FI93213C - Menetelmä (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-1,5-bentsotiatsepiini-4-onin ja sen kloorattujen johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-1,5-bentsotiatsepiini-4-onin ja sen kloorattujen johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93213C FI93213C FI903212A FI903212A FI93213C FI 93213 C FI93213 C FI 93213C FI 903212 A FI903212 A FI 903212A FI 903212 A FI903212 A FI 903212A FI 93213 C FI93213 C FI 93213C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxyphenyl
- dihydro
- hydroxy
- reaction
- benzothiazepin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
93213
Menetelmä ( + )-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-l,5-bentsotiatsepiini-4-onin ja sen kloorattujen johdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä, jol la valmistetaan (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyy-li)-2,3-dihydro-5H-l,5-bentsotiatsepin-4-onia, jonka aromaattisessa renkaassa on valinnaisesti klooriatomi.
Nämä optisesti puhtaat yhdisteet ovat terapeutti-10 sesti vaikuttavien yhdisteiden synteettisiä välituotteita, kuten (+)-(2S,3S)-3-asetyylioksi-5-(2-dimetyyliaminoetyy-li)-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-l,5-bentsotiatse-pin-4-oni ja sen klooratut johdannaiset.
Reaktionkulkukaavio esitetään seuraavassa.
15 Kaavoissa X tarkoitaa vetyä tai klooria. 1 · 2 - 9321 3
Reaktiokaavio OCH3 - g (II) CH3°-^ (III) 0 '' 0CH3 'e d h2n S-/ (IV)
V—OH
CH3o—Y
Ό
CH3S03H
0CH3 ▼ /— 0 . 1—y-°" u) H 0 tl 9321 3 3
Ensimmäisessä vaiheessa yleisen kaavan II mukainen 2- aminotiofenolijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen (-)-(2R,3S)-2,3-epoksi-3-(4-metoksifenyyli)-propionaatin kanssa. Epoksidirenkaan avaamisen kautta saa- 5 daan metyyli-(2S,3S)-3-[(32-aminofenyyli)tio]-2-hydroksi- 3- (4-metoksifenyyli)propionaattijohdannainen/ jolla on yleinen kaava IV.
Toisessa vaiheessa tämä yhdiste syklisoidaan hapon läsnäollessa.
10 Kummankin kahden vaiheen reaktioperiaatteet ovat hyvin tunnettuja.
Ne kuvataan esimerkiksi julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 18, 2028 - 2037 (1970), jossa käytetään kaavan III mukaista esteriä raseemisessa muodossa. Ensimmäisessä vai-15 heessa on välttämätöntä, että reaktiota lämmitetään usei den tuntien ajan 150 - 160 oC:seen, ja kun kaavan IV mukainen esteri on erotettu ja puhdistettu, toinen vaihe suoritetaan siten, että hydrolysoidaan tämä esteri ja syklisoidaan saatu happo rikki- tai etikkahapon läsnäolles-20 sa, palautusjäähdytyslämpötilassa kiehuvassa ksyleenissä.
US-patentissa 4 116 819 tuodaan esille ensimmäinen vaihe, jossa kaavan III mukainen (raseeminen) esteri reagoi aminotiofenolin (II) kanssa tolueenissa sen jälkeen, kun on kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilassa kuusi ..25 tuntia.
JP-patenttihakemuksessa 145 160/1986, jossa kuvataan kaavan III mukaisten optisesti puhtaiden estereiden synteesiä, kuvataan samoin reaktiota, jossa viimeksi mainittu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen ami-30 notiofenolin kanssa tolueenissa, palautus jäähdytyslämpöti lassa, 10 tunnin ajan.
4 93213
Lopuksi EP-patenttihakemuksessa 0 154 838 kuvataan muun muassa menetelmä, joka yhdistää mainitut kaksi vaihetta. Reaktiot suoritetaan ilman liuotinta, kuumentaen 160 °C:seen 16 tuntia ja näin saadaan seos, jossa on loppu-5 tuotteen optisia isomeerejä ja sen välituotetta.
