DE2006689C3 - Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsuifoxidestern in Desacetoxycephalosporinester - Google Patents

Description

während des Erwürmens aus der Reaktiojismischung abdestilüert wird. Von zahlreichen Arten von Chemikalien ist bekannt, daß sie binäre oder ternäre, Wasserhaltige Azeotrope mit Siedepunkten bilden, die sich für das Abdestillieren während des Erwärmens eignen. Solche Chemikalien sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, besonders C₆- bis C„-Alkanc und C₀- bis C_fiaromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, besonders solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Chlor- oder Bromatomen, Äther, Ester, organische Säuren, Ketone und Aldehyde, wie sie in verschiedenen Chemie-Handbüchern angegeben sind, z. B. in Handbook of Chemistry, Herausgeber N. A Lange, 9. Auflage (1956), Handbook Publishers, Inc. Sandusky, Ohio« S. 1484 bis I486 und 1492, und in Chemical Rubber Co., Handbook of Chemistry and Physics, 45, Auflage, S. D-I bis D-18 (1964/65). Die Flüssigkeit, die zur Bildung eines wasserhaltigen Azeotrops in der Reaktionsmisehung verwendet wird, ist vorzugsweise eine leicht erhältliche, wohlfeile, inerte organische Flüssigkeit. Beispiele für geeignete mit Wasser Azeotrope bildende Flüssigkeiten, iiie schwerer als Wasser sind, sind 1,2-DichIoiäthan, Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Beispiele für geeignete mit Wasser Azeotrope bildende Flüssigkeiten, die leichter als Wasser sind, sind Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Benzol, Tol'iol, Xylol, Pentan, Hexan, Heptan, Äthylacetat und Isopropylacetat. In manchen Fällen kann die azeotrope Flüssigkeit einen Teil des tert.-Carboxamid enthaltenden Lösungsmittelsystems bilden, das zur Auflösung des Penicillinsulfoxidesters verwendet wird. Das tert.-Carboxamid soll wenigstens etwa 10 Volumprozent der Reaktionsmisehung ausmachen. Die mit Wasser Azeotrope bildenden Substanzen können den Rest des Lösungsmittelsystems bilden. Es ist jedoch nicht erforderlich, daß ein großer Teil des Lösungsmittelsystems aus der Azeotrope bildenden Flüssigkeit besteht. Die wasserhaltigen Azeotropdämpfe können kondensiert und in chemischen Vorrichtungen bekannter Art aufgefangen werden, und die Azeotrope bildenden Substanzen können in die Reaktionsmisehung, vorzugsweise nach vollständiger Trocknung durch physikalische oder chemische Maßnahmen, zur weiteren Bildung von Wasserazeotrop zurückgeführt werden, oder es kann weitere trockene azeotropbildende Flüssigkeit zum Ersatz des wasserhaltigen Azeotrops, das durch Destillation entfernt wird, zugesetzt werden. Unabhängig davon, ob eine Wasser inaktivierende Chemikalie der Reakticn?- mischung zugesetzt wird, scheint die Anwendung der azeotropen Destillation die Ausbeute des erzeugten Desacetoxycephalosporinesters zu verbessern. Durch Anwendung chemischer und physikalischer Trocknungsmittel in Kombination kann die Wasserentfernung aus der Reaktionsmischung beschleunigt werden. Die wasserhaltigen azeotropen Flüssigkeiten können zur Rückführung der oberen Schicht (azeotrope Flüssigkeit) in chemischen Vorrichtungen bekannter Art, z. B. der üblichen Dean-Stark-Falle und Wasserfallen nach Barrett, aufgefangen, kondensiert und gegebenenfalls getrocknet v/erden. Vorrichtungen anderer Art, wie sie beispielsweise in Analytical Chemistry, 29, S. 100 (1957), und in industrial and Engineering Chemistry, Analytical Edition, '6, S, 314 (1936), beschrieben sind, können zur Rückführung der unteren Schicht verwendet werden, das heißt, wenn die mit Wasser ein Azeotrop bildende Flüssigkeit eine höhere

Dichte als Wasser hat, bildet das Wasser nach der Trennung die obere Schicht, und die schwerere azeotrope Flüssigkeit kehrt in das Reaktionsgefäß zurück. Anlagen im technischen Maßslab, die nach ähnlichen Methoden der Wasserentfernung arbeiten, können ebenfalls verwendet werden. Ferner wird darauf hingewiesen, daß Wasser durch Filtrieren des Destillats durch eine Säule entfernt werden kann, die ein geeignetes Trockenmittel, ζ. Β. wasserfreies Natriumsulfat,

ίο Magnesiumsulfat, Calciumcarbid, Calciumchlorid oder Molekularsiebe besonders vom Typ 3A und 4A enthält. Die getrocknete Azeotrop bildende Flüssigkeit kann dann in die Reaktionsmisehung zurückgeleitet werden.

