksaani/etyyliasetaatti-seoksen (9:1) avulla.
Saanto: 0,2 g öljyä; Rf: 0,65 (Si02; CH2Cl2/etyyliasetaatti 95:5; 12).
10 92691
Esimerkki 6 N-bentsyylioksikarbonyyli-(lS, 3S, 5S) -2-atsabisyklo-[3,3.0]oktaani-3-karboksyylihapon metyyliesteri ja N-bentsyylioksikarbonyyli- (1R, 3S, 5R) -2-atsabisyklo-5 [3.3.0]oktaani-3-karboksyy1ihapon metyyliesteri 3,25 g esimerkissä 5 saatua jodiyhdistettä, 521 mg atso-bis-isobutyronitriiliä (AIBN) ja 2,31 g tri-n-butyy-litinahydridiä liuotetaan 260 ml:aan kuivaa bentseeniä. Keitetään 4 tuntia palautusjäähdyttäen typessä. Sen jäl-10 keen haihdutetaan kiertohaihduttimella ja jäännös otetaan eetteriin. Eetteriliuosta sekoitetaan 30 minuuttia yhdessä 10-prosenttisen KF:n vesiliuoksen kanssa; suodatetaan, minkä jälkeen eetteriliuos kuivataan ja haihdutetaan kiertohaihduttimella.
15 Jäännös kromatografoidaan piigeelillä sykloheksaani/ etyyliasetaatti-seoksen (4:1) avulla.
Saanto: 2,0 g; [a]£° = -40,5 °C (c = 1,035; CH3OH) . Esimerkki 7 N-bentsyylioksikarbonyyli- (1R, 3S, 5R) -2-atsabisyklo-20 [3.3.0]oktaani-3-karboksyylihapon bentsyyliesteri 1 g esimerkissä 6 saatua diastereomeeriseosta liuotetaan 10 ml:aan bentsyylialkoholia, lisätään tipoittain 0,35 ml titaanitetraisopropylaattia ja sekoitetaan 4 tuntia öljypumpun tyhjössä 90 °C:ssa. Sen jälkeen lisätään 25 tipoittain vielä 1,6 ml titaanitetraisopropylaattia ja sekoitetaan 6 tuntia 90 °C:ssa öljypumpun tyhjössä. Sitten bentsyylialkoholi poistetaan tyhjössä ja jäännös otetaan eetteriin; eetteri pestään 2-normaalisella HCl:n vesi-liuoksella, sen jälkeen kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksel-30 la, ja sen jälkeen, kun sakka on poistettu imusuodatuksel-la, pestään vielä kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella. Kuivataan ja sen jälkeen haihdutetaan kiertohaihduttimella. Jäännös kromatografoidaan piigeelillä sykloheksaani/etyyliasetaatti-seoksen (9:1) avulla. Ensiksi eluoitunut tuote 35 on (1R,3S,5R)-yhdiste (cis, ekso-konfiguraatio).
Saanto: 422 mg; [a]£° = -101,6 °C (c = 0,82; CH3OH) .
Il X1 92691
Esimerkki 8 N-bentsyylioksikarbonyyli-(lS, 3S, 5S) -2-atsabisyklo-[3.3.0]oktaani-3-karboksyylihapon bentsyyliesteri Esimerkissä 7 cis,ekso-yhdisteen jälkeen eluoitunut 5 tuote on (IS,3S,5S)-yhdiste (cis,endo-konfiguraatio).
Saanto: 553 mg öljyä (esimerkin 7 erästä) [α]ο° =-2,8 °C (c = 1,1; CHjOH) .
Esimerkki 9 (1R, 3S,5R)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyyli-10 happo 400 mg esimerkissä 7 saatua lopputuotetta liuotetaan 10 ml:aan etanolia, siihen lisätään 50 mg Pd/C-katalyyttiä (10-prosenttista) ja hydrataan 6 tuntia.
Kun katalyytti on poistettu imusuodatuksella, liuos 15 haihdutetaan ja jäännöstä sekoitetaan yhdessä etyyliasetaatin kanssa.
Saanto: 90 mg; sp. 220 - 225 °C. [α]β° = -48,4 °C (c = 0,37; CHjOH).
Esimerkki 10 20 (IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karboksyyli- happo 500 mg esimerkissä 8 saatua lopputuotetta saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 9 kanssa.
Saanto: 186 mg; sp. 235 - 238 °C; [a]£0 = ”53 °C (c = 0,52; « 25’ CHjOH) .
4 . ·

Claims (5)

12 92691 Patentt ivaat imukset
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I
5 R (I) 10 jossa n on 1, 2 tai 3, R on C^-alkanoyyli, C6.I0-aryyli-CM-alkano-yyli, C6.10-aroyyli, C1.6-alkoksikarbonyyli tai C7.n-aralkyyli-oksikarbonyyli ja R1 on CM-alkyyli tai C7.n-aralkyyli, jolloin sillanpäähiiliatomeihin 3a ja (5+n)a liittyneet vety-15 atomit ovat edullisesti cis-konfiguraatiossa, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II R COjR1 ( ch2 )n I I (II)
20. Hai jossa n, R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori, bromi tai jodi, syklisoidaan radikaalireaktiolla.
2. Yhdiste, jolla on kaava XII 25 CH,0H (CH2 )„ I CH (XII) N ^ N COjR1 i H 30 jossa n ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä. «
3. Yhdiste, jolla on kaava XIII aCH2OH CH (XIII) N ^ ^CC^R1 35 i 2 R II 92691 13 jossa n, R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä.
4. Yhdiste, jolla on kaava II R N CC^R1
5 (CH2)n T I (II) Hai jossa n, R, R1 ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä. 14 92691
FI883141A 1987-07-03 1988-06-30 Menetelmä bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmistamiseksi ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita FI92691C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3722007 1987-07-03
DE19873722007 DE3722007A1 (de) 1987-07-03 1987-07-03 Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI883141A0 FI883141A0 (fi) 1988-06-30
FI883141A FI883141A (fi) 1989-01-04
FI92691B true FI92691B (fi) 1994-09-15
FI92691C FI92691C (fi) 1994-12-27

