DE2006689B2

DE2006689B2 - Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxidestern in Desacetoxycephalosporinester

Info

Publication number: DE2006689B2
Application number: DE2006689A
Authority: DE
Inventors: Lowell Deloss Indianapolis Ind. Hatfield (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1969-02-14
Filing date: 1970-02-13
Publication date: 1974-08-01
Also published as: BR6915011D0; NL7002042A; GB1296555A; NO137859B; RO58031A; DK143940B; AT317419B; YU36184B; NL150456B; IE34232B1; DE2006689A1; FR2035416A5; CH555364A; BG17978A3; MY7500002A; DE2006689C3; DK143940C; CY776A; SE366320B; BE745845A

Description

während des Erwärmens aus der Reaktionsmischung abdestilliert wird. Von zahlreichen Arten von Chemikalien ist bekannt, daß sie binäre oder ternäre, wasserhaltige Azeotrope mit Siedepunkten bilden, die sich für das Abdestillieren während des Erwärmens eignen. Solche Chemikalien sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, besonders C₅- bis C_s-A!kane und C₀- bis C₈-aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, besonders solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Chlor- oder Bromatomen, Äther, Ester, organische Säuren, Ketone und Aldehyde, wie sie in verschiedenen Chemie-Handbüchern angegeben sind, z. B. in Handbook of Chemistry, Herausaeber N. A. Lange, 9. Auflage (1956), Handbook Pubiishers, Inc. Sandusky, Ohio, S. 1484 bis 1486 und 1493, und in Chemical Rubber Co., Handbook of Chemistry and Physics, 45. Auflage, S. D-I bis D-18 (1964/65). Die Flüssigkeit, die zur Bildung eines wasserhaltigen Azeotrops in der Reaktionsmischung verwendet wird, ist vorzugsweise eine leicht erhältliche, wohlfeile, inert¹* organische Flüssigkeit. Beispiele für geeignete mit Wasser Azeotrope bildende Flüssigkeiten, die schwerer als Wasser sir.d, sind 1.2-Dichloiäthan. Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Beispiele für geeignete mit Wasser Azeotrope bildende Flüssigkeiten, die leichter als Wasser sind, sind Methyläthylketon, Methylisobutylketon. Benzol. Toluol, Xylol, Pentan. Hexan, Heptan. Äthylacetat und Isopropylacetat. In manchen Fällen kann die azeotrope Flüssigkeit einen Teil des tert.-Carboxamid enthaltenden Lösungsmittelsystemsbilden, das zur Auflösung des Penicilünsulfoxidesters verwendet wird. Das tert.-Carboxamid soll wenigstens etwa 10 Volumprozent der Reaktionsmischung ausmachen. Die mit Wasser AzeoU ipe bildenden Substanzen können den Rest des Losungsmittelsystems bilden. Es ist jedoch nicht erforderlich, daß ein großer Teil des Lösungsmittelsystems aus der Azeotrope bildenden Flüssigkeit besteht. Die wasserhaltigen Azeotropdämpfe können kondensiert und in chemischen Vorrichtungen bekannter Art aufgefangen werden, und die Azeotrope bildenden Substanzen können in die Reaktionsmischung, vorzugsweise nach vollständiger Trocknung durch physikalische oder chemische Maßnahmen, zur weiteren Bildung von Wasserazeotrop zurückgeführt werden, oder es kann weitere trockene azeotropbildende Flüssigkeit zum Ersatz des wasserhaltigen Azeotrops, das durch Destillation entfernt wird, zugesetzt werden. Unabhängig davon, ob eine Wasser inaktivierende Chemikalie der Reaktionsmischung zugesetzt wird, scheintdie Anwendung der azeotropen Destillation die Ausbeute des erzeugten Desacetoxycephalosporinesters zu verbessern. Durch Anwendung chemischer und physikalischer Trocknungsmittel in Kombination kann die Wasserentfernung aus der Reaktionsmischung beschleunigt werden. Die wasserhaltigen azeotropen Flüssigkeiten können zur Rückführung der oberen Schicht (azeotrope Flüssigkeil) in chemischen Vorrichtungen bekannter Art, z. B. der üblichen Dean-Stark-Falle und Wasserfallen nach B a r r e 11,aufgefangen, kondensiert und gegebenenfalls getrocknet werden. Vorrichtungen anderer Art, wie sie beispielsweise in Analytical Chemistry, 29, S. 100 (1957), und in Industrial and Engineering Chemistry, Analytical Edition, 8, S. 314 (1936), beschrieben sind, können zur Rückführung der unteren Schicht verwendet werden, das heißt, wenn die mit Wasser ein Azeotrop bildende Flüssigkeit eine höhere Dichte als Wasser hat, bildet das Wasser nach der Trennung die obere Schicht, und die schwerere azeotrope Flüssigkeit kehrt in das Reaktionsgefäß zurück. Anlagen im technischen Maßstab, die nach ähnlichen Methoden der Wasserentfernung arbeiten, können ebenfalls verwendet werden. Ferner wird darauf hingewiesen, daß Wasser durch Filtrieren des Destillats durch eine Säule entfernt werden kann, die ein geeignetes Trockenmittel, z. B. wasserfreies Natriumsulfat,