Beispiele für tertiäre Carboxamide, die für das errindungsgemäße Verfahren verwendet werden können, sind

(1) Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), N,N-Diäthylformamid, Ν,Ν-Düsopropylformamid, N,N-Dibutylformamid, Ν,Ν-Dipen'.ylformamid, N-Methyl-N-äthylformamid, N-Methyl-N-phenylformamid, N-Äthyl-N-(m-tolyl)-formamid, N-Propyl-N-(3,5-dimethylphenyl)-formamid, N₁N-Diphenylformamid, N,N - Bis - (4 - methylphenyl)-formamid, N-(3,5-Dimethyl)-N-methylformamid und N.N-Bis-(2,4-dimcthylphenyl)-formamid;

(2) Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMA), N,N-Diäthylacctamid, Ν,Ν-Diisopropylacetamid, N,N-Dibutylacetamid, N₁N - Di - tert. - butylacetamid, Ν,Ν-Dimethylpropionamid, N,N-Diäthylpropionamid, Ν,Ν-Dipentylpropionamid, Ν,Ν-Dimcthylbutanoami , N,N-Diäthylbutanoamid, Ν,Ν-Dimethyldecanoamid, N,N-Dimetbylbenzamid, N,N-Diäthylbenzamid, Ν,Ν-Dipropylm-toluamid, N,N-D;butyl-p-toluamid, N-Phenyl-N-methylacetamid, N-(p-Tolyl)-N-äthylacetamid, N -(3,5 - Dimethylphenyl) - N -methylpropionamid, N,N-Dimethyl-3,5-dimethylbenzamid, N,N-Dibutyl-4-äthylbenzamid, N,N-Diphenylacetamid, N-(3-MethyIphenyl)-N-ä thylbenzamid, N,N - Bis (6-methylphenyl)-propionamid und N,N-Bis-(3,5-dimethylphenyl)-propionamid;

(3) N-Formylpiperidin, N-Acetylpyirolidin, N-Propionylmorpholin, N - Acetyl - 4,5 - dimethylpyrro-

lidin, N-Butanoylpiperidin und N-Acetyl-6-methylpiperidin; und

(4) l-Methyl-2-pyrrolidon. l-Phenyl-2-pyrrolidon, 1 - Butyl - 2 - piperidon, 1 - Penty! - 2 - piperidon,

1 -(m -Tolyl) - 2 - piperidon, 1 - Äthyl - 2 - piperidon, l-(3,5-Dimethyiphenyl)-2-piperidon, 1-Methyl-

2 - piperidon, 1 - Phenyl - 2 - piperidon, 1 - Propy 1-2-pip^ridon, 1-Isopropyl-2-pyrrolidon, 1-(3-Mcthylphenyl) - 2 - pyrrolidon, N - Methyl - 2 - homopiperidon und N-Äthyl-2-homopiperidon. Beson-

ders bevorzugt wird es jedoch, bei diesem Erwärmen Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon zu verwenden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ähnlich wie die Verfahren, die es verbessert, allgemein auf die Umwandlung der bekannten Penicilline anwendbar, sofern diese keine sonstige Umwandlung unter den angewandten sauren Bedingungen und bei der angewandten erhöhten Temperatur erfahren. In Hllen Fällen müssen diese Ausgangsstoffe vor der Behandlung verestert und in die entsprechenden Sulfoxide übergeführt werden. Zahlreiche Penicilline können erfindup-gsgemäß mit Erfolg behandelt werden, darunter beispielsweise

. Benzylpenicillin, n-Heptylpenicillin und Phenylmcr- einer bestimmten Zeitdauer umgesetzt werden, Das captometbylpenjcillin. Die bevorzugten Penicilline Verfahren kann absatzweise oder kontinuierlich durchsind Phenoxymcthylpenicillin (»Penicillin V«), Phenyl- geführt werden.