Family

ID=6330839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI883141A FI92691C (fi) 1987-07-03 1988-06-30 Menetelmä bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmistamiseksi ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5011940A (fi)
EP (1) EP0297620B1 (fi)
JP (1) JP2564614B2 (fi)
KR (1) KR960012363B1 (fi)
AT (1) ATE114642T1 (fi)
AU (1) AU617328B2 (fi)
CA (1) CA1332422C (fi)
DE (2) DE3722007A1 (fi)
DK (1) DK170373B1 (fi)
ES (1) ES2065899T3 (fi)
FI (1) FI92691C (fi)
HU (1) HU203533B (fi)
IE (1) IE66150B1 (fi)
IL (1) IL86943A0 (fi)
NO (1) NO173864C (fi)
NZ (1) NZ225253A (fi)
PT (1) PT87904B (fi)
ZA (1) ZA884727B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3839127A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung
US5952497A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 University Of Georgia Research Foundation N.sup.α -Bpoc amino acid pentafluorophenyl (Pfp) esters and 3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl (ODhbt) esters
US20060159742A1 (en) * 2004-11-05 2006-07-20 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2491469A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-09 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
EP0278530A3 (de) * 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester
AU581919B2 (en) * 1984-07-30 1989-03-09 Schering Corporation Process for the preparation of cis, endooctahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylate
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US4783537A (en) * 1985-11-13 1988-11-08 Pennwalt Corporation α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
US4922083A (en) * 1988-04-22 1990-05-01 Thermon Manufacturing Company Flexible, elongated positive temperature coefficient heating assembly and method

Also Published As

Publication number Publication date
PT87904B (pt) 1995-03-01
ZA884727B (en) 1989-03-29
NO173864B (no) 1993-11-08
IE882019L (en) 1989-01-03
CA1332422C (en) 1994-10-11
KR960012363B1 (ko) 1996-09-20
ES2065899T3 (es) 1995-03-01
FI92691C (fi) 1994-12-27
ATE114642T1 (de) 1994-12-15
JP2564614B2 (ja) 1996-12-18
EP0297620A2 (de) 1989-01-04
NO882957L (no) 1989-01-04
AU1860288A (en) 1989-01-05
EP0297620A3 (de) 1991-06-05
NZ225253A (en) 1990-12-21
DK367488A (da) 1989-01-04
PT87904A (pt) 1989-06-30
EP0297620B1 (de) 1994-11-30
DK170373B1 (da) 1995-08-14
HUT50120A (en) 1989-12-28
FI883141A (fi) 1989-01-04
NO173864C (no) 1994-02-16
JPS6434960A (en) 1989-02-06
IL86943A0 (en) 1988-12-30
IE66150B1 (en) 1995-12-13
DK367488D0 (da) 1988-07-01
FI883141A0 (fi) 1988-06-30
NO882957D0 (no) 1988-07-01
DE3722007A1 (de) 1989-01-12
DE3852219D1 (de) 1995-01-12
US5011940A (en) 1991-04-30
HU203533B (en) 1991-08-28
KR890001984A (ko) 1989-04-07
AU617328B2 (en) 1991-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU610060B2 (en) 610062dro (1H) indole-2-carboxylic acid derivatives and processes for their preparation
EP0035336B1 (en) Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
CA1317960C (en) Derivatives of bicyclic aminocarboxylic acids, a process and intermediates for their preparation, and their use
FI92691B (fi) Menetelmä bisyklisten aminokarboksyylihappojen valmistamiseksi ja tässä menetelmässä käytettäviä välituotteita
Bucciarelli et al. Regioselectivity of ring-opening reactions of optically active N-acetyl-2-methoxycarbonylaziridine
Wuts et al. Synthesis of the cannabisativine skeleton via an intramolecular allylsilane-nitrone cycloaddition
AU650096B2 (en) New phenylethanolamino- and phenylethanolaminomethyltetralines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
MIYAKE et al. Design and Synthesis of N-[N-[(S)-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylprolyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl) glycine (CV-3317), a New, Potent Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor
FI70020B (fi) Som mellanprodukter vid framstaellning av 15-hydroxi-imino-e-homoeburnanderivat anvaendbara 15-halogen-e-homoeburnanderivat foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning
AU602888B2 (en) 3 aminoethyl 5 glycinamidoindoles
Spadoni et al. Short synthesis of tryptophane and β‐carboline derivatives by reaction of indoles with N‐(diphenylmethylene)‐α, β‐didehydroamino acid esters
US6407262B1 (en) Process for the preparation of Ramipril
Durant et al. Sedum alkaloids XII. Synthesis of the new piperidine alkaloids homosedinone and dihomosedinone
Kolodiazhnyi et al. Stereoselective way to derivatives of N-phosphorylated amino acids
GB1566262A (en) 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives
US5959141A (en) 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives
KR0140323B1 (ko) 광활성α-아미노산의 제조방법
CA3179814A1 (en) Methods of synthesizing farnesyl dibenzodiazepinones
JPH02304090A (ja) 多環式化合物の製造方法
HU190658B (en) Process for producing hexqhydro-indolo-carboxylic acids
三宅昭夫 et al. Design and synthesis of N-(N-((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl)-N-(indan-2-yl) glycine (CV-3317), a new, potent angiotensin converting enzyme inhibitor.
KR20020011970A (ko) 피리미딘 유도체 및 그 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH

Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH