SU352464A1 - Способ получения сложного эфира дезацетоксицефалоспорина - Google Patents
Способ получения сложного эфира дезацетоксицефалоспоринаInfo
- Publication number
- SU352464A1 SU352464A1 SU1403355A SU1403355A SU352464A1 SU 352464 A1 SU352464 A1 SU 352464A1 SU 1403355 A SU1403355 A SU 1403355A SU 1403355 A SU1403355 A SU 1403355A SU 352464 A1 SU352464 A1 SU 352464A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- ester
- sulfonic
- water
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 cephalosporin esters Chemical class 0.000 description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 21
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 6
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 6
- XXKZYJFUOPNRCL-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N XXKZYJFUOPNRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N Phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004331 phenoxymethylpenicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7β-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229940056367 Penicillin V Drugs 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-ORHYLEIMSA-N (5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC(C(N2C1=O)C(O)=O)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-ORHYLEIMSA-N 0.000 description 1
- PFSGBMOMQOTXNI-WPZCJLIBSA-N (6R)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylsulfanylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)CSC1=CC=CC=C1 PFSGBMOMQOTXNI-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (N-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-(2,2,2-trichloroethoxy)ethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COCC(Cl)(Cl)Cl QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTGIXIJSURGIP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethylpyrrolidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC1CCN(C(C)=O)C1C JHTGIXIJSURGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNWWQYYLZVZXKS-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCCC1 LNWWQYYLZVZXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCCBULMAFILCT-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound NC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1S(O)(=O)=O LDCCBULMAFILCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IULJSGIJJZZUMF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O IULJSGIJJZZUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGFHVRJVCUERM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 YPGFHVRJVCUERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(O)=O)=C1 UMVOQQDNEYOJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBRSTXWIBNAOM-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 SLBRSTXWIBNAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-M 5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CCCC([O-])=O MHPUGCYGQWGLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940095564 Anhydrous Calcium Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- JYTQYPHDJPFWMW-QEIKUCIBSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1[C@@H]2N(C(C(S2)(C)C)C(=O)O)C1=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1[C@@H]2N(C(C(S2)(C)C)C(=O)O)C1=O JYTQYPHDJPFWMW-QEIKUCIBSA-N 0.000 description 1
- XZGIZQMJGDAVBD-UHFFFAOYSA-N CCCN(C=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 Chemical compound CCCN(C=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 XZGIZQMJGDAVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002574 CR-39 Polymers 0.000 description 1
- UIXRSLJINYRGFQ-UHFFFAOYSA-N Calcium carbide Chemical compound [Ca+2].[C-]#[C-] UIXRSLJINYRGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005997 Calcium carbide Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L Calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 Cephalexin Drugs 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-M DODECANESULFONATE ION Chemical compound CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N Ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTVHBWNDEMPFGV-UHFFFAOYSA-N N,N-dibutylacetamide Chemical compound CCCCN(C(=O)[CH2])CCCC XTVHBWNDEMPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIJUZNJJLALGNJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylbutanamide Chemical compound CCCC(=O)N(C)C VIJUZNJJLALGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGRTTWEAKAIIH-UHFFFAOYSA-N N-(3,5-dimethylphenyl)-N-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C1=CC(C)=CC(C)=C1 PYGRTTWEAKAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N N-Formylpiperidine Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- BMVPTJIEXWSQSC-JLOHTSLTSA-N O1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O Chemical compound O1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O BMVPTJIEXWSQSC-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N P-Toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N SO4-SO4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MHWVMMHIJHHXQP-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1S(O)(=O)=O MHWVMMHIJHHXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003525 cefalexin Drugs 0.000 description 1
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- QZQQBWVFOFYUBV-UHFFFAOYSA-N cyclobutanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCC1 QZQQBWVFOFYUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIUANIHAOGKZPK-UHFFFAOYSA-N cycloheptanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCCC1 FIUANIHAOGKZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCC1 YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XGZVLEAZGCUUPH-UHFFFAOYSA-N methylamino(methylimino)methanesulfonic acid Chemical compound CNC(=NC)S(O)(=O)=O XGZVLEAZGCUUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Изобретение относитс к улучшенному способу получени эфиров цефалоспорина, наход щих применение в фармацевтической промышленности .