iicetylpcniciinn (Penicillin G) und p-Methoxyphcnoxy- Zu Beispielen für Substanzen, die in dem Lösungsmethylpenicillin, Das Pcnicillixi-Grundsystcm »6-APA« 5 mitlelsystcm enthalten sein, köunen, damit sie mit dem (6-Aminopenicillansäure) kann ebenfalls mit Erfolg Wasser, das durch das Lösungsmittel und durch Verbehandelt werden, die 6-Aminogruppe soll jedoch zu- dünnungsmittel in das RcaJctionssystem eingeführt erst durch eine leicht entfernbarc Gruppe, z, B, durch wird, und mit dem Wasser, das während der Wärmedie Allyloxycarbonylgruppe oder die tert.-Butyloxy- umlagerungsreaküon erzeugt wird, chemisch reagieren carbonylgruppe, geschützt v/erden, Das Produkt, das 10 oder es physikalisch absorbieren, gehören dis Alkandurch Behandlung des N-geschützten 6-APA-Sulf- säureanhydridc mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in oxids erhalten wird, ist der entsprechende N-geschütztc jedem Säurcrest, z, B. Acetanhydrid, Propjonsäure-7-Aminodesacetoxycephalosporansäure-(»7-ADCA«)-anhydrid, n-Butansäureanhydrid, Pentunsäureanhydrid Ester, der nach Abspaltung der N-Schutzgruppe in und Hexansäureanhydrid und gemischte Anhydride bekannter Weise acyliert werden kann, um das ge- i₅ von C₂- bis CVAlkansäuren, Anhydride cyclischer gewünschte Desacetoxycephalosporin in Form des sättigter zweibasiBcher Säuren, z. B, Bernsleinsäure-Esters zu erzeugen. Die Estergruppe kann nach anhydrid und Glutarsäureanhydrid, sowie Anhydride Wunsch vor oder nach der Acylierung abgespalten aromatischer zweibasischer Säulen, z. ß. Phthalsäure-

f werden. Beispielsweise kann das 2,2,2-Trichloräthyl- anhydrid. Wegen leichter Veifügbarkeit, niedriger

^-aminodesacetoxycephalosporanat (7-ADCA-Ester), ao Kosten und allgemein besseier Ergebnisse werden ;

^ das durch Wärmeumlagerung von 2,2,2-Trichloräthyl- Acetanhydrid und Phthalsäureanhydrid bevorzugt,

6-aminopenicillanatsulfoxid (6 - APA - Sulfoxidester) wenn Mittel dieser Art zur Inaktivierung des Wassers ! nach dem erfind ungsgemäßen Verfahren erhalten in der Reaktionsmischung gewählt werden. Zu weiteren ;

; wird, mit 2-(2-Thiophen)-acetyIchlorid acyliert wer- wasserbindenden Chemikalien gehören beispielsweise j

den. Das» erhaltene 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-thiophen- 35 Acetylendicarbonsäureester, wie Dimetbylacetylendi- t

acetamidoj-desacetoxycephalosporanat kann nach be- carboxylat, Diäthylacetylendicarboxylat und 2,2-Dikannten Methoden mit Essigsäure und Zinkstaub be- methoxypropan. Flüchtige Substanzen, die durch Auf- j handelt werden, um die 2,2,2-Trichlorälhylestergruppe nähme von Wasser durch einige dieser Chemikalien !

% zu entfernen und 7-(2-Thiophenacctamido)-desacet- erzeugt werden, z. B. Essigsäure (aus Acetanhydrid)

|: oxycephalosporansäure, ein bekanntes Antibiotikum, 30 und Methanol und Aceton (aus 2,2-Dimethoxy- j

zu erzeugen, propan), können ebenfalls durch szeotrope Destillation <

Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren während des Erwärmens entfernt werden,
jedoch zur direkten Umwandlung eines Penicillin- Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung

sulfoxidesters (eines 6-acylierten Penamsulfoxidesters) näher erläutert. i

in den gewünschten entsprechenden Dcsacetoxy- 35 Beispieil

cephalosporinester angewandt. Bei dieser bevorzugten

Ausführungsform wird ein Penicillin, l.^ eine Acyl- In diesem Beispiel werden die Wirkungen und Vor-