ίο Magnesiumsulfat, Calciumcarbid, Calciumchlorid oder Molekularsiebe besonders vom Typ 3A und 4A enthält. Die getrocknete Azeotrop bildende Flüssigkeit kann dann in die Reaktionsmischung zurückgeleitet werden.

Beispiele für tertiäre Carboxamide, die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden können, sind

(1) Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), N,N-Diäthylformamid, Ν,Ν-Diisopropylformamiri, N,N-Dibutylformamid, Ν,Ν-Dipentylformamid, N-Methyl-N-äthylformamid, N-Methyl-N-pheny!formamid, N-Äthyl-N-(m-tolyl)-formamid, N-Propyl-N-(3,5-dimethy!phenyl)-formamid. N.N-Diphenylformamid. N,N - Bis - (4 - methylphenyl)-

formamid, N-(3,5-Dimethyl)-N-methylformamid und N,N-Bis-(2,4-dimethylphenyl)-formamid:

(2) N,N-Dimethylacetamid (DMA), Ν,Ν-Diäthylacetamid, r\,N-Diisopropylacetamid, N,N-Dibutylacetamid. N,N - Di - tert. - butylacetamid,

Ν,Ν-Dimethylpropionamid, N,N-Diäthylpropionamid, Ν,Ν-Dipentylpropionamid, N,N-Dimethylbutanoamid, N,N-Diäthylbutanoamid, Ν,Ν-Dimethyldecanoamid. N,N-Dimethylbenzamid, Ν,Ν-Diäthylbenzamid. N,N-Dipropyl-

m-toluamid, N.N-Dibutyl-p-toluamid, N-Phenyl-N-methylacetamid, N-(p-Tolyl)-N-äthylacetamid, N-(3,5-Dimethylphenyl)-N-methylpropionamid, N,N-Dimethyl-3,5-dimethylbenzamid, N₁N-Dibutyl-4-äthylbenzamid, N N-Diphenylacetamid,

N-(3-Methylphenyl)-N-äthylbenzamid, N,N - Bis (6-methylphenyl)-propionamid und N,N-Bis-(3,5-dimethylphenyl)-propionamid;

(3) N-Formylpiperidin, N-Acetylpyirolidin. N-Propionylmorpholin, N - Acetyl - 4,5 - dimethylpyrro-

lidin, N-Butanoylpiperidin und N-Acetyl-6-methylpiperidin; und

(4) l-Methyl-2-pyrrolidon, l-Phenyl-2-pyrrolidon, 1 - Butyl-2-piperidon, l-Pentyl-2-piperidon, l-(m-TolyI)-2-piperidon. 1 -Äthyl-2-piperidon,

l-(3,5-Dimethylphenyl)-2-piperidon, 1-Methyl-2-piperidon, 1- Phenyl-2-piperidon, 1-Propyl-2-piperidon, l-Isopropyl-2-pyrrolidon, 1-(3-Methylphenyl) - 2 - pyrrolidon, N - Methyl - 2 - homopiperidon und N-Äthyl-2-homopiperidon. Beson-

ders bevorzugt wird es jedoch, bei diesem Erwärmen Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon zu verwenden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ähnlich wie die Verfahren, die es verbessert, allgemein auf die Umwandlung der bekannten Penicilline anwendbar, sofern diese keine sonstige Umwandlung unter den angewandten sauren Bedingungen und bei der angewandten erhöhten Temperatur erfahren. In allen Fällen müssen diese Ausgangsstoffe vor der Behandlung verestert und in die entsprechenden Sulfoxide übergeführt werden. Zahlreiche Penicilline können erfindungsgemäß mit Erfolg behandelt werden, darunter beispielsweise

Benzylpenicillin, n-Hepty|penieillin und Phenylmercaptomethylpenicillin. Die bevorzugten Penicilline sind Phenoxymethylpenicillin (»Penicillin V«), Phenylacetylpenicilljn (Penicillin G) und p-Methoxyphenoxymethylpenicillin. Das Penjcillin-Grundsystem »6-APA« (ö-Aminopenicillansäure) kann ebenfalls mit Erfolg behandelt werden, die 6-Aminogruppe soll jedoch zuerst durch eine leicht entfernbare Gruppe, z. B. durch die Allyloxycarbonylgruppe oder die ten.-Butyloxycarbonylgruppe, geschützt werden. Das Produkt, das durch Behandlung des N-geschützten 6-APA-Sulfoxids erhalten wird, ist der entsprechende N-geschützte 7 - Aminodesacetoxycephalosporansäure - (»7 - ADC A«)-Ester, der nach Abspaltung der N-Schutzgruppe in bekannter Weise acyliert werden kann, um das gewünschte Desacetoxycephalosporin in Form des Esters zu erzeugen. Die Estergruppe kann nach Wunsch vor oder nach der Acylierung abgespalten werden. Beispielsweise kann das 2,2,2-Trichloräthyl-7-aminodesacetoxycephalosporanat (7-ADCA-Ester), das durch Wärmeumlagerung von 2,2,2-Trichloräthyl-6 - aminopenicillanatsulfoxid (6 - APA - Sulfoxidester) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, mit 2-(2-Thiophen)-acetylchlnrid acyliert werden. Das erhaltene 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-thiophenacetamido)-desacetoxycephalosporanat kann nach bekannten Methoden mit Essigsäure und Zinkstaub behandelt werden, um die 2,2,2-Trichloräthylestergruppe zu entfernen und 7-(2-Thiophenacetamido)-desacetoxycephalosporansäure, ein bekanntes Antibiotikum, zu erzeugen. ₄

Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren jedoch zur direkten Umwandlung eines Penicillinsulfoxidesters (eines 6-acylierten Penamsulfoxidesters) in den gewünschten entsprechenden Desacetoxycephalosporinester angewandt. Bei dieser bevorzugten Ausführungsform wird ein Penicillin, das eine Acyiamidogruppe in 6-Stellung des Penicillin-Ringsystems aufweist, zur Umwandlung des Penicillinthiazolidinschwfels in den Oxidationszustand des Sulfoxide mit einem Oxidationsmittel und zum Schutz der Penicillincarboxylgruppe durch eine Estergruppe, die vor oder nach Bildung des Sulfoxids abgespaiten werden kann, mit einem Veresterungsmittel behandelt. Zu Beispielen für leicht abspaltbare Estergruppen, die in den als Ausgangsstoffe eingesetzten Penicillinsulfoxidestern verwendet werden können, gehören die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, die 2,2-Dichloräthylgruppe, die p-Methoxybenzylgruppe, die p-Nitrobenzylgruppe, die 3,5-Dimethoxybenzhydrylgruppe, die 4,4'-Dimethoxybenzhydrylgruppe, die Benzhydrylgruppe, die Phthalimidomethvlgruppe, die Succinimidomethylgruppc, C₁- bis Cu-tcrt.-AIkylreste, wie der tert.-Butylrest, der ter'.-Pentylrest und der tert.-Hexylrest, C₅- bis C₇-tert.-Alkenylreste und C₅- bis C₇-tert.-Alkinylreste, wie die l,l-Dimethyl-2-propenylgruppe, die 1,1-üimethyl-2-butenylgruppe, die l,l-Dimethyl-2-pentenylgruppe, die l,l-Dimethyl-2-propinylgruppe, die 1.1-Dimethyl-2-butinylgruppe und die l,l-Dimethyl-2-pentinylgruppe.