Siten on selvää, että yksikään tunnetuista menetelmistä ei ole sopiva kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi teollisesti taloudellisesti useista syistä: huonot saannot, kohotetut lämpötilat, välituote ja/tai 10 lopputuotteet täytyy puhdistaa, sekä pitkät reaktioajat.
Esillä olevan keksinnön avulla saadaan siten menetelmä, jolla voitetaan tunnetut haitat ja jonka avulla saavutetaan seuraavat edut: reaktiovaiheet voidaan suo rittaa yhdessä ja samassa reaktioastiassa siten, että 15 reaktioastian tyhjentäminen ja puhdistaminen vaiheiden välillä tai toisen reaktioastian käyttö on tarpeetonta (mukavuussyistä mainitut kaksi vaihetta voidaan suorittaa erillisissä reaktioastioissa, mutta esterivälituotetta ei kuitenkaan tarvitse eristää); kokonaissaanto on korkea 20 verrattuna tunnettujen menetelmien saantoihin; energian kulutus on vähäisempää, erityisesti ensimmäisen vaiheen aikana; reaktioajat ovat lyhyet; ja lopputuote on puhdas.
Keksinnön mukaisen menetelmän suoritusolosuhteet, joiden avulla on mahdollista saavuttaa kaikki edellä lue-25 tellut edut, kuvataan alla.
Kaavan III mukaista lähtöaine-esteriä käytetään optisesti puhtaassa muodossa. Se kuvataan JP-patenttihake-muksessa 145 159/1986, 145 160/1986 ja 145 174/1986.
Reaktion kaksi vaihetta on mahdollista suorittaa 30 samassa reaktioastiassa siirtämättä välituotetta toiseen ti 93213 5 reaktioastlaan ainutlaatuisen liuotinvalinnan vuoksi, ja liuotin on erittäin sopiva kumpaankin vaiheeseen.
Tietyt liuottimet, joita käytetään kummassakin kahdessa vaiheessa, ovat luonnollisesti jo tunnettuja 5 (dikloorietaani, tolueeni, ksyleeni jne.), mutta ne ovat eri liuottimia kullekin vaiheelle ja siten el ole mahdollista suorittaa koko menetelmää samassa reaktioastiassa. Esillä olevan keksinnön mukaisesti käytetään liuottimena klooribentseeniä, joka on kloorattu orgaaninen liuotin, 10 jonka kiehumispiste on korkeampi kuin 70 °C. Tämän liuottimen avulla ei ainoastaan - ja odottamatta - saada hyviä kokonaissaantoja, vaan se on lisäksi niin tehokas, että ensimmäisessä valheessa tarvitsee lämmittää vain alussa, koska reaktion eksotermisen luonteen vuoksi lämpö säilyy 15 lisäämättä ulkopuolista energiaa. Tämä erityinen ominaisuus oli täysin ennalta arvaamaton, koska sellaista ei ole koskaan havaittu muiden liuottimien kohdalla.
Lisäksi tämän liuottimen käyttö edistää ensimmäisen vaiheen treo/erytro-selektiivisyyttä. On todettu, et-20 tä muilla liuottimilla saadaan epäedullinen kaavan IV mukainen diastereomeerien seos.
Toinen erityinen keksinnön ominaisuus liittyy toisessa vaiheessa käytettävään katalyyttiin. Vaikka tiedetään, että syklisointi tapahtuu paremmin happo-väliai-25 neessa (rikki- tai etikkahappo), katalyytti, jota käyte- • · tään esillä olevan keksinnön mukaisesti, valitaan seuraa-vista: metaanisulfonihappo, fosforihappo, trifluorietik-kahappo, trifluorimetaanisulfonihappo, perkloorihappo, paratolueenisulfonihappo. Edullinen katalyytti on metaa-30 nisulfonihappo.
Nämä hapot, joiden avulla on mahdollista saada syklisoitua yhdistettä (I) erinomaisella saannolla, lisätään yksinkertaisesti reaktioväliaineeseen heti, kun ensimmäinen valhe on päättynyt.
35 Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevan kek sinnön mukaista menetelmää.