ämidogruppe in 6-Stellung des Penicillin-Ringsystems teile der kombinierten Anwendung einer Sulfonsäure aufweist, zur Umwandlung des Penicillinthiazolidin- und eines Anhydrids gegenüber der getrennten Anschwefels in den Oxidationszustand des Sulfoxids mit 40 Wendung des Anhydrids oder ckr Sulforüäure bei der einem Oxidationsmittel und zum Schutz der Penicillin- Ringerweiterung verglichen und erläutert
carboxylgruppe durch eine Estergruppe, die vor oder Eine Lösung von 15 g (0,03MoI) p-Nitrobenzyl-

j. nach Bildung des Sulfoxids abgespalten werden kann, peniciüin-V-sulfoxidester in 150 ml trockenem N-N-Di-

mit einem Veresterungsmittel behandelt. Zu Beispielen methylacetamid wird in drei gleiche Anteile geteilt, die für leicht abspaltbare Estergruppen, die in den als 45 mit A, B und C bezeichnet und in 250 ml Rundkolben Ausgangsstoffe eingesetzten Penicillinsulfoxidestern gegeben werden.

verwendet werden können, gehören die 2,2,2-Trichlor- Anteil A wird mit 1,2 ml (0,012 Mol) Acetanhydrid

äthylgruppe, die 2,2-Dichloräthylgruppe, die p-Meth- versetzt. Es wird angenommen, daß diese Menge 3», oxybenzylgruppe, die p-Nitrobenzylgruppe, die 3,5-Di- Acetanhydrid ungefähr die optimale Menge zur firmethoxybenzhydrylgruppe, die 4,4'-Djmethoxyben^;;- 50 zielung der besten Ausbeuten d«s Desacetoxycephalohydrylgruppe, die Benzhydrylgruppe, die Phthalimido- sporinester-Produkts ist, wenn dieses Reagens allein methylgruppe die Succinimidomethylgruppe, C₄- bis verwendet wird.

Q-tert.-Aikylrcste, wie der tert.-Butylrest, der tert.- Anteil B wird mit 0,13 g Meihansulfonsäure ver-

Pentyirest und der tert.-Hexylrest, C₆- bis C₇-teri.- setzt. Auch hier wird angenonsjEnen, daß diese Menge Alkenylreste und C₆- bis Cf-tert.-Alkinylreste, wie die 55 an Säure die optimale Menge zur Erzielung bester 1,1-Dimethyl-^-propenylgruppe, die 1,1-Dimethyl- Produktausbeuten ist, wenn diese Säure allein verwen-2-butsnyIgruppe, die l,l-Dimethyl-2-pentenylgr'jppe, det wird.

die l.l-Dimethyl^-propinylgruppe, die 1,1-DimethyI- Anteile wird mit 1,2ml Acetanhydrid plus 0,13g 2-butinyIgruppe und die l,l-Dimethyl-2-peniinyl- Methansulfonsäure versetzt.

gruppe. 60 Nach der angegebenen Behandlung v. J jeder der

Der Penicillinsulfoxidester wird nötigenfalls mit drei Kolben A, B und C mit einem Kühler und einem Hilfe von Wärme in dem Lösungsmittel gelöst, das Trockenrohr ausgerüstet,und die drei Kolben werden wenigstens etwa 10 Volumprozent des gewählten tert.- nebeneinander für eine Zeit von. 12 Stunden in ein öl-Carboxamids enthält. Gewünschtenfalls kann der bad mit 100⁰C eingetaucht. Dann wird jede Lösung Peniullinsulfoxidester einer unter Rückfluß befind- 65 A, B und C durch Abdestillierai des Lösungsmittels liehen Lösungsmitielmischung, z. B. aus Dimethyl- im Vakuum bis zu einem RücJistand mit einem Geäeeiantid, MeIh, nsuiionsaure und Benzol oder einer wicht von 8,5 g aufgearbeitet. Das erzeugte p-Nitro» anderen, ein Azeotrop bildenden Flüssigkeit, innerhalb benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-zl³-cephem-

4-carboxy!at wird aus dem Rückstand durch Behandlung mit 50 ml einer Mischung aus Isopropanol und Äthyläther im Volumen verhältnis 1:1 kristallisiert, gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Bei den drei Versuchen werden folgende Produktausbeuten erzielt:

Anteil	Ausbeute g/%	Schmelzpunkt, ''C
A B C	0,75/16 1,81/37 3,00/62	177 bis 185 187 bis 189 186,5 bis 188

sulton an Stelle der Methansulfonsäure verwendet werden. In der Wasserfalle sammeln sich etwa 0,4 ml Wasser- Die Ausbeute an p-Nitrobenzyl-7-phenoxyiacetamido-3-melhyi-3-cephem-4-carboxalat vom 'Schmelzpunkt 183 bi: 187°C beträgt 6,83 g (70,8%).