Der Penicillinsulfoxidester wird nötigenfalls mit Hilfe von Wärme in dem Lösungsmittel gelöst, das wenigstens etwa 10 Volumprozent des gewählten tert-Carboxamids enthält. Gewünschtenfalls kann der Penicillinsulfoxidester einer unter Rückfluß befindlichen Lösungsirittelmischung, z. B. aus Dimethylacctamid, Methaniilfonsäurc und Benzol oder einer anderen, ein Azeotrop bildenden Flüssigkeit, innerhalb einer bestimmten Zeitdauer zugesetzt werden. Das Verfahren kann absatzweise oder kontinuierlich durchgeführt werden.

Zu Beispielen für Substanzen, die in dem Lösungsmittelsystem enthalten sein können, damit sie mit dem Wasser, das durch das Lösungsmittel und durch Verdünnungsmittel in das Reaktionssystem eingeführt wird, und mit dem Wasser, das während der Wärmeumlagerungsreaktion erzeugt wird, chemisch reagieren

ίο oder es physikalisch absorbieren, gehören die Alkansäureanhydride mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Säurerest, z. B. Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, n-Butansäureanhydrid, Pentansäureanhydrid und Hexansäureanhydrid und gemischte Anhydride von C₂- bis Cg-Alkansäuren, Anhydride cyclischer gesättigter zwei basischer Säuren, z. B. Bernsteinsäureanhydrid und Glutarsäureanhydrid, sowie Anhydride aromatischer zweibasischer Säuren, z. B. Phthalsäureanhydrid. Wegen leichter Verfügbarkeit, niedriger Kosten und allgemein besserer Ergebnisse werden Acetanhydrid und Phthalsäureanhydrid bevorzugt, wenn Mittel dieser Art zu Inaktivierung des Wassers in der Reaktionsmischung gewählt werden. Zu weiteren wasserbinde.nden Chemikalien gehören beispielsweise Acetylendicarbonsäureester, wie Dimethylacetylendicarboxylat, Diäthylacetylendicarboxylat und 2,2-Dimethoxypropan. Flüchtige Substanzen, die durch Aufnahme von Wasser durch einige dieser Chemikalien erzeugt werden, z. B. Essigsäure (aus Acetanhydrid) und Methanol und Aceton (aus 2,2-Dimethoxypropan), könnenebenfalls durch azeotrope Destillation während des Erwärmens entfernt werden.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

In diesem Beispiel werden die Wirkungen und Vorteile der kombinierten Anwendung einer Sulfonsäure und eines Anhydrids gegenüber der jetrennten An-Wendung des Anhydrids oder der Sulfonsäure bei der Ringerweiterung verglichen und erläutert.

Eine Lösung von 15 g (0,03 Mol) p-Nitrobenzylpenicillin-V-sulfoxidesterin 150ml trockenem N-N-Dimethylacetamid wird in drei gleiche Anteile geteilt, die mit A, B und C bezeichnet und in 250 ml Rundkolben gegeben werden.

Anteil A wird mit 1,2 ml (0,012 Mol) Acetanhydrid versetzt. Es wird angenommen, daß diese Menge an Acetanhydrid ungefähr die optimale Menge zur Erzielung der besten Ausbeuten des Desacetoxycephalosporinester Produkts ist, wenn dieses Reagens allein verwendet wird.

Anteil B wird mit 0,13 g Methansulfonsäure versetzt. Auch hier wird angenommen, daß diese Menge an Säure die optimale Menge zur Er/Jelung bester Produktausbeuten ist, wenn diese Säure allein verwendet wira.

Anteil¹" wird mit 1.2 ml Acetanhydrid plus 0,13 g Methansulfonsäure versetzt.

Nach der angegebenen Behandlung wird jeder der drei Kolben A, B und C mit einem Kühler und einem Trockenrohr ausgerüstet, und dij drei Kolben werden nebeneinander für eine Zeit von 12 Stunden in ein Ölbad mit ICO⁰C eingetaucht. Dann wird jede Lösung A, B und C durch Abclcstillieren des Lösungsmittels im Vakuum bis zu einem Rückstand mit einem Gewicht von 8,5 g aufgearbeitet. Das erzeugte p-Nitrobenzyl - 7 - phenoxyacetamide - 3 - methyl - 1 ³ - cenhem-