В литературе известен способ получени сложных эфиров цефалоспорина, заключающийс в том, что сложный эфир сульфоокиси пенициллина нагревают в инертном растворителе в присутствии сильной кислоты, например «-толуолсульфокислоты, при 125-150°С с последующим выделением продуктов известным способом.
С целью увеличени выхода, предлагаетс способ получени сложного эфира дезацетокснцефалоснорина , заключающийс в том, что сложный эфир сульфоокиси пенициллина нагревают при температуре от 80 до в инертном растворителе в присутствии третичного амида карбоновой кислоты и сульфокислоты или вещества, образующего такую кислоту , с одновременным удалением или инактивацией воды из реакционной среды известными приемами. Процесс желательно вести при температуре 90-130°С. Продукты выдел ют известным способом.
В качестве третичного амида карбоновой кислоты используют амид общей формулы
,
где А: Ri - водород, а каждое значение R2 и Ra-алкил, фенил, толил или ксилил, но при этом R2 и Rs вместе содержат не более примерно 14 атомов углерода;
13: по крайней мере одна из групп Ri, R2 п Rs -алкил, а две из пих - фенил, толил, ксилил , причем Ri, R2 и Ra вместе содержат не более 18 атомов углерода;
В: RI - водорд или алкил, Ro и Rs вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное моноциклическое кольцо , которое содержит от 4 до 6 атомов углерода , кольцо может содержать таклсе кислород в -нолол енпи к атому азота кольца, Ri, R2 и Rs вместе содержат не более 12 атомов у1лерода;
(Г) R и R2 вместе с амидной груниировкой О
(-С-N-), к которой они присоединены, образуют насыщенное карбонилсодержащее моноцнклическое кольцо, включающее 4-6 атомов углерода, Ra - алкил, фенил, толил или ксилил и RI, Ro и Rs вместе содержат не более 14 атомов углерода.
Примерами третичных амидов карбоновых кислот, типов, описаииых выше, вл ютс следующие: А. К,К-Диметплформамид (ДЛ1Ф), Ы,К-днМИД , М-метил-Ы-этилформамид, Ы-метил-М-фенилформамид , Ы-этил-Ы-(лг-толил)-формамид, N-пропил - N - (3,5-диметнлфеиил) - формамид, К ,Ы-дифеннлформамид, N,N-6iic - (4-метилфенпл )-формамид, N-(3,5-диметил)-N-метилформамид , N,N-6iic-(2,4-димет11лфенил)-формамид и т. п.:
Б. М,Н-Диметилацетамид (ДМА), М,М-диэтилацетамид , Ы,М-диизоиропилацетам«д, N,Nдибутилацетамид , М,Н-ди-7рег-бутила11,етамид, К ,Ы-диметилпропионамид, Ы,Ы-диэтилпроиионамид , М,М-диамилпропионамид, N,N-димeтиламид масл ной кислоты, М,М-диэтиламид масл ной кислоты, Ы,Ы-диметиламид капроновой кислоты, Ы,Ы-диметиламид бензойной кислоты , Ы,М-днэтиламид бензойной кислоты, ,Ы-дииропиламид л/.-толуиловой кислоты, Ы,Ы-дибутиламид п-толуиловой кислоты, N-фенил-К-метилацетамид , Ы-( -толил)-Ы-этилацетамид , Ы-(3,5-диметилфенил) - N-метилпропионамид , Ы,Ы-диметиламид 3,5-диметилбензойной кислоты, Ы,М-дибутиламид 4-этиЛбеизойной кислоты, Ы,Ы-дифенила1цетамид, Ы-(3-метилфенил )-М-этиламид бензойной кислоты, N,N-6HC - (6-метилфенил) - проиионамид, N,Nбис- (3,5-диметилфенил)-пропионамид и т. и.
В. N-Формилпиперидин, N - ацетилпирролидин , М-пропиокилморфолин, Ы-ацетил-4,5-диметилпирролидин , N - бутироилпинеридин, N-ацетил-б-метилпиперидин и т. и.
Г. 1-Метилиирролидои-2, 1-фенилиирролидон-2 , 1-бутилпиперидон-2, 1-амилпиперидон-2, 1 - (и-толил) -ииперидон-2, 1 -этилпиперидон-2, 1-(3,5-ди мети л фенил )-пииеридон-2, 1-метилпииеридон-2 , 1-фенилиииеридон-2, 1-пропилпиперидон-2 , 1-изопроиилпииеридон-2, 1-(3-метилфенил ) - пирролидон - 2, N - метилгомопиперидон-2 , М-этилгомопиперидон-2. Особенно предпочтительны диметилацетамид, диметилформамид или Ы-метилиирролидон-2.