Beispiel 5

Die Arbeitsweise vom Beispiel 3 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß 0,2 g Methansulfonsäureano hydrid an Stelle der Methansulfonsäure verwendet werden. In der Wasserfalle sammeln sich etwa 0,4 ml Wasser. Die Ausbeute an p-Nitrobcnzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 186 bis 188' C beträgt 6,83 g (70,8 "„).

15

Jedes Produkt wird durch Dünnschichtchromalographie und durch das Infrarot I R)- und das Kernresonanz(NMR)-Spektrum identifiziert. Für das reine Produkt wird ein Schmelzpunkt von 189 bis 191 ''C berichtet.

Beispiel 2

Eine Lösung, die 5,0 g (0,010 Mol) Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylcsler, 0,05 ml Methansulfonsäure, 1,2 ml 2,2-Dimethoxypropan und 50 ml trockenes Ν,Ν-Dimcthylacetamid enthält, wird in einen 200-mI-Rundkolben gegeben, der mit einem Luftkühler und einem mit wasserfreiem Calciumsulfat gefüllten Trockenrohr ausgerüstet ist. Die Lösung wird 12 Stunden mit einem Ölbad von 100"C umgeben. Die rote Lösung wird im Vakuum bei 60 bis 65"C bis zu einem Rückstand mit einem Gewicht von 10,0 g eingeengt. Umkristallisieren aus 50 m! Isopropanol/ Äther im Verhältnis 1:1 liefert 2,51 g (52,2% Ausbeule) ρ - Nitrobcnzyl - 7 - phenoxyacetamido - 3 - methyl - 3 -ccphcm-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 186 bis "188" C.

Beispiel 3

Ein 300-ml-Dreihals-Rundkolbcn wird mit einem mechanischen Rührer, einem Heizmantcl, einem Thermometer und einem Dcan-Stark-Wasscrabscheider ausgerüstet. Der Wasserabscheider wird mit einem Kühler verbunden, auf dem sich ein mit wasserfreiem Calciumsulfat gefülltes Trockenrohr befindet. Der Kolben wird mit 10,0 g (0,02 Mol) Peniciiiin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester, 80 ml trockenem Benzol, 60 ml trockenem Ν,Ν-Dimcthylacctamid und 0,12 ml Methansulfonsäure beschickt. Die Dcan-Stark-Fallc wird mit trockenem Benzol gefüllt. Die erhaltene Mischung wird 12 Stunden unter Rückfluß gehalten. In der Falle sammeln sich etwa 0,4 ml Wasser. Im Dünnschichtchromatogramm (Kicsclsäuregel/Isoamylacetat) zeigt sich nur eine Hauplkomponcnle. Die rote Lösung wird im Vakuum bei 60 bis 65°C zu einem Rückstand mit einem Gewicht von 17,5 g eingeengt. Umkristallisieren aus 100 ml Isopropanol/Äther im Verhältnis 1:1 liefert 7,08 g(73,3% Ausbeute) p-Nilrobcnzyl - 7 - phenoxyacetamide - 3 - methyl - 3 - ccphcm-4-carboxylal ata sehr hellen cremefarbenen Feststoff vom Schwerpunkt 188 bis 190"C. Das Infrarot- und Kcrnrcsonanzspcklrum sind mit einer bekannten Probe des reinen Esters identisch.

Beispiel 4

Dir Arlu-itswcNe von Beispiel 3 wird mit der Aus-"iluM λιι·ιΙι·γ!)<ιΙι, dall 2.0 μ (0,016 Mol) 1,3-Propan-• Beispiel