4-carboxylat wird aus dem Rückstand durch Behandlung mit 50 ml einer Mischung aus Isopropanol und Äthyläther im Volumenverhältnis 1:1 kristallisiert, gewaschen und im Vakuum bei 50 'C getrocknet. Bei den drei Versuchen werden folgende Produktausbeuten erzielt:

Anteil	Ausbeute g/%	Schmelzpunkt, ¹C
A B C	0,75/16 1,81/37 3,00/62	177 bis 185 187 bis 189 186,5 bis 188

15

Jedes Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie und durch das Infrarot(IR)- und das Kernresonanz(NMR)-Spektrum identifiziert. Für das reine Produkt wird ein Schmelzpunkt von 189 bis 191¹¹C berichtet.

Beispiel 2

Eine Lösung, die 5,0 g (0,010 Mol) Pen.icillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester, 0,05 ml Methansulfonsäure, 1,2 ml 2,2-Dimethoxypropan und 50 ml trockenes Ν,Ν-Dimethylacetamid enthält, wird in einen 200-ml-Rundkolben gegeben, der mit einem Luftkühler und einem mit wasserfreiem Calciumsulfat gefüllten Trockenrohr ausgerüstet ist. Die Lösung wird 12 Stunden mit einem ölbad von 100⁰C umgeben. Die rote Lösung wird im Vakuum bei 60 bis 65° C bis zu einem Rückstand mit einem Gewicht von 10,0 g eingeengt. Umkristallisieren aus 50 ml Isopropanol/ Äther im Verhältnis 1:1 liefert 2,51g (52,2 % Ausbeute) ρ - Nitrobenzyl - 7 - phenoxy acetamido - 3 - methyl - 3 - cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 186 bis 188⁰C.

Beispiel 3

sulton an Stelle der Methansulfonsäure verwendet werden. In der Wasserfalle sammeln sich etwa 0,4 ml Wasser. Die Ausbeute an p-Nitrobcnzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxalat vom Schmelzpunkt 183'bis 187°C beträgt 6,83 g (70,8%).

Beispiel 5

Die Arbeitsweise vom Beispiel 3 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß 0,2 g Methansulfonsäurcanhydrid an Stelle der Methansulfonsäure verwendet werden. In der Wasserfalle sammeln sich etwa 0,4 ml Wasser. Die Ausbeute an p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido - 3 - methyl - 3 - cephem - 4 - carboxylat vom Schmelzpunkt 186 bis 188°C beträgt 6,83 g (70,8%).

Beispiel 6

Ein 300-mI-Dreihals-Rundkolbcn wird mit einem mechanischen Rührer, einem Heizmantel, einem Thermometer und einem Soxhlct-Extraktor ausgerüstet. Der Extraktor enthält eine Grobsintei platte statt des üblichen Siphonrohrs, so daß das Lösungsmittel direkt in den Reaktionskolben zurückfließen kann. Der Kolben wird mit 5,0 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester, 0,07 ml Methansulfonsäure, 75 ml 1,2-Dichloräthan und 25 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid beschickt. In den Soxhlet-Extraktoi werden 15 g wasserfreies Natriumsulfat gegeben. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluß

gehalten, wobei das Destillat getrocknet und das 1,2-Dichloräthan in den Reaktionskolben zurückgeführt wird. Dann wird die Mischung im Vakuum bei 60 bis 65° C zu einem Rückstand mit einem Gewicht von 8,6 g eingeengt. Umkristallisieren aus 50 ml Iso-

propanol/Äther im Verhältnis 1:1 liefert 2,44 g (50,5 % Ausbeute) p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat als sehr hellen rosafarbenen Feststoff vom Schmelzpunkt 185,5 bis 188° C.