.Предлагаемый способ так же, как и известные способы может быть применен дл превращени известных пенициллинов, если не происходит другого превращени в соответствующих услови х (кисла среда и повыщеина температура). Во всех случа х .они должны быть этерифицированы и превращены перед обработкой в соответствующие сульфоокиси.
По предлагаемому способу можно обрабатывать различные пенициллины, в том числе беизилпе1П1циллии, н-гептилпенициллин, фенилмеркаптопенициллин и т. п., иердпочтительно феноксиметилпенициллин (пенициллин V), фенилацетилпенициллин(пенициллин G) и пметоксифеноксиметилпениЦиллин . также обрабатывать пеиициллиновое дро (6-аминопенищиллиновую кислоту) - «6-АПК, но при этом 6-аминогруппу следует сначала блокировать легкоудал емой группой, например карбаллилокси-, трет - бутоксикарбонилоксигруппой или другими.
Продуктом, полученным обра боткой N-блокированной сульфоокиси 6-АПК, вл етс соответствующий эфир N-блокированной 7-аминодезацетоксицефалоспорановойкислоты
(7-АДЦК), который после отщеплени блокирующей группы может быть ацилирован известными способами с получением целевого дезацетоксицефалоспорина в виде сложного эфнра . Эфирную группу до или после ацилировани при желании можно расщепить. Папример , 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7-аминодезацетокси цефалоспорановой кислоты (эфир 7-АДЦК), полученный превращением под вли нием тепла эфира сульфоокиси 2,2,2-трихлорэтил-6-амииоиенициллината (эфир сульфоокиСИ-6-АПК ), согласно изобретению, можно ацилировать хлорангидридом 2-(2-тиофен)-уксусной кислоты с образованием сложного эфира
2,2,2 - трихлорэтил - 7 - (2 - тиофенацетамидо)дезацетоксицефалоспораната , который может быть обработан уксусной кислотой и цинковой пылью обычными способами, что приводит к удалению груииы сложного 2,2,2-трихлорэтилового эфира с образованием известного аптибиотика - 7-(2 - тиофенацетамидо) - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.
Предлагаемый способ нредпочтительно направлен на неносредствеиное превращение сложного эфира сульфоокиси пеницилина (сложный эфир сульфоокиси 6-ацилировапного пенама) в соответств)юп1ий сложный эфир дезацетоксицефалоспорина. По предлагаемому способу предпочтительно пепицилин, содержащий ациламидогруппу в 6 положении пепициллинового дра, обрабатывают окислителем с целью превращени атома серы тиазолидинового кольца пенициллина в окислеиное
состо ние сульфоокиси и этерифицирующим средством с целью блокировани карбоксильиой группы пенициллина группой сложного эфира, которую можпо отщепл ть либо до, либо после образовани сульфоокиси. Примерами легкоотщенл емых групп сложного эфира, которые можно примен ть дл исходного сложного эфира сульфоокиси пепициллина, вл ютс - 2,2,2-трихлорэтил; 2,2-дихлорэтил; л-метоксибензил; -нитробензил; 3,5-диметоксибензгидрил; 4,4-диметоксибензгидрил; бензгидрил; фталимидометил; сукцинимидометил; C-t-Сб - третичный алкил, например трет-б тил; 2/ ег-пентил и трег-гексил; СзСт-третичный алкепил и СзСт-третичный алкинил, например
1,1-диметил-2-пропенпл, 1,-диметил-2-бутенил,
1,1-диметил-2-пептенил, 1,1-диметил-2-пропинил , 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-2-пентинил и т. ц.