6 9321 3
Esimerkki 1
Emaloituun, 25 litran reaktioastiaan, johon on johdettu typpeä, laitetaan 3 kg metyyli-(-)-(2R,3S)-2,3-epoksi-3-(4-metoksifenyyli)propionaattia ja 10 1 kloori-5 bentseeniä, ja seos kuumennetaan 100 °C:seen. Kuumennus lopetetaan ja lisätään liuos, jossa on 1900 g 2-aminotio-fenolla 1,5 litrassa klooribentseeniä, 30 minuutin aikana ja siten, ettei lämpötila kohoa yli 120 °C:een ja lisätään 3,5 1 klooribentseeniä tiputussuppilon ja putkisto-10 jen huuhtelemiseksi.
Lämpötila pidetään noin 115 °C:ssa vielä 30 minuutin ajan, ja sitten lisätään 37,5 ml metaanisulfonihap-poa ja seosta kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa 8 tuntia, poistaen metanolin ja klooribentseenin seos 15 tislaamalla, jotta lämpötila ei pääsisi laskemaan alle 132 °C:een (klooribentseenin kiehumispiste).
Kuumennus lopetetaan; seoksen annetaan palautua 20 °C:seen; se jäähdytetään 5 °C;seen tunnissa ja muodostuneet kiteet suodatetaan, huuhdellaan kloorlbentseenillä 20 ja kuivataan tyhjössä 100 °C:ssa.
Kokonaissaantona saadaan 3463 g puhdasta (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-1,5-bentsodiatsepin-4-onia. Sulamispiste; [200,3- 201,8 °C. [a]0° - + 114 ° (c - 0,1; DMF)] 25 Esimerkki 2 (ei keksinnön mukainen) ’* 1 Yhden litran kolviin, jossa on argonatmosfääri, laitetaan 50 g metyyli-(-)-(2R,3S)-2,3-epoksi-3-(4-metoksifenyyli )propionaattia ja 350 ml diklooribentseeniä (o-, m- ja p-isomeerien kaupallinen seos) ja seosta 30 kuumennetaan 115 °C:ssa. Sitten 30 minuutin aikana lisä-- tään 31,8 g 2-aminotiofenolia siten, että lämpötilan ei '' anneta nousta yli 120 °C:een.
Lämpötila pidetään 120 °C:ssa vielä 30 minuutin ajan ja sitten lisätään 0,62 ml metaanisulfonihappoa ja 35 seosta kuumennetaan 150 °C;ssa kolme tuntia (reaktio on päättynyt kahden tunnin kuluttua).
»i 93213 7
Seoksen annetaan jäähtyä; se jäähdytetään 5 °C:seen tunnissa ja kiteet suodatetaan ja pestään di-klooribentseenillä ja kuivataan tyhjössä.
Saadaan 49,5 g puhdasta (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-3-5 (4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-l, 5-bentsotiatsepin-4- onia. Sulamispiste 203-204 °C.
Esimerkki 3 (ei keksinnön mukainen) 18,8 g 2-aminotiofenolla lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 30 g metyyli-(-)-(2R,3S)-2,3-epoksi3-10 (4-metoksifenyyli)propionaattia 200 ml:ssa 1,2,3-trikloo- ripropaania 110-115 °C:ssa. 30 minuutin kuluttua lisätään 0,35 g metaanisulfonihappoa, ja seosta kuumennetaan 145-150 °C;ssa kuusi tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä, sitten se jäähdytetään ja suodatetaan: kiteet pestään 1,2,3-tri-15 klooripropaanilla ja kuivataan tyhjössä 50 °C:ssa. Saadaan 33,8 g puhdasta (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyy-li)-2,3-dihydro-5H-l,5-bentsotiatsepin-4-onia.Sulamispiste 202,8-204,1 °C.
Esimerkki 4 20 Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 reaktiosta, jos sa reagoivat 2-amino-5-klooritiofenoli ja metyyli(-)-(2R,3S)-2,3-epoksi-3-(4-metoksifenyyli)propionaatti, saadaan (+)-(2S,3S)-8-kloori-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyy-li)-2,3-dihydro-5H-l,5-bentsotiatsepin-4-onia. Sulamis-, ..25 piste: [237-241 °C. [o] 1° = +91,9 ° (c = 0,1; DMF)] .