Ein 300-ml-Dreihals-Rundkolben wird mit einem mechanischen Rührer, einem Heizmantel, einem Thermometer und einem Dean-Stark-Wasserabscheider ausgerüstet. Der Wasserabscheider wird mit einem Kühler verbunden, auf dem sich ein mit wasserfreiem Calciumsulfat gefülltes Trockenrohr befindet. Der Kolben wird mit 10,0 g (0,02 Mol) Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester, 80 ml trockenem Benzol, 60 ml trockenem N.N-Dimethylacetamid und 0,12 ml Methansulfonsäure beschickt. Die Dean-Stark-Falle wird mit trockenem Benzol gefüllt. Die erhaltene Mischung wird 12 Stunden unter Rückfluß gehalten. In der Falle sammeln sich etwa 0,4 ml Wasser. Im Dünnschichtchromatogramm (Kieselsäuregel/Isoamylacetat) zeigt sich nur eine Hauptkomponente. Die rote Lösung wird im Vakuum bei 60 bis 65⁰C zu einem Rückstand mit einem Gewicht von 17,5 g eingeengt. Umkristallisieren aus 100 ml Isopropanoi/Äther im Verhältnis 1:1 liefert 7,08 g (73,3 % Ausbeute) p-Nitrobenzyl - 7 - phenoxyacetamide - 3 - methyl - 3 - cephem-4-carboxylat als sehr hellen cremefarbenen Feststoff vom Schmelzpunkt 188 bis 190⁰C. Das Infrarot- und Kernresonanzspektrum sind mit einer bekannten Probe des reinen Esters identisch.

65 Beispiel 4

Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß 2,0 g (0,016 Mol) 1,3-Propan-

Beispiel 7

Beispiel 6 wird praktisch genau wiederholt, jedoch wird eine Feuchtigkeitsfalle für Lösungsmittel, die schwerer als Wasser sind, in Verbindung mit dem Lösungsmittelsystem vom Beispiel 6 verwendet. Die Ausbeute an p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-

O/ /ο-

S-methyl-S-cephem^-carboxylat beträgt 64,4

Beispiel S

Die Arbeitsweise von Beispiel 6 wird praktisch genau wiederholt, mit der Ausnahme, daß Benzol als Azeotrop bildende Flüssigkeit und 20 g wasserfreies Calciumchlorid an Stelle von wasserfreiem Natriumsulfat zur Trocknung des Benzol-Wasser-Azeotrop! verwendet werden. Die Ausbeute an p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxyla vom Schmelzpunkt 184 bis 186,5^ C beträgt 3.74 { (77,7%).

Beispiel 9

Ein 300-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit einen mechanischen Rührer, einem Thermometer und einen Kühler mit aufgesetztem Trockenrohr mit einer Fül lung aus wasserfreiem Calciumsulfat ausgerüstet isi wird mit 5,0 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulf oxic p-nitrobenzylester, 0,05 ml Methansulfonsäure, 25 π trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid, 50 m! 1,2-Dichloi

äthan und 1,2 ml (etwa 0,012 Mol) Acetanhydrid beschickt. Die Lösung wird 12 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Kristallisieren des Rückstands aus Methanol liefert 2,37 g (49,0% Ausbeute) p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-ß-methyl-3-cephem-4-carboxylat als cremefarbenen Feststoff vom Schmelzpunkt 188 bis 189,5°C.

Die erfindungsgemäß erzielten Ausbeuteverbesserungen sind zusammenfassend in der folgenden Tabelle erläutert:

Beispiel

1 B

IA

IC

Lösungsmittel

DMAC
DMAC
DMAC
DMAC
DMAC-Benzol

DMAC-1,2-Dichloräthan

DMAC-Benzol

Säure

CH₃SO₃H

Ac₂O

CH₃SO₃H

CH₃SO₃H Methode der Wasserentfernung

keine mit Ausnahme des Reagens selbst

Zusatz von Acetanhydrid

Zusatz von 2,2-Dimethoxypropan

azeotrope Destillation mit Benzol

azeotrope Destillation mit, 1,2-Dichloräthan

azeotrope Destillation mit Benzol und Trocknung des zurückfließenden azeotropbildenden Lösungsmittels mit wasserfreiem Calciumchlorid

Ausbeute

37,0 16,0 64,7 52,2 73,3 64,4

77,7

(DMAC = Dimethylacetamid).

Die Beispiele IB und IA entsprechen der Methode Von Morin — Jackson in der verbesserten Ausführung nach Cooper, während die Beispiele 2, J₁ 6 und 8 zeigen, daß die Ausbeute an Desacetoxy- »riphalosporinesterprodukt durch die kombinierte Anwendung von Säure mit chemischen und/oder physikalischen Methoden der Wasserentfernung beträchtlich verbessert wird. In den Ausführungsbeispielen werden zur Erläuterung der Erfindung Penicillin-V-(Phenoxymcth·). penicillin)-sulfoxidester verwendet. Dieses eine Peni cillin wurde lediglich deshalb gewählt, damit cii Ausbeutewerte in Prozent miteinander vergleich'·);¹, sind. Verbesserte Ausbeuten an Dcsacetoxycephalo sporinestern lassen sich auch bei Verwendung andere üblicher Penicilline als Ausgangsstoffe nach Umwand lung in die entsprechenden Penicillin-sulfoxidcsi<:. nachweisen.