Ein 300-mI-Dreihals-Rundkolben wird mit einem mechanischen Rührer, einem Heizmantcl, einem Thermometer und einem Soxhlct-Extraktor ausgerüstet. Der Extraktor enthält eine Grobsinterpiatte statt des üblichen Siphonrohrs, so daß das Lösungsmittel direkt in den Rcaktionskolben zurückfließen kann. Der Kolben wird mit 5,0 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester, 0,07 ml Methansulfonsä ire, 75 ml 1,2-Dichloräthan und 25 ml trockenem Ν,Ν-Dimclhylacetamid beschickt. In den Soxhlet-Extraklor werden 15 g wasserfreies Natriumsulfat gegeben. Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei das Destillat getrocknet und das 1,2-Dichloräthan in den Reaktionskolben zurückgeführt wird. Dann wird die Mischung im Vakuum bei 60 bis 65"C zu einem Rückstand mit einem Gewicht von 8,6 g eingeengt. Umkristali.s'ieren aus 50 ml Isopropanol/Äther im Verhältnis 1:1 liefert 2,44 g (50,5';,', Ausbeute) p-Nitrobcnzyl^-phcnoxyacetamido^-melhyl-3-eephem-4-carboxylat als sehr hellen rosafarbenen Feststoff vom Schmelzpunkt 185,5 bis 188°C.

Beispiel 7

Beispiel 6 wird praktisch genau wiederholt, jedoch wird eine Fcuchligkeitsfalle für Lösungsmittel, die schwerer als Wasser sind, in Verbindung mit dem Lösungsmittelsystem vom Beispiel 6 verwendet. Die Ausbeute an p-Nitrobenzyl^-phenoxyacelamido-3-methyl-3-cephcm-4-carboxylal beträgt 64,4%.

Beispiel 8

Die Arbeitsweise von Beispiel 6 wird praktisch genau wiederholt, mit der Ausnahme, daß Benzol als Azeotrop bildende Flüssigkeit und 20 g wasserfreies Calciumchlorid an Stelle von wasserfreiem Natriumsulfat zur Trocknung des Benzol-Wasscr-Azeolrops verwendet werden. Die Ausbeute an p-Nitrobcnzyl-7-phcnoxyacctamido-3-mcthyl-3-ccphcm-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 184 bis 186,5⁰C beträgt 3,74 g (77,7%).

Beispiel 9

Ein SOOml-Drcihals-Rundkolbcn, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Kühler mit aufgesetztem Trockenrohr mit einer Füllung aus wasserfreiem Calciumsulfat ausgerüstet ist, wird mit 5,0 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulfoxidp-nilrobcnzylcstcr, 0,05 ml Methansulfonsäure, 25 ml trockenem N.N-Dimelhylacetaniid, 50 ml 1,2-Dichlor-

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äthan und 1,2 ml (etwa 0,012 Mol) Acetanhydrid beschickt. Die Lösung wird 12 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Kristallisieren des Rückstands aus Methanol liefert 2,37 g (49,0% Ausbeute) p-Nitrobcnzyl^-phenoxyacetamido-S-mc-

thyl-3-ccphem-4-carboxylat als cremefarbenen Feststoff vom Schmelzpunkt 188 bis 189,5°C.

Dii, erfindungsgemäß erzielten Ausbeuteverbesserungen sind zusammenfassend in der folgenden Tabelle erläutert:

Beispiel	Lösungsmittel	Säure	Methode der Wasserentfernung	keine	Ausbeute in %
IB	DMAC	CHaSOaH	keine mit Ausnahme des Reagens selbst	37,0
IA	DMAC	Ac2O	Zusatz von Acetanhydrid	16,0
IC	DMAC	CHaSOaH	Zusatz von 2,2-Dimethoxypropan	64,7
2	DMAC	CHaSO3H	azeotrope Destillation mit Benzol	52,2
3	DMAC-ßcnzol	CH3SO3Il	azeotrope Destillation mit, 1,2-Dichloräthan	73,3
6	DMAC- 1,2-DichIorälhan	CH3SO3H	azeotrope Destillation mit Benzol und Trock nung des zurückfließenden azeotropbildcn- dcn Lösungsmittels mit wasserfreiem Cal ciumchlorid	64,4
8	DM AC-Benzol	CH3SO3H	77,7

(DMAC - Dimcthylacclamid).

Die Beispiele IB und 1 A entsprechen der Methode von Morin — Jackson in der verbesserten Ausführung nach Cooper, während die Beispiele 2, 3, 6 und 8 zeigen, daß die Ausbeute an Desacctoxyccphalosporinesterprodukt durch die kombinierte Anwendung von Säure mit chemischen und/oder physikalischen Methoden der Wasscrcntfcrnung beträchtlich verbessert wird.