Сложный эфир сульфоокиси пенициллина
раствор ют, при необходимости, при нагревании в растворителе, содержащем не менее примерно 10 об. % третичиого амида карбоновой кислоты. При желаиии сложный эфир сульфоокиси пенициллина можно вводить в
кип щую смесь растворителей, например диметилацетамида , метансульфокислоты и бензола или другой жидкости, образующей азеотроп , в течение определенного времени. Процесс можно проводить как периодически, так и неВ качестве кислоты используют сульфокислоту или соединение, которое превращаетс в сульфокислоту при нагревании в вод ной среде , например ангидрид сульфокислоты, эфир сульфокислоты или сульфон, который превращаетс в сульфокислоту под действием воды в реакционной смеси. Предпочтительно примен ют сульфокислоты Ci-С12-углеводородов, например Ci-С12-алкансульфокислоты, в том числе метансульфокислоту, этансульфокислоту , гексансульфокислоту, нонансульфокислоту, додекансульфокислоту; а также С4С7-циклоалкансульфокислоты , например циклобутансульфокислоту , циклопентансульфокислоту, циклогексансульфокислоту и циклогептансульфокислоту; сульфокислоты Се-С12-ароматических или алкилароматических углеводородов, например бензолсульфокислоту, додециклобензолсульфокислоту , а- и р-нафталинсульфокислоты , бифенилсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту , ксилолсульфокислоту, дисульфокислоты , например метандисульфокислоту, бензолдисульфокислоту; аминодисульфокислоты Сб-С12-ароматических углеводородов, например 2-амино-1,4-бензолдисульфокислоту и т. п., бензолтрисульфокислоту и смеси сульфокислот , а также указанные сульфокислоты, замещенные группами, не вступающими в реакцию с эфиром сульфоокиси пенициллина, например атомами хлора, брома, питро-, цианогруппами и т. п., в частности л-хлорбензолсульфокислоту , 3,5-дибром бензолсульфокислоту, 4-нитро-а-иафталинсульфокислоту и 4-цианобензолсульфокислоту , а также сульфокислоты р да терпенов, например кумолсульфокислоту, метансульфокислоту, ли моненсульфокислоту, пиненсульфокислоту, сульфокислоту камфоры, борнилсульфокислоту и т. п.
По экономическим соображени м, предпочтительными сульфокислотами вл ютс GI-Сб-алкансульфокислоты, например метансульфокислота , этансульфокислота, и простые сульфокислоты Сб-Св-ароматических или алкилароматических углеводородов, например бензолсульфокислота, -толуолсульфокислота и т. п.
В качестве производных сульфокислот, например ангидридов сульфокислот, можно примен ть ангидрид метансульфокислоты, ангидрил п-толуолсульфокислоты и т. п. Примерами других производных сульфокислот, например эфиров сульфокислот и сультонов, которые люжно использовать, вл ютс Ci-Сз-алкиловые и бензнловые эфиры Ci-Се-алкансульфокислот и сульфокислот Сб-Сз-ароматических или алкилароматических углеводородов, например метиловый, этиловый или пропиловый эфиры метапсульфокислоты, бензолсульфокислоты и /г-толуолсульфокислоты, а также пропансультон , бутансультон, 2,5-пентансультон и т. п.
Концентраци кислот различна в зависимости от природы кислоты, от концентрации эфира сульфоокиси пенициллина, от примен емого третичного амида карбоновой кислоты, от необходимого времени реакции и т. п. В основном , мол рное соотнощение сложного эфира сульфоокиси пенициллина и кислоты наход тс в интервалах примерно от 5 : 1 до 15 : 1. Концентраци эфира сульфоокисн пенициллина в смеси растворителей может щироко измен тьс , но предпочтительно она равна примерно от 1 до 20 вес. %. Цл удалени воды из реакционной смеси
можно использовать как физические или химические методы, так и физико-химические методы . Папример, можно удал ть воду путем добавлени к реакционной смеси высущивающего средства, которое не вли ет на превращение эфира сульфоокиси пенициллина, пример ангидрида €2-Се-алканкарбоковой кислоты, в мол рном избытке по отнощению к воде, содержащейс в реакцион1 ой смеси или образующейс .во врем реакции. Лучший
выход сложных эфиров дезацетоксицефалоспорина получают в случае, когда в реакционной смеси содержитс жидкость или смесь жидкостей , образующих азеотропную смесь с водой. Указанный азеотроп отгон ют из реакционной
смеси во врем нагревани .
Известно несколько типов химических веществ , образующих бинарные пли тройные азеотропы, содержащие воду, температуры кипени которых вл ютс приемлемыми дл отгонки во врем нагревани . Такими растворител ми вл ютс углеводороды, особенно GS-Сз-алканы, и Ge-G8-apoMaTn4ecKne углеводороды , галогенированные углеводороды, особенно углеводороды, содержащие от 1 до 6
атомов углерода и от 1 до 4 атомов хлора, или брома, простые, сложные эфиры, органические кислоты, кетоны, альдегиды и другие средства , приведенные в различной химической литературе .