Claims

Mischungen von Sulfonsäuren und Sulfonsäuren, wie
Patentanspruch: sie oben genannt wurden, die durch Gruppen substituiert sind, welche die Penicillinsulfoxidester-Umlage-
Verfahren zur Umwandlung von Penicillin- rungsreaktion nicht beeinträchtigen, wie Chloratome,
sulfoxidestern in Desacetoxycephalosporinester 5 Bromatome, Nitrogruppen und Cyangruppen, z. B.
durch Erwärmen des Penicillinsulfoxidesters in ρ - Chlorbenzolsulf onsäure, 3,5-Dibrombenzolsulfon-
einem Lösungsmittel, das ein tert.-Carboxamid säure, 4-Nitro-A-naphthalinsulfonsäure und 4-Cyan-
enthält, in Gegenwart einer Sulfonsäure oder einer benzolsulfonsäure, sowie Terpensulfonsäuren, wie
Substanz, die in der Mischung eine Sulfonsäure Cymolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Limonensul-
bildet, in einem Temperaturbereich von etwa 80 io fonsäure, Pinesulfonsäure, Camphersulfonsäure und
bis etwa 150"C, dadurch gekennzeich- Bornylsulfonsäure.
net, daß man während des Erwärmens übliche Aus wirtschaftlichen Gründen sind die bevorzugten
Mittel zur Entfernung oder Inaktivierung von Sulfonsäuren C₁- bis Cj-Alkansulfonsäuren, wie
Wasser in der Reaktionsmischung anwendet.
Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure und die
15 einfachen C₆- bis Cg-aromatischen Aryl- und Alkarylkohlenwasserstoffsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure

und p-Toluolsulfonsäure. Verwendbare Sulfonsäure-

vorläufer, z. B. Sulfonsäureanhydride, iind beispielsweise Methansulfonsäureanhydrid und p-ToIuoIsulfon-