In den Ausführungsbeispielen werden zur Erläuterung der Erfindung Penicillin -V-(Phenoxymethylpenicillin)-sulfoxidcster verwendet. Dieses eine Penicillin wurde lediglich deshalb gewählt, damit die Ausbeutewerte in Prozent miteinander vergleichbar sind. Verbesserte Ausbeuten an Desacetoxycephalosporinestern lassen sich auch bei Verwendung anderer üblicher Penicilline als Ausgangsstoffe nach Umwandlung in die entsprechenden Penicillin-sulfoxidester nachweisen.

Claims (1)

1. η Λ Λ Λ /"» Λ Λ Ij*

   <2 UUO οο» r

   1 2

   Mischungen von Sulfonsäuren und Sulfonsäuren, wie

   Patentanspruch: sie oben genannt wurden, die durch Gruppen substi

   tuiert sind, weiche die Penieillinsulfoxidester-Umlage-

   Verfahren zur Umwandlung von Penicillin- rungsreuklion nicht beeintrSchtigen. wie Chloratome, sulfoxidestern in Desacetoxyccphalosporincstcr 5 Bromatome, Nitrogruppen und Cyangruppen, z. B. durch Erwärmen des Penicillinsulfoxidesters in p-ChlorbenzoIsulfonsäure, 3,5-Dibrombenzolsulfoneinem Lösungsmittel, das ein tert.-Carboxamid säure, 4-Nitro-a-naphtnalinsuIfonsäurc unJ 4-Cyanenthält, in Gegenwart einer Sulfonsäure oder einer bcnzolsulfonsäurc, sowie Terpensulfonsrfuren, wie Substanz, die in der Mischung eine Sulfonsäurc CymolsulfonsSure, Methansulfonsäure, Limonensulbildet, in einem Temperaturbereich von etwa 80 io fonsäure, Pinesulfonsäure, Campnersulfonsaure und bis etwa 15O⁰C, dadurch ge ken π ze ich- Bornylsulfonsäure.

   net, daß man während des Erwärmens übliche Aus wirtschaftlichen Gründen sind die bevorzugten

   Mittel zur Entfernung oder Inaktivierung von Sulfonsäuren C₁- bis Ce-Alkansulfonsäuren, ;., Wasser in der Reaktionsmischung anwendet. Methansulfonsäure und Athansulfonsaure und du;

   15 einfachen C₈- bis Cg-aromatischen Aryl- und Alkarylkohlenwasserstoffsulfonsäuren, wie Benzoisulfonsäure

   .. und p-Toluolsulfonsäure. Verwendbare Sulfonsäure-

   vodäufer, z. B. Sulfonsäureanhydride, sind beispielsweise Methansutfonsäureanhydrid und p-Toluolsulfon-

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwand- 20 säureanhydrid. Andere verwendbare Sulfonsäurcvorlung von Penicillinsulfoxidestern in Desacetoxy- läufer, z. B. Sulfonsäuree.i.r und Sultone, sind beicephalosporinester in verbesserten Ausbeuten durch spiclsweise die C₁- bis C₃-Niederalkyl- und Benzylester Erwärmen eines Penicillinsulfoxidesters in einem Lö- von C₁- bis Q-AIkansulfonsäuren und C„- bis C„_:Arylsungsmittel, das ein tertiäres Carboxamid enthält, in und Alkarylsuifonsäuren, wie die Methyl-, Athyl-Gegenwart einer Sulfonsäure oder einer Substanz, die *5 oder Propylester von Methansulfonsäure, Benzolin der Mischung eine Sulfonsäure bildet, in einem sulfonsäure und p-Toiuolsulfonsäure, sowie Propan-Temperaturbereich von etwa SO bis etwa 150"C, das sulton, Butansulton und 2,5-PentansuIton. Die Kondadurch gekennzeichnet ist, daß man während des zentration der sauren Substanz hängt von der Art der Erwärmens übliche Mittel zur Entfernung oder In- sauren Substanz, der Konzentralion des Penicillinaktivierung von Wasser in der Reaktionsmischung an- 30 sulfoxidesters, dem verwendeten tertiären Carboxamid wendet. und der gewünschten Reaktionsdauer ab. Im allgc-