Vertailuesimerkkl
Keksinnön mukaisen menetelmän edullisuuden osoittamiseksi EP-hakemuksesta 154 838 tunnettuun menetelmään nähden suoritettiin vertailukokeita käyttäen liuottimena 30 kolmea erilaista liuotinta, nimittäin klooribentseeniä • (keksinnön mukainen liuotin), tolueenia ja ksyleeniä. Val mistettiin (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)- 2,3-dihydro-5H-l,5-bentsodiatsepin-4-oni, käyttäen lähtöaineena 2-aminotiofenolia ja optisesti puhdasta 35 (-)-(2R,3S)-2,3-epoksi-3-(4-metoksifenyyli)propionaattia.
8 93213
Reaktioissa (esimerkin 1 mukainen menetelmä) käytettiin mainittua kolmea liuotinta, ja kaikki reaktio-olosuhteet olivat samanlaiset reaktiolämpötilaa lukuunottamatta (johtuen liuottimien erilaisista kiehumispisteistä). Toisena 5 lähtöaineena käytetty 2-aminotiofenoli oli peräisin kahdesta eri lähteestä. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Tuloksista havaitaan, että käyttämällä keksinnön mukaisesti klooribentseeniä reaktioliuottimena saavutetaan erinomainen treo/erytro-suhde, lyhyet reaktioajat ja 10 korkea saanto ja lisäksi lopputuote voidaan eristää ilman lisäpesuvaihetta toisella liuottimena, riippumatta käytetyn 2-aminotiofenolin alkuperästä.
• · < 1
II
· 9 93213
[" M I I I I I
φ H (o y
4-> I
c Φ ® t· <n fl] bj in «3 «§ O "" Λ -C ·"* 2 e ,¾ ic - £ ·§ w « o' v ® ä ______**
° C I
5 .H - 5 S
O 2 N 4J M
c 3 m ο ε
,« S ^ EM
>*-1 Jr m ro +J
ο Τ’ <vä x: * a ή +j •H :?*>«-- r- ον 10 r—i t—4 B-y ^ σι - f~a»-HMd g _______Q,-1 > H I ’ ? βΡΓ " -4-
H <33 <0 ^ -S I
C -s « W Ό D
ai m ό in ή g 0)-^ x; -t-ι ή 1
3 rs JZ J2 iHH
H J ·\ >- CO ·»· Q<aa 3 l olv cs -- mini
1 H R Cl CO ·ΗΉ·Η I
a tt a» w o I
H I J C I
I < I o O q) -M 0 ·$ 'O^injs.c 2 £
3 2 ° 10 1 ° § S
* ^ ^ " ^ äS
———— o ex: ο-p «J> CO .*· e e I VO O 10 f'· in 3 <o e m — • Ό
3 -H
+j m Λ 1-1 O 3 n n •h " H «n
M JJ
ex: >i« -h <r o «*· tn +j rs o w >, λ -h -h Ν ώε e
I: r -r r xli——x —===' «U
. ^-1 I — o e <u e
hä ς -S
---1 ω e ,ä J5 ? 5= «5 S ~ S 5 X5 S o e " 2 S «S £ | ^ il j le j I μ I *-
Claims (3)
1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 5 och3 P s'~'\ 10 / °H (i) '"’"V H o jossa X on vety tai kloori, saattamalla yleisen kaavan 15 (II) mukainen yhdiste 20 h2n sh reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen optisesti puhtaan, vasemmalle kiertävän muodon kanssa
25 OCH, .0 \p (ΐ11’ 30 y cHj0-< V o ja syklisoimalla sitten näin saatu yleisen kaavan (IV) mukainen välituote 35 II· 9S213 och3 ΆΡ (iv) OH CH30-/ Ό 10 hapon läsnä ollessa, tunnettu siltä, että mainitut kaksi reaktiovaihetta suoritetaan eristämättä välituotetta, käyttäen liuottimena klooribentseeniä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että X tarkoittaa vetyä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään metaanisulfonihap-poa katalysoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen välituotteen syklisolntia. r · 9321 3
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI903212A FI93213C (fi) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | Menetelmä (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-1,5-bentsotiatsepiini-4-onin ja sen kloorattujen johdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI903212 | 1990-06-26 | ||
FI903212A FI93213C (fi) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | Menetelmä (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-1,5-bentsotiatsepiini-4-onin ja sen kloorattujen johdannaisten valmistamiseksi |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI903212A0 FI903212A0 (fi) | 1990-06-26 |
FI903212A FI903212A (fi) | 1991-12-27 |
FI93213B FI93213B (fi) | 1994-11-30 |