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwand- 20 säureanhydrid. Andere verwendbare Sulfonsäurevorlung von Penieillinsulfoxidestern in Desacetoxy läufer, z. B. Sulfonsäureester und Sultone, sind beicephalosporinester in verbesserten Ausbeuten durch spielsweise die C₁- bis C₃-Niederalkyl- und Benzylester Erwärmen eines Penicillinsulfoxidesters in einem Lc- von C₁-bis Q-Alkansulfonsäuren und C₆-bis C_s-Arylsungsmittel, das ein tertiäres Carboxamid enthält, in und Alkarylsulfonsäuren, wie die Methyl-, Äthyl-Gegenwart einer Sulfonsäure oder einer Substanz, die 25 oder Propylester \on Methansulfonsäure. Benzolin der Mischung eine Sulfonsäure bildet, in einem sulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, sowie Propan-Temperaturbereich von etwa 80 bis etwa 150 C, das sulton, Butansulton und 2,5-Pentansulton. Die Kondadurch gekennzeichnet ist, daß man während des zentration der sauren Substanz hängt von der Art der Erwärmens übliche Mittel zur Entfernung oder In- sauren Substanz, der Konzentration des Penicillin-Aktivierung von Wasser in der Reaktionsmischung an- 30 sulfoxidesters, dem verwendeten tertiären Carboxamid Λνεηαει. und der gewünschten Reaktionsdauer ab. Im allge-In der belgischen Patentschrift 714 747 wird bereits meinen kann das Molverhältnis des Penicülinsulfoxidcin'-'erfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxid- esters zu der sauren Substanz 1:1 bis etwa 50:1 beestern in Desacetoxycephalosporinester durch Erwär- tragen. Vorzugsweise wird ein Moherhältnis von men eines Penicillinsulfoxidesters als Lösung in einem 35 Penicillinsulfoxidester zu Säure von etwa 5:1 bis etwa tertiären Sulfonamid, das gegebenenfalls in situ durch 15:1 angewandt. Die Konzentration des Penicillin-Umsetzung eines tertiären Carboxamids in Gegenwart sulfoxidesters in dem genannten Lösungsmittelsystem einer Sulfonsäure oder einer im Reaktionsgemisch aus kann innerhalb weiter Grenzen schwanken, beträgt Sulfonsäure bildenden Substanz hergestellt wird, auf jedoch vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Gewichts-Temperaturen zwischen 80 und 175 C. Die hiernach 40 prozent der Reaktionsmischung.
erhaltenen Ausbeuten können jedoch nicht als beson- Der Penicillinsulfoxidester in dem angesäuerten ders günstig bezeichnet werden. Es zeigte sich nun, tert.-Carboxamid-Lösungsmittelsystem, das Mittel zur daß sich diese Ausbeuten ganz erheblich steigern Wasserentfernung enthält, wird zur direkten Umlagelassen, wenn man das während der Umsetzung frei rung des Penicillinsulfoxidesters in den Desacetoxywerdende Wasser in geeigneter Weise entfernt oder 45 cephalosporinester auf etwa 80 bis etwa 150° C ersonstwie inaktiviert. Der Erfolg dieser Maßnahme wärmt. Bei den bevorzugten tert.-Carboxamid-Lökonnte nicht vorhergesagt werden, und er ist um so sungsmitteln beträgt die bevorzugte Erwärmungsüberraschender, als Versuche, die allein mit einem temperatur etwa 90 bis etwa 130 C für eine Zeit von Mittel zum Inaktivieren des Wassers durchgeführt etwa 2 bis etwa 24 Stunden. Nied.igere Temperaturen werden, keine Ausbeuteverbesserung ergeben, sondern 50 erfordern längere Zeit, während bei höheren Tempelediglich die Kombination eines solchen Mittels mit raturen die Reaktionsmischung zur Bildung eines einer Sulfonsäure zum gewünschten Erfolg führt. komplexeren Umlagerungsprodukts neigt.

Beispiele für bevorzugte Sulfonsäuren sind die Für die Entfernung oder Inaktivierung von Wasser

C₁- bis C_]2-Kohlenwasscrstoffsulfonsäuren, z. B. die in der Reaktionsmiscrung während des Erwärmens

C₁- bis C₁₂-Alkansulfonsäuren, wie Methansulfon- 55 kann durch bekannte chemische oder physikalische

säure, Äthansulfonsäure, Hexansulfonsäure, Nonan- Methoden oder durch Kombinationen chemischer

sulfonsäure und Dodecansulfonsäure, sowie die C,- und physikalischer Methoden gesorgt werden, bei-

bis C₇-Cyclo:ilkansulfonsäuren, wie Cyclobutansulfon- spielsweise indem man der Reaktionsmischung ein

saure. Cyclopentansiilfonsäure, Cyclohexansulfonsäure Trockenmittel, das die gewünschte Penicillinsulfoxid-

und Cycloheptansulfonsäuren, die C_a- bis C,₂-aromati- 60 ester-Umwandlung nicht stört, zusetzt, z. B. ein C₂-

»chcn Aryl- und Alkarylkohlenwasserstoffsulfonsäurcn, bis C₆-Alkansäureanhydrid in molarem Überschuß

wie Benzolsulfonsäure, Dodecylbenzolsulfonsäure, \- in bezug auf das Wasser, das in der Reaktionsmischung

und j)-Naphthalinsulfonsäure, Biphenylsulfonsäure, vorhanden ist oder während der Reaktion erzeugt

p-Toluülsulfonsäurc und Xylolsulfonsäure, Disulfon- wird. Die besten Ausbeuten an Desacetoxycephalo-

säuren. wie Methandisulfonsäure und Benzoldisulfon- 65 sporinestern werden jedoch vorzugsweise erzielt, wenn

säure, C_n- bis C^-Arylaminodisulfonsäuren, wie die Reaktionsmischung eine Flüssigkeit oder eine

2 - Amino-1,4-benzoldisulfonsäure und 2-Ainino- Mischung von Flüssigkeiten enthält, die mit Wasser

l.fi-nanlitlialindisulfonsäure, Benzoltrisulfonsäure und ein Azeotrop bildet, und das wasserhaltige Azeotrop