Предпочтителыю использовать растворитель , образуюн нй азеотроп, содержащий воду в реакционной смеси, который вл етс легкодоступным , экoнo п чecки выгодным, инертным . Примерами могут служить растворители,
которые т желее воды, - 1,2-дпхлорэтан, хлороформ , .хлористый метилен и четыреххлористый углерод. Примерами таких растворителей , которые легче воды, вл ютс метилэтилкетон , метилизобутилкетон, бензол, толуол,
ксилол, пентан, гексан, гептан, этилацетат, изопропилацетат и т. п. В некоторых случа х жидкость, образуюн а азеотроп, может входить в состав системы растворителей, содержащей третичный амид карбоновой кислоты,
примен емой дл растворенп сложного эфира сульфоокиси пен1щиллина. Количество третичного амида карбоновой кислоты должно составл ть не менее 10 об. % реакционной смеси . Вещества,- образующие азеотроп с водой,
могут образовать систему растворителей. Однако нет необходимости в том, чтобы жидкость , образующа азеотроп, составл ла большую часть системы растворителей.
ческой аппаратуре и вещества, образующие азеотроп, можно возвращать в реакционную смесь, предпочтительно после полного высушивани с использованием некоторых физических или химических методов с целыо образоБани дополнительного количества водного азеотроиа. Дополнительное количество жидкости , образующей азеотроп, можно добавл ть дл замещени , водосодержащего азеотропа, который удал ют перегонкой, независимо от внесени в реакционную смесь соединени , инактивирующего воду. Применение методики азеотронной перегонки позвол ет повысить выход сложного эфира дезацетоксицефалоспорина . Предполагаетс , что химические и физические методы сущки, примен емые в сочетании , нозвол ют ускорить удаление воды из реакционной смеси.
Азеотроиные л идкости, содержащие воду, можно собирать и конденсировать в химических аппаратах известного типа, например в обычной ловущке Дина-Старка или в ловущке типа Барретта дл воды и высущивать при желании дл возвращени в цикл верхнего сло (азеотропна жидкость), или в аппаратуре других типов с возвращением в цикл нижнего сло , т. е. в том случае, когда жидкость, образующа азеотроп с водой, имеет плотность , превыщающую плотность воды, вода образует верхний слой, который отдел ют, а более т желую азеотропную жидкость возвращают в цикл в реактор. Следует такж:е отметить , что воду можно удал ть фильтрованием дистилл та через колонну, заполненную подход щим высущиваюп|им средством, например , безводным сульфатом натри , сульфатом лшгни , карбидом кальци , хлоридом кальци , молекул рными ситами, предпочтительно тнпа ЗА и 4А и т. п. Высушеиную жидкость, образующую азеотроп, можно затем возвращать 3 реакционную смесь.
Этерифицированные сульфоокиси пенициллииов , приведенные ниже, образуют соответствующие дезацетоксицефалоспорииы после перегруппировки сложных эфиров сульфоокисей ненициллина при нагревании согласно предлагаемому способу и иосле удалени обычными методами группы сложного эфира:
из 6- 2-метокси-2-(2 -тиенил) - ацетамидо 2 ,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты получают 7- 2-метокси-2-(2 -тиенил)-ацетамидо -3метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту; из6-(фенилацетамидо ) - 2,2 - диметилпенам-3-карбоновой кислоты получают 7-(фепнла:цетамидо)-3метил-З-цефем-4-карбоповую кислоту; из 6-(тиофен-2-ацетамидо ) - 2,2 - диметилпенам - З-кар. боновой кислоты получают 7-(тиофен-2-ацетамидо ) - З-метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту; из б-(фенилмеркаптоацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой: кислоты получают 7-(фенилмеркаптоацетамидо) - 3 - метил - 3-цефем-4-карбоновую кислоту; из 6-(2-фурилацетамидо ) -2,2-диметилпентам-З-карбоновой кислоты получают 7-(2-фурилацетамидо)-3-метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту; из 6-(2блокированна аминогруппа-2-фенилацетамидо )-2,2-диметилпенам-З-карбоповой кислоты получают 7-(2-блокированна аминогруппа-2фенилацетамидо ) - З-метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту; из б-(бутилмеркаптоацетамидо)2 ,2-диметилиенам-З-карбоновой кислоты получают 7- (бутилмеркаптоацетамидо)-З-метил-Зцефем-4-карбоновую кислоту; из 6-(гептиламидо ) -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты
получают 7-(гептиламидо)-3-метил-3-цефем-4карбоновую кислоту; из 6-бензоил-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты получают 7-бензоил-3-метил-:3-цефем-4-карбоновую кислоту.
Пример 1. В этом примере сравнивают
результаты, нолученные при комбинированном применении сульфокислоты и ангидрида, а также только ангидрида или только сульфокислоты .
Раствор 15 г (0,03 моль} сложного эфира
сульфоокиси пенициллина в 150 мл сухого К,Ы-диметилацетамида раздел ют на три равных образца обозначаемых А, В и С, и каждый из них помещают в круглодонную колбу емкостью 250 мл. Образец А обрабатывают
1,2 мл (0,012 моль} уксусного ангидрида. Это количество уксусного ангидрида примерно оптимальное дл достижени лучшего выхода целевого продукта - сложного эфира цефалоспорина при использовании только одного этого реагента. Образец В обрабатывают 0,13 г метансулБфокислоты. Это количество кислоты вл етс оптимальным дл достижени большого выхода продукта при использовании только этой кислоты. Образец С обрабатывают
1,2 мл уксусного ангидрида вместе с 0,13 г метансульфокислоты .
Каждую из трех колб с образцами А, В и С после обработки указанными реагентами соедин ют с конденсатором и сушильной трубкой и три колбы помещают в масл ную баню прн температуре 100°С на 12 час. Затем провод т вакуумную отгонку растворител из указанных растворов образцов А, В и С до получени остатков весом 8,5 г. Полученный /г-нитробензиловый эфир 7-феноксиацетамидо-З-метил-АЗ-цефем-4-карбоновой кислоты перекристаллизовывают путем обработки его 50 мл с.меси изопроиапола и этилового эфира в объемпом соотнощении 1:1, затем осадок промывают и высущивают иод вакуумом при 50°С. Выход, температура плавлени указаны в табл. 1
Таблица 1
Каждый полученный продукт идентифицируют с применением тонкослойной хроматографии , инфракрасного спектра и спектра дерномагнитного резонанса. Температура плавлени чистого продукта 189-191°С.
Пример 2. В круглодогшую колбу емкостью 200 мл, снабженную воздушным холодильником и сушильной трубкой «Дриерит, помещают раствор содержащий 5,0 г (0,010 моль) ге-нитробензилового эфира сульфоокиси феноксиметилиенициллина, 1,2 мл 2,2-диметоксипропана и 50 мл сухого Ы,М-диметилацетамида . Колбу с раствором погружают в масл ную 6aino при температуре 100°С па 12 час. Раствор красного цвета концентрируют под вакуумом при температуре 60-65°С до остатка весом 10,0 г. После перекристаллизации из 50 мл смеси изопропанола и эфира (1:1) получают 2,51 г (выход 52,2%) ге-нитробензилового эфира 7-(о:-феноксиацетам11До)-3метил-3-цефем-4-карбонооОЙ кислоты, т. пл. 186-188 С.
Пример 3. Круглодонную колбу емкостью 300 мл снабжают механической мешалкой, нагревательной рубашкой, термометром и ловушкой дл воды тииа Дина-Старка. Последнюю соедин ют с конденсатород, к которому присоедин ют сушильную трубку «Дриерит. В колбу загружают 10,5 г (0,02 моль) л-нитробензилового эфира сульфоокиси феноксиметилпенициллина , 80 мл сухого бензола, 60 мл сухого Ы,К-диметилацетамида и 0,12 мл метансульфокислоты . Ловушку Дииа-Старка заполн ют сухим бепзолом. Полученную смесь кип т т с обратным холодильником 12 час. В ловушку попадает примерно 0,4 мл воды. Результаты тонкослойной хроматографнн (силикагель/изоамилацетат ) показали наличие только основного компонента. Раствор красного цвета концентрируют под вакуумом при 60-65°С до остатка весом 17,5 г. После перекристаллизации из 100 мл смеси изопропаиола и эфира (1:1) иолучают 7,08 г (выход 73,3%) п-иитробензило юго эфира 7-(с4-феноксиацетамидо ) - З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде осадка светло-кремового цвета , т. пл. 188-190°С. Пифракрасный спектр и спектр дерно-магнитного резонанса идентичны спектрам известного образца чистого эфира .
Пример 4. Методику примера 3 повтор ют , но вместо метансульфокислоты используют 2,0 г (0,016 моль) 1,3-пропапсультона. В ловушку попадает примерно 0,4 мл воды. Выход п-нитробензилового эфира 7-(а-фенокснацетамидо ) -З-метил-З-цефем-4-карбоповой кислоты 6,83 г (70,8%), т. пл. 183-187°С.
Пример 5. Методику примера 3 повтор ют , но вместо метансульфокислоты нримен ют 0,2 г ангидрида метансульфокислоты. В ловушку попадает примерно 0,4 мл воды. Выход п-нитробензилового эфира 7-(а-феноксиацетамидо ) -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты 6,83 г (70,8%), т. пл. 186-f88°C.
Пример 6. Круглодоиную колбу емкостью 300 Л1Л снабжают механической мешалкой, нагревательной рубашкой, термометром и экстрактором Сокслета. Экстрактор содержит вместо обычной сифонной трубки дисковое устройство, так что растворитель может возвращатьс непосредственно в реакционную колбу. В колбу загружают 5,0 г (0,01 моль) /г-нитробензилового эфира сульфоокиси феноксиметилпенициллина , 0,07 мл метансульфокислоты , 75 мл 1,2-дихлорэтана и 25 мл сухого Ы,М-диметилацетамида. В экстрактор Сокслета помещают 15 г безводного сульфата натри . Раствор кнп т т 16 час с одновременным высушиванлем дистилл та и возвращением в
реакционную колбу 1,2-дихлорэтана. Затем смесь концентрируют под вакуумом при 60- 65°С до получени остатка весом 8,6 г. После перекристаллизации из 50 мл смеси изопропанола п эфира (1:1) получают 2,44 г (выход
50,5%) /1-иитробензилового эфира 7-(а-феиоксиацетамидо )-3-метил-3-цефем - 4-карбоновой
кислоты в виде осадка светло-розового цвета,
т. пл. 185,5-188 С.
|П р и мер 7. Осуществл ют методику примера 6, но в нрибор включают ловушку дл растворител т желее воды и системы растворителей , указанной в примере 6. Выход п-нитробензилового эфира 7-(а-феноксиацетамидо )-3-метил-3-цефем - 4 - карбоновой кислоты
64,4%.
Пример 8. Методику примера 6 повтор ют , но в качестве жидкости, образующей азеотроп, примен ют бензол п дл сушкп азеотропной смеси беизол - вода вместо безводного сульфата натри используют безводный хлорид кальци . Выход п-ингробензилового эфира 7- (а-феиокспацетампдо) -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты составл ет 3,74 г (77,7%), т. пл. ,5°С.
Пример 9. В круглодониую трехгорлую колбу, снабнченную механической мешалкой, термометром и холодильником, к которому присоедин ют сушильную трубку, заполненную безводным сульфатом кальци типа
«Дрисрнт, загружают 5,0 г (0,010 моль) д-нитробепзилового эфпра сульфоокпси феноксиметилпенициллина , 0,05 мл метансульфокислоты , 25 мл сухого Ы,К-диметилацетамида, 50мл 1,2-дихлорэтана н 1,2 .«л (примерно 0,012 моль)
уксусного ангидрида. Раствор кип т т 12 час, а затем концентр руют под вакуумом. В результате перекристаллизации остатка из метазГола получают 2,37 г (выход 49,0%) п-нитробензилового эфира 7-(ос-феноксиацетамидо)-3метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде осадка светло-кремового цвета, т. пл. 188-189,.
Пример 10. В этом примере провод т сочетанпе перегруппировки и отщеплени боковой цени без вылелени промежуточного сложного эфира дезацетоксицефалоспорина.
Перегруппировку 10,0г (0,02.ноль) 2,2,2-трихлорэтилового эфира сульфоокиси феиокспметилпенициллина провод т почти так же, как
описано в примере 3 дл сложного п-нптробензилового эфира. Реакционную смесь красного цвета охлаждают до комнатной температуры, добавл ют 50 л/л бензола и раствор промывают трижды порци ми по 25 .ил холодного
11
ми по 50 м/1 2,5%-ного раствора бикарбоната натри и 50 мл 2%-ного раствора хлорида натри , а затем высушивают над безводным сульфатом магни .
Раствор фильтруют через осушающее средство , разбавл ют до 150 мл сухим бензолом и внос т в круглодонную трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную механической, мешалкой , нагревательной рубашкой, воздушным холодильником, соединенным с сушильной трубкой «Дриерит, и термометром. К неремешиваемому раствору добавл ют 4,61 г н тихлористого фосфора, а затем 1,61 мл сухого нчридина. Смесь нагревают при 55-57°С в течение 1 час. Через воздушный холодильник осторожно подвод т вакуум, что позвол ет снизить температуру до 0°С, и приливают 200 мл холодного абсолютного метанола. Раствор интенсивно-красного цвета выдерживают 16 час при комнатной температуре и снова подвод т вакуум дл понижени температуры до 5°С. Далее внос т 150 мл воды, и почти все органические растворители упаривают под вакуумом при температуре 5-15°С.
12
Полученную смесь обрабатывают 100 мл этнлацетата и рН водной фазы довод т до 6,80 1 н. раствором едкого натра. Два сло отдел ют и водный слой экстрагируют еще 50 мл этилацетата. Смешанные органические жидкости промывают двум порци ми по 50 мл холодной воды, а зате;М высушивают над безводным сульфатом маг1и Я. Добавление 4,0 г моногидрата ,г-толуолсульфокислоты при.
водит к кристаллизации 5,16 г (выход 49,8%) соли п-толуолсульфокислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-а.мино-3-метил-3-цефем-4-карбоиовой кислоты в виде осадка светло-желтого цвета с т. пл. 181 - 183°С (с разложением).
Инфракрасный, ультрафиолетовый спектры и спектр магнито- дерного резонанса идентичны аналогичным спектрам известного образца указанного соеди1 ени .
Соли сложных эфиров можно примен ть непосредственно в процессе получени цефалексина и подобных антибиотиков р да цефалоспорина .
Выход продукта, полученного по предлагаемому способу, приведен в табл. 2
Таблица 2
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU352464A1 true SU352464A1 (ru) |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1099843A3 (ru) | Способ получени производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей | |
JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
JPH01230547A (ja) | 3−オキソ酪酸第三ブチルの製造法及びその用途 | |
WO2006008160A1 (en) | Tertiary amine salts of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-acyloxyimino)acetic acid | |
JPS6360992A (ja) | 3−置換7−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体 | |
SU352464A1 (ru) | Способ получения сложного эфира дезацетоксицефалоспорина | |
SU528873A3 (ru) | Способ получени производных 3,1-бензоксазинона-4 | |
HU194238B (en) | Process for preparing ortho-condensed pyrrole derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
US3591585A (en) | Process for making desacetoxycephalosporins | |
FI85024B (fi) | Reningsprocess foer antibiotderivat. | |
US3936447A (en) | 7-Acylamino-desacetoxy-cephalosporanic acid esters and their production | |
US3466296A (en) | Process for the preparation of alkyl 3,5-disubstituted-isoxazole-4-carboxylates | |
US3284451A (en) | Activated esters of 7-amino-cephalosporanic acid | |
WO2021165818A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2yl]benzamide | |
SU566525A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с металлами или азотсодержащими основани ми | |
US3654294A (en) | Certain isothiazolylacetylenemercaptides | |
US3094519A (en) | Process for the preparation of derivatives of 6-amino-penicillanic acid | |
PL98296B1 (pl) | Sposob otrzymywania estrow acetoksymetylowych cefalosporyn | |
US3464999A (en) | Thiadiazolylisothiazoles | |
JP4218277B2 (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
EP0524777B1 (en) | Process to isolate carbacephem intermediates | |
JPS59106489A (ja) | 新規β−ラクタム誘導体及びその製造方法 | |
SU664567A3 (ru) | Способ получени производных 2-низший алкил-2-или 3-цефем-4-карбоновой кислоты или их солей | |
US3872112A (en) | Tetrahydrofurfuryl aminoesters | |
SU491610A1 (ru) | Способ получени 1,2-антрахинонизомидазолов |