   In der belgischen Patentschrift 714 747 wird bereits meinen kann das Molverhältnis des Penicillinsulfoxidein Verfahren zur Umwandlung von Penicillinsulfoxid- esters zu der sauren Substanz 1:1 bis etwa 50:1 beestern in Desacetoxycephalosporinester durch Erwär- tragen. Vorzugsweise wird ein Molverhältnis von rnen eines Penicillinsulfoxidesters ais Lösung in einem 3S Pcnicillinsulfoxidester zu Säure von etwa 5:1 bis etwa tertiären Sulfonamid, das gegebenenfalls in situ durch 15:1 angewandt. Die Konzentration des Penicillin-Umsetzung eines tertiären Carboxamids in Gegenwart sulfoxidesters in dem genannten Lösungsmittelsystem einer Sulfonsäure oder einer im Reaktionsgemisch -jus kann innerhalb weiter Grenzen schwanken, beträgt Sulfonsäure bildenden Substanz hergestellt wird, auf jedoch vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Gewichis-Temperaturen zwischen 80 und 175°C. Die hiernach 40 prozenl der Reaktionsmischung.
   erhaltenen Ausbeuten können jedoch nicht als beson- Der Penicillinsulfoxidester in dem angesäuerten

   ders günstig bezeichnet werden. Es zeigte sich nun, tert.-Carboxamid-Lösungsmiltelsystem, das Mittel zur daß sich diese Ausbeuten ganz erheblich steigern Wasserentfernung enthält, wird zur direkten Umlagelassen, wenn man das während der Umsetzung frei rung des Penicillinsulfoxidesters in den Desacetoxywerdende Wasser in geeigneter Weise entfernt oder 45 cephalosporinester auf etwa 80 bis etwa 150"C ersonstwie inaktiviert. Der Erfolg dieser Maßnahme wärmt. Bei den bevorzugten tert.-Carboxamid-Lökonnte nicht vorhergesagt werden, und er ist um so sungsmitteln beträgt die bevorzugte Erwärmungsüberraschender, als Versuche, die allein mit einem temperatur etwa 90 bis etwa 130° C für eine Zeit von Mittel zum Inaktivieren des Wassers durchgeführt etwa 2 bis etwa 24 Stunden. Niedrigere Temperaturen v/erden, keine Ausbeuteverbesserung ergeben, sondern 50 erfordern längere Zeit, während bei höheren Tempelediglich die Kombination eines solchen Mittels mit raiuren die Reaktionsmischung zur Bildung eines einer Sulfonsäure zum gewünschten Erfolg führt. komplexeren Umlagerungsprodukts neigt.

   Beispiele für bevorzugte Sulfonsäuren sind die Für die Entfernung oder inaktivierung von Wasser

   C₁- bis Cij-Kohlenwasserstoffsulfonsäuren, z. B. die in der Rcaktionsmischung während des Erwärmens Cj- bis C_l2-Alkansulfcnsäuren, wie Methansulfon- 55 kann durch bekannte chemische oder physikalische iäure, Äthansulfonsäure, Hexansulfonsäure, Nonan- Methoden oder durch Kombinationen chemischer julfonsäure und Dodecansulfonsäure, sowie die C₄- und physikalischer Methoden gesorgt werden, beibis C₇-Cycloalkansulfonsäuren, wie Cyclobutansulfon- spielsweise indem man der Reaktionsmischung ein säure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure Trockenmittel, das die gewünschte Penicillinsulfoxid- und Cycloheptansulfonsäuren, die C₆-bis Cjj-aromati- 60 ester-Umwandlung nicht stört, zusetzt, z. B ein C₂-schen Aryl-und Alkaryikohlenwasserstoffsulfonsäuren, bis Cg-Alkansäureanhydrid in molarem Überschuß wie Benzoisulfonsäure, Dodecylbenzolsulfonsäure, α- in bezug auf da. Wasser, das in der Reaktionsmischung und /9-Naphthalinsulfonsäure, Biphenylsulfonsäure, vorhanden ist oder während der Reaktion erzeugt p-Toluolsulfonsäure und Xylolsulfonsäure, Disulfon- wird. Die besten Ausbeuten an Desacetoxycephalosäuren, wie Methandisulfonsäure und Benzoldisulfon- 65 sporinestern werden jedoch vorzugsweise erzielt, wenn säure, C₈- bis Qa-Arylaminodisulfonsäuren, wie die Reaktionsmischung eine Flüssigkeit oder eine 2-Amino-l_!4-benzo!disu!ionsäure und 2-AmJnC- Mischung vor» Flüssigkeiten enthält, die mit Wasser 1,6-naphthalindisuIfonsäure, Benzoltrisuifonsäure und ein Azeotrop bildet, und das wasserhaltige Azeotrop