FI93213C true FI93213C (fi) | 1995-03-10 |
Family
ID=8530698
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI903212A FI93213C (fi) | 1990-06-26 | 1990-06-26 | Menetelmä (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-1,5-bentsotiatsepiini-4-onin ja sen kloorattujen johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI93213C (fi) |
-
1990
- 1990-06-26 FI FI903212A patent/FI93213C/fi active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI903212A0 (fi) | 1990-06-26 |
FI93213B (fi) | 1994-11-30 |
FI903212A (fi) | 1991-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI80018C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva karbazolderivat, nya r- och s- karbazolderivat. | |
JP5208239B2 (ja) | アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法 | |
US5102998A (en) | Method for preparing (+)-(2s,3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof | |
JPH04234866A (ja) | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
FI93213C (fi) | Menetelmä (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-1,5-bentsotiatsepiini-4-onin ja sen kloorattujen johdannaisten valmistamiseksi | |
JPH03271269A (ja) | カルシウム管遮断剤の製造に用いるキラル中間体の分割法 | |
FR2646423A1 (fr) | Procede de preparation de derives de la 1,5-benzothiazepine | |
CN114195818B (zh) | 一种4-芳硫基香豆素类化合物及其制备方法 | |
KR100481570B1 (ko) | 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체 | |
AU744272B2 (en) | Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds | |
USRE34935E (en) | Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof | |
Prešeren et al. | Oxidative ring‐opening of rel‐(2R, 3R, 5S)‐5‐aryl‐2‐benzoylamino‐6, 7‐bis (methoxycarbonyl)‐2, 3‐dihydro‐1‐oxo‐3‐phenyl‐1H, 5H‐pyrazolo [1, 2‐a]‐pyrazoles. Synthesis of rel‐(2R, 3R)‐3‐phenyl‐3‐[5‐aryl‐3, 4‐bis (methoxycarbonyl) pyrazolyl‐1] alanine esters | |
JPH0217168A (ja) | ベンゾチアゼピンを対象とする2―ヒドロキシ―プロパノン酸非環式アルキルエステル | |
KR0143805B1 (ko) | (+)-(2s,3s)-3-히드록시-2-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-5h-1,5-벤조티아제핀-4-온 및 그의 염소화 유도체 | |
CA2020158C (en) | Process for the purification of (25,35)-2,3-dihydro-3- hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-1, 5-benzothiazepin-4(5h)-one | |
FI77843C (fi) | Foerfarande foer aendring av konfigurationen av optiskt aktiv 1-(2-cyklopentylfenoxi)-3-tert-butylamino-2-propanol och vid foerfarandet som mellanprodukt anvaend 1-tert-butylamino-4- (2-cyklopentylfenoximetyl)oxazoliniumhalogenid. | |
IE63595B1 (en) | Method of preparing (+)-(2s, 3s)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5h-1, 5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof | |
Abd El-Aal et al. | Design and diversity-oriented synthesis of benzo-and pyrido-annulated medium-sized N, S-heterocycles via thio-Michael and Friedel-Crafts approaches | |
CS120991A2 (en) | 1,5-benzothiazepinone derivatives | |
HU206102B (en) | Process for producing /+/-/2s, 3s/-3-hydroxy-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives | |
CA2197816A1 (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative | |
FI93009B (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
JP3287258B2 (ja) | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
Li et al. | Regio-and diastereoselective ring-opening of (S)-(−)-2-(trifluoromethyl) oxirane with chiral 2, 5-disubstituted tetrahydroquinolines in hexafluoro-2-propanol | |
IL171318A (en) | Process for the preparation of 4,10beta - diacetoxy - 2alpha - benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,13alpha- dihydroxy - 9 -oxo - 19 - norcyclopropa [g] tax - 11 - ene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |