DE2060311B2 - Verfahren zur herstellung von 3- hydroxy-3-methylcepham-4-carbonsaeureverbindungen - Google Patents

Description

einen gesättigten monocyclischen, eine Carbonylgruppe enthaltenden Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, R³ eine Alkyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppe ist und R⁴, R* und R³ zusammen nicht mehr als Ϊ4 C-Atome enthalten;

auf eine Temperatur von etwa 80 bis etwa 150⁰C erhitzt, das entstandene Produkt in üblicher Weise isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch auf etwa 90 bis etwa 120⁰C erhitzt

3. Verfahren nach Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man Phenoxymethylpenicillinsulfoxid-4"-nitrobenzylester in Gegenwart von Schwefelsäure in einem Gemisch aus N,N-Dimeihylacetamid und Benzol erhitzt

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man Phenoxymethylpenicillinsulfoxid-4"-nitrobenzylester in Gegenwart von SuIfamidsäure in einem Lösungr mittelsystem erhitzt, das Ν,Ν-Dimethylacetamid enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man die Phenoxymethylpenicillinsulfoxidsäure in Gegenwart von Sulfamidsäure in einem Lösungsmittelsystem erhitzt das N.N-Dimethylaretamid enthält

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel

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O R²

R⁴—C—N

R³

enthält, worin

a) R⁴ ein Wasserstoffatom und R² und R³ eine Alkyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Xylyl-Gruppe bedeuten und R² und R³ zusammen bis zu 14 Kohlenstoffatome enthalten, oder

b) mindestens einer der Reste R⁴, R² und R³ eine Alkylgruppe ist, während nicht mehr als zwei dieser Reste eine Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppe darstellen und die Reste R⁴, R² und R³ zusammen bis zu 18 Kohlenstoff atome enthalten, oder

c) R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt und die Reste R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten monocyclischen Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom in y-Stellung zum Ringstickstoff enthält wobei R⁴ zusammen mit R² und R³ nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome aufweist, oder

R —NH-CH-CH CO-N

CH₂

CH OH COOR¹

worin R eine auf dem Cephalosporingebiet übliche Acylgruppe oder eine übliche Aminoschutzgnippe und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine übliche Estergruppe darstellt, und ihrer Salze aus Penicillinsulfoxiden oder Penicillinsulf oxides tern.

Diese Verbindungen können allgemein als 3-Hydroxy-3-methyl-7-aminocepharnsäuren und -ester bezeichnet werden.

Die halbsynthetische Gewinnung von 7-Acylamidodesacetoxycephalosporin-Antibiotika aus Penicillin-Ausgangsmaterialien hat in letzter Zeit an Bedeutung gewonnen.

Nach dem in der US-Patentschrift 32 75 626 beschriebenen Verfahren werden Penicillinsulfoxidester in Desacetoxycephalosporansäureester umgewandelt Chauvette und F1 y η η fanden, daß bestimmte Ester der Penicillin-Ausgangsmaterialien und der erhaltenen Desacetoxycephalosporansäureester-Pro-

dukte insofern besser für das Verfahren geeignet sind, als sie leichter zu spalten sind als die gemäß der US-Patentschrift 32 75 626 verwendeten Verbindungea

Weitere Verbesserungen des Verfahrens gemäß der US-Patentschrift 32 75 626 wurden von Robin D. G. Cooper gefunden, nämlich daß die Verwendung bestimmter tertiärer Carbonsäureamid-, Harnstcff- oder Sulfonamid-Lösungsmittel die Umlagerung der Penicillinsulfoxidester in der Wärme spezieller auf die Produktion der entsprechenden Desacetoxycephalosporansäureester richtet

Einige der 7-Acylamidodesacetoxycephalosporansäureverbindungen haben als Antibiotika hervorragende Eigenschaften bewiesen. Beispielsweise ist Cephalexin, 7-[D-y-Aminophenylacetamido]-3-methyl-y³-cephem-4-carbonsäure, als Zwitterion oder als pharraazeuüsch brauchbares kationisches oder anionisches Salz als orales Antibiotikum zur Bekämpfung von Infektionen brauchbar, die durch Penicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus und zahlreiche weitere grampositive und gramnegative Mikroorganismen hervorgerufen worden sind.

Lowell D. H a t f i e 1 d fand ein verbessertes Verfahren zur direkten Herstellung eines Desacetoxycephalosporansäureesters nach dem in der US-Patentschrift 32 75 626 beschriebenen Verfahren, in der durch das Coopersche Lösungsmittelsystem verbesserten Form.

H at field fand, daß durch Verwendung einer Kombination einer Sulfonsäure mit einem Wasser entziehenden Mittel während derjenigen Verfahrensstufe, bei der das Penicillinsulfoxidcster-Ausgangsmaterial erhitzt wird, höhere Ausbeuten des erwünschten Desacetoxycephalosporansäureesters erhalten wurden. Jedoch entstehen dabei kleine Mengen an zuvor noch nicht identifizierten Rückständen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, nach welchem die obigen 3-Hydroxy-3-methyl-Derivate mit Cephamstruktur in guten Ausbeuten erhalten werden können. Bei dem Hatfield-Verfahren werden nur in kleinen Mengen S-Hydroxy-S-methylcepham-Derivate erhalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillinsulfoxid oder einen Penicillinsulfoxidester der allgemeinen Formel

S CH₃

/ \ / R—NH-CH-CH C

CH₃

45

CO-N-

COOR¹

R⁴—C—N

55

in Gegenwart von Schwefelsäure oder Sulfamidsäure oder eines Esters aus diesen Säuren und einem Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder von Kaliumbisulfat in einem Reaktionsgemisch, welches mindestens etwa 10 Vol.-% eines tertiären Carbonsäureamids der allgemeinen Formel

O R²

R³

enthält worin

1. R⁴ ein Wasserstoffatom und R² und R³ eine Alkyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppe bedeuten und P² und R³ zusammen bis zu t4 Kohlenstoffatome enthalten, oder

2. mindestens einer der Reste R\ R² und R³ eine Alkylgruppe ist, während nicht mehr als zwei dieser Reste eine Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppe darstellen und die Reste R⁴, R² und R³ zusammen bis zu 18 Kohlenstoffatomen enthalten, oder

3. R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt und die Reste R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten monocyclischen Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom in y-Stellung zum Ringstickstoff enthält wobei R⁴ zusammen mit R² und R³ nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome aufweist oder

4. R⁴ und R² zusammen mit der Amidgruppe

— C—N —

einen gesättigten monocyclischen, eine Carbonylgruppe enthaltenden Ring mit 4 bis ό Kohlenstoffatomen bilden, R³ eine Alkyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppe ist und R⁴. R² und R³ zusammen nicht mehr als 14 Kohlenstoff atome enthalten; auf eine Temperatur von etwa 80 bis etwa 150⁰C erhitzt, das entstandene Produkt in üblicher Weise isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt

Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb von etwa 24 Stunden abgeschlossen. Mit den bevorzugten Lösungsmitteln und Umsetzungsteilnehmern wurden gute Ausbeuten des Produktes nach 5- bis Hstündigem Erhitzen des Gemisches erhalten. Unter den bevorzugten Bedingungen wird die PeniciUinsulfoxidsäure oder deren Ester bis zu einer Konzentration von etwa 1 bis 20 Gew.-% in einem Lösungsmittelgtmisch gelöst welches das tertiäre Carbonsäureamid und eine organische, inerte Flüssigkeit in den optimalen Mengenverhältnissen von etwa 3:5 bis 5:3 Volumenteilen tertiäres Carbonsäureamid zu organischer, inerter Flüssigkeit enthält

Die Mengenanteile der Lösungsmittelkomponenten und die Konzentration des Penicillinsulfoxides variieren etwas mit dem gewählten tertiären Carbonsäureamid, dem Vorhandensein einer organischen, inerten Flüssigkeit und den gewählten Temperatur- und Zeitbedingungen für die Reaktion. Es wurde gefunden, daß sich mit dem bevorzugten tertiären Carbonsäureamid, N₁N-Dimethylacetamid (DMA), Ausbeute und Art des Reaktionsgemisches verändern, wenn der Mengenanteil der inerten, organischen Flüssigkeit vom angegebenen Bereich abweicht

Jede aus der Technik bekannte Penicillin- oder 6-(N-geschützte-Amino)-2^-dimethylpenam-3-carbonsäureverbindung, die unter den hier angewendeten Bedingungen der Acidität und erhöhten Temperatur nicht in anderer Weise umgewandelt wird, kann als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen verwendet werden. Das Penicillin oder Penam muß vor der Behandlung zum Sulfoxid oxydiert werden. Es kann ferner verestert werden, um die Carboxylgruppe in den nachfolgenden Umsetzungen zu schützen, muß jedoch nicht unbedingt verestert werden.

Alternativ kann das Penicillin oder Penam verestert und dann zum Penicillinsulfoxidester oxydiert werden.

Ein weiter Bereich von Penicillinen und Penamverbindungen kann zur Erzeugung der 3-Hydroxy-3-methylcephamverbindungen behandelt werden.

Die durch R in der obigen allgemeinen Formel wiedergegebene Amin-Schutzgruppe kann jede der bekannten Gruppen sein, die den Stickstoff, an den sie gebunden ist, gegen einen Angriff durch die Säure während des Erhitzens schützt

Die Gruppe R kann jede Amin-Schutzgruppe sein, die zum Schütz von Aminogruppen in der Peptid-Chemie verwendet wird, z. B. eine Tripheny'methyl-, Carboxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl- oder eine Acylgruppe, wobei die letztere Gruppe aus praktischen Gründen bevorzugt wird. Zahlreiche, für diesen Zweck geeignete Acylgruppen sind aus der Literatur der Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika bekannt Die bevorzugte Amin-Schutzgruppe ist eine Acylgruppe der allgemeinen Formel

worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4 einschließlich, η eine mittels bekannter Maßnahmen, z. B. Behandlung mit verdünnten, wäßrigen Basen oder durch Anwendung von Trifluoressigsäure, Essigsäure und Zinkstaub, durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysaj tors wie Palladium, Platin oder Rhodium auf einem geeigneten Träger wie Kohlenstoff, Bariumsulfat oder Aluminiumoxid, wieder entfernt werden könnea

Die bevorzugten Estergruppen sind tertiäre Alkylgruppen mit 4 bis 6 C-Atomen, tertäre Alkenylgruppen

,o mit 5 bis 7 C-Atomen, tertiäre Alkinylgruppen mit 5 bis 7 C-Atomen, z.B. die tertiäre Butyl- und tertiäre Pentylgruppe, U-Dimethyl-2-propenylgruppe, 1,1 -Dimethyl-2-pentinylgruppe, 2,2,2-Trichloräthyigruppe, Benzylgruppe, 3- oder 4-Methoxybenzylgruppe, 3- oder

i_S 4-Nitrobenzylgruppe, sowie —CH2R"-Gruppen, in denen R" eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, Toluoylgruppe, Thienoylgruppe oder Furoylgruppe gemäß der US-Patentschrift 32 84 451, oder eine Benzhydrylgruppe sein kann.

Die Konzentration der Schwefelsäure, Sulfamidsäure oder eines Esters aus diesen Säuren und einem Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen variiert mit der Art der Säure, der Konzentration des Penicillin- oder Penamsulfoxidesters, dem verwendeten Lösungsmittelsystem

ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich, ζ 0 oder 1, wobei, 25 und der gewünschten Reaktionsdauer.

wenn z=0 ist, die Methylengruppen in m und π über eine chemische Bindung verbunden sind, bedeutet, oder eine solche Acylgruppe, die an den Kohlenstoffatomen der Phenylgruppe mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, einer Hydroxylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 30 gesamten Lösungsmittelsystem kann erheblich vanie-

Im allgemeinen liegt das molare Verhältnis von Penicillinsulfoxidester zu Säure im Bereich von etwa 1:1 bis 50:1, vorzugsweise 5:1 bis etwa 15:1. Die Konzentration des Penicillinsulfoxidesters in dem

C-Atomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen, einer Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist

Die Acylgruppen können auch an Stelle eines oder zweier der Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen der Gruppen m und π Methylgruppen aufweisen. Einige bevorzugte Beispiele für solche Acylgruppen sind:

Phenylacetyl,

Phenoxyacetyl,

Phenylheptanoyl,

Benzyloxyacetyl,

Phenylpropionyl,

Phenylbutyryl,

3-Methylphenylbutyryl,

4-PropyIbenzylacetyl,

Benzyloxyacetyl,

Phenyläthoxypropionyl,

Phenylbutoxybutyryl,

3-Fluorphenoxyacetyl,

3-Hydroxyphenylacetyl,

4-Bromphenylpropionyl,

4-Jodphenylacetyl,

2-Chlorbenzyloxypropionyl,

Phenyl-2,2-dimethylacetyl,

4-Nitrophenylacetyl,

3-CyanophenyIpropionyl und

4-Trifluormethylphenoxyacetyl.

Zahlreiche weitere Verbindungen, die ebenfalls Amino-Schutzgruppen bilden, welche als Gruppe R verwendet werden können, sind aus dem Stand der Technik bekannt; vergleiche z. B. die USA-Patentschriften 24 79 295 bis 24 79 297 und 25 62 407 bis 25 62 411 sowie 26 23 876.

R¹ in der allgemeinen Formel kann Wasserstoff oder den Rest eines Esters bedeuten. Die Estergruppe sollte ren, macht jedoch vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% des Reaktionsgemisches aus.

Die Penicillin- oder Penamsulfoxidsäure oder deren Ester wird in dem sauren Lösungsmittelsystem auf etwa 80 bis etwa 15O⁰C erhitzt um die Umlagerung des Penicillinsulfoxidesters in die 3-Hydroxy-3-methyl-7-aminocephamverbindung zu bewirken. Bei den bevorzugten, tertiäres Carbonsäureamid enthaltenden Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen beträgt die bevorzugte Erhitzungstemperatur etwa 90 bis etwa 130⁰C, und zwar während etwa 2 bis etwa 24 Stunden. Niedrigere Temperaturen erfordern längere Zeiträume, während das Reaktionsgemisch bei höheren Temperaturen dazu neigt ein mehr komplexes Gemisch von Reaktionsprodukten zu bilden.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann das tertiäre Carbonsäureamid als einziges Lösungsmittelsystem verwendet werden; zur Erzielung optimaler Ausbeuten ist es jedoch häufig erwünscht, das tertiäre Carbonsäureamid mit einer inerten, organischen Flüssigkeit zu verdünnen. Es ist bei der Herstellung dieser Verbindungen nicht erforderlich, die inerte, organische Flüssigkeit unter dem Gesichtspunkt auszuwählen, ob sie mit Wasser eine leicht entfernbare azeotrope Mischung bildet wie es bei dem oben angegebenen Hatfield-Verfahren notwendig war.

Jedoch können dieselben organischen Flüssigkeiten wie dort als Verdünnungsmittel für das tertiäre Carbonsäureamid-Lösungsnüttel zur Herstellung der neuartigen Verbindungen angewendet werden. Beispiele für die inerten, organischen Flüssigkeiten sind daher Kohlenwasserstoffe, insbesondere Alkane mit 5 bis 8 C-Atomen und aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 8 C-Atomen, halogenierte Kohlenwasserstoffe,

6s insbesondere diejenigen, die 1 bis 6 C-Atome und 1 bis 4 Cl- oder Br-Atome enthalten, sowie auch Äther, Ester und Nitrile, die in verschiedenen chemischen Fachbüchern verzeichnet sind, z. B. »Handbook of Chemistrv«.

herausgegeben von N. A. Lange, 9. Ausgabe (1956), veröffentlicht bei Handbook Publishers, Ina, Sandusky, Ohio, Seiten 1484—1486 und 1493, sowie im »Handbook of Chemistry and Physics«, 45. Ausgabe, Seiten D-I bis D-19 (1964-65) der Chemical Rubber Co. Spezielle Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Äthylacetat, Isopropylacetat, n-Propylacetat, Propylenglykoldiacetat, Acetonitril, Propionitril, Dioxan und Diglym.

Das tertiäre Carbonsäureamid soll mindestens etwa Vol.-% des Reaktionsgemisches ausmachen. Die zur Verdünnung verwendete organische Flüssigkeit oder Flüssigkeiten machen den Rest des Lösungsmittelsystems aus.

Beispiele für tertiäre Carbonsäureamide des oben beschriebenen Typs, die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden können, sind:

1. Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), N,N-Diäthy)formamid,

Ν,Ν-Diisopropylformamid, Ν,Ν-Dibutylformamid, Ν,Ν-Dipentylformamid,
N-Methyl-N-äthylformamid,

N-Methyl-N-phenylformamid, N-Äthyl-N-(m-tolyl)-formamid, N-Propyl-N-(3,5-dimethylphenyl), N,N-Diphenylformamid,
N,N-Bis(4-methylphenyl)-forrnarnid, N-(3,5-Dimethyl)-N-methylformamid und N,N-Bis(2_>4-dimethylphenyl)-formamid;

2. Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMA), Ν,Ν-Diäthylacetamid,

Ν,Ν-Diisopropylacetamid, N,N-Dibutylacetamid, N.N-Di-tert.-butyl-acetamid, N.N-Dimethylpropionamid,
N,N-Diäthylpropionamid,

N,N- Dipentylpropionamid,

N.N-Dimethyl-butanamid.N.N-Diäthylbutanamid, Ν,Ν-Dimethyldecanamid, N,N-Dimethylbenzamid, N.N-Diäthylbenzamid.N.N-Dipropyl-m-toluamid, N,N-Dibutyl-p-toluamid,

N-Phenyl-N-methylacetamid,

N-(p-Tolyl)-N-äthylacetamid,

N-(3,5-Dimethylphenyl)-N-methylpropionamid, N.N-Dimethyl-S.S-dimethylbenzamid, N,N-Dibutyl-4-äthylbenzamid,

N,N-Diphenylacetamid,

N-(3-Methylphenyl)-N-äthylbenzamid,

N,N-Bis(6-methylphenyl)-propionamid,

N,N-Bis-(3,5-dimethylphenyl)-propionamid;

3. jS-Formylpiperidin, N-Acetylpyrrolidin, N-Propionylmorpholin, N-AcetyM^-dimethylpyrrolidon, N-Butanoyl-piperidin, N-Acetyl-6-methylpiperidin;

4. l-Methyl-2-pyrrolidon, l-PhenyI-2-pyrrolidon, 1 -Butyl-2-piperidon, 1 -Pentyl-2-piperidon,

1 -(m-ToIyl)-2-piperidon, 1 -Athyl-2-piperidon, l-{33-Dimethylphenyl)-2-piperidon, 1 -Methyl-2-piperidon, 1 -Phenyl-2-piperidon, 1 -Propyl-2-piperidon,

1 -Isopropyl-2-homopiperidon,

N-Äthyl-2-homopiperidon.

Besonders bevorzugt werden jedoch Dimethylacetamid. Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon für die Erhitzungsstufe.

Die bei der Herstellung der S-Hydroxy-S-methyl-?- aminocephamverbindungen verwendeten Säuren sind Schwefelsäure oder Sulfamidsäure. Partielle und vollständige Ester dieser Säuren mit Alkanolen mit 1 bis 6 C-Atomen, z. B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Dimethylsulfamat und Dipropylsulfamit können ebenfalls verwendet werden. Es ist jedoch einfacher und bequemer, die freie Säure in dem Reaktionsgemisch zu verwenden. Die S-Hydroxy-S-methyl^-aminocepham-Produkte können mittels der üblichen Arbeitsweisen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert, um die Hauptmenge der Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Der Rückstand wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, einem Alkanol mit 1 bis 6 C-Atomen, z. B. Methanol oder Isopropanol oder einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Heptan gelöst und mit einer verdünnten wäßrigen Säure extrahiert, um restliche tertiäre Carbonsäureamidlösungsmittel zu entfernen.

Die organische Lösung, die das Produkt enthält, kann konzentriert werden, um ein relativ reines Produkt zu erhalten, das eine ausreichende Reinheit für weitere, in Betracht gezogene Reaktionen besitzt, oder es kann mittels der üblichen Arbeitsweisen, z. B. Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.

Beispiele für Verfahrensgemäß herstellbare Verbindungen und für die Sulfoxide aus denen sie erhalten werden können, sind:

S-Hydroxy-S-methyl^-fphenylacetamidoJcepham-4-carbonsäure-terL-butylester aus dem tertButylester von Benzylpenicillinsulfoxid; 3-Hydroxy-3-methyl-7-(4'-nitrophenylacetamido)cepham-4-carbonsäure-1 ",l"-dimethyl-2"-propinyIester aus dem 1 ",1 "-Dimethyl-2"-propinalester von 4-Nitrobenzylpenicillinsulfoxid; S-Hydroxy-S-methyl^octanoylamidoJcepham-4-carbonsäure-2",2",2"-trichloräthylester aus dem 2",2",2"-Trichloräthylester von Heptylpenicillinsulfoxid;
3-Hydroxy-3-methyl-7-(2',2'-dimethylphenylacetamido)cepham-4-carbonsäure-4"-nitrobenzylester; aus dem 4"-Nitrobenzylester von 2',2'-Dimethylbenzylpenicillinsulfoxid; 3-Hydro>:y-3-methyl-7-(5'-butoxycarbonylaminoadipoylamido)-cepham-4-carbonsäure- tertbutylester aus dem tertButylester des N-Butoxycarboxylgeschützten Penicillin-N-sulfoxides; 3-Hydroxy-3-methyl-7-(phenoxyacetamido)-cepham-4-carbonsäure aus Phenoxymethylpenicillinsulfoxid;

3-Hydroxy-3-methyl-7-(2'-thienylacetamido)-cepham-4-carbonsäure aus Thienylmethylpenicillinsulfoxid.

Salze solcher Verbindungen werden durch Behanc lung der Säuren mit einer geeigneten Base oder einet geeigneten basischen Salz wie z. B. Natriumhydroxii Kaliumhydroxid, Natriumacetat, Kaliumacetat ode Kaliumcarbonat unter Bildung der Natrium- ode Kaliumsalze oder mit Ammoniumhydroxid oder emei Trialkylamin wie Trimethylamin oder Triäthylami unter Bildung der entsprechenden Ammonium· odt Aminsalze hergestellt

Die S-Hydroxy-S-methyl-Z-aminocephamverbindin gen zeigen eine gewisse antibiotische Wirksamkc gegen verschiedene grampositive und gramnegath

Bakterien. Sie sind jedoch in erster Linie wichtig zur Herstellung von Verbindungen mit dem /1³-Cephem-Kern.

Wenn man beispielsweise eine der erhaltenen 3-Hydroxy-3-methylcephamverbindungen in einem Gemisch aus Essigsäureanhydrid und N.N-dimethylacetamid in einem ölbad während etwa 15 Minuten bei etwa 100 bis HO⁰C rührt, ergibt sich gute Ausbeute der entsprechenden 3-Methyl-/l³-cephemverbindung. Beispielsweise vollzieht sich am 3-Hydroxy-3-methyl-7-(phenoxyacetamidojcepham^-carbonsäure-tert-butylester eine Eliminierungsreaktion unter Bildung des entsprechenden Esters, 3-Methyl-7-{phenoxyacetamido)-2l³-cephem-4-carbonsäure-tertbutylesters, welcher für das Gesamtverfahren zur Herstellung des bekannten Cephalosporin-Antibiotikums Cephalexin [7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-methyl-4³-cephem-4-carbonsäure] aus Phenoxymethylpenicillin brauchbar ist

Bei einem solchen Verfahren wird die Phenoxy acetylgruppe durch Behandlung des S-Methyl-zP-cephemesters mit Phorphorpentachlorid und Pyridin und anschließende Behandlung des chlorierten Produktes mit Methanol und dann mit Wasser abgespalten, um den Ester mit dem 7-Amino-3-methyl-4³-cephem-Kern zu bilden, welcher auf bequeme Weise z. B. als p-Toluolsulfonsäuresalz gewonnen werden kann; dann wird der Ester mit einer aktivierten oder umsetzungsfähigen Form einer N-geschützten oc-Aminophenylessigsäure reacyliert, wonach die N-Schutzgruppe und die Estergruppe entfernt werden, um Cephalexin zu erhalten.

Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1 ^

Eine Lösung, enthaltend 10,0 g Penicillin-V-sulfoxid [^^-Dimethyl-e-phenoxyacetamidopenam-S-carbonsäure-1-oxid], 0,15 ml konzentrierte Schwefelsäure, 100 ml Benzol, und 75 ml N,N-Dimethylacetamid (DMA), wurde 14 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.

Das dunkelrote Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst Nach Waschen mit verdünnter Salzsäurelösung zur Entfernung des restlichen Ν,Ν-Dimethylacetamids wurde die Methylenchloridlösung mit 5%igem Dinatriumhydrogenorthophosphat in wäßriger Lösung extrahiert Ansäuerung der wäßrigen Phase, Extraktion mit Chloroform und Konzentration der Chloroformlösung ergab 4,7 g (47% Ausbeute), 3-Hydroxy-3-methvi-7-(phenoxyaceiamido)cepham-4-carbonsäure.

Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Chloroform gewonnen und hatte einen Schmelzpunkt von 152 bis 153°C. Das Produkt wurde ferner durch die Infrarot-, UV- und kermagnetischen Resonanzspektren, durch Elementaranalyse und nichtwäßrige Titration charakterisiert

*S 10
Beispiel 2

10,0 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester wurden zu 80 ml Benzol und 60 ml DMA, enthaltend 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure, hinzugegeben. Die Lösung wurde 12 Stunden lang am Rückfluß erhitz und dann konzentriert; der Rückstand wog 23,2 g.

Der Zusatz von 100 ml Isopropylalkohol führte zur direkten Kristallisation von ziemlich reinem 3-Hydroxy 3-methyl-7-(phenoxyacetamido)cepham-4-carbonsäure 4"-nitrobenzylester. Eine gereinigte Probe dieses Produktes besaß einen Schmelzpunkt von 212 bis 214° C.

Es wurde weiterhin durch IR-, UV- und KMR-Spektralanalysen, Elementaranalysen und Dünnschichtchromatographie charakterisiert. Sämtliche Werte stimmten mit der angenommenen Struktur für die genannt« Verbindung überein.

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, mi der Abwandlung, daß an Stelle der Schwefelsäure eine äquivalente Menge Dimethylsulfat verwendet wurde. Das Produkt, 3-Hydroxy-3-methyl-7-(phenoxyacetami do)cepham-4-carbonsäure-4"-nitrobenzylester, besaß einen Schmelzpunkt von 208 bis 210⁰C.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 10,0 g des 4"-Nitrobenzylesters von Penicillin-V-sulfoxid, 0,194 g Sulfamidsäure in 112 ml Benzol und 88 ml Dimethyl acetamid wurde 14 Stunden lang gerührt und am Rückfluß erhitzt, dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen.

Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt Der Rückstand wurde mit Xylol verrieben und unte Vakuum erneut konzentriert. Das Produkt wurde mi Chloroform verrieben, und das kristalline Produkt wurde abfiltriert Es wog 3,91 g (40,5 g Ausbeute) und besaß einen Schmelzpunkt von 211 bis 212° C unter Zersetzung.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 2,5 g Penicillin-V-sulfoxid-4"-nitro benzylester und 0,07 g Kaliumbisulfat in 28 ml Benzol und 22 ml Dimethylacetamid wurde am Rückfluß erhitzt, bis kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war (etwa 18 Stunden). Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und nach Behandlung mit Xylol erneut konzentriert

Das Produkt, 3-Hydroxy-3-methyl-7-{phenoxyacet

amido)cepham-4-carbonsäure-4"-nitrobenzylester, wurde nach Verreiben mit Chloroform kristallisiert Da; Produkt wog 1,02 g (41% Ausbeute) und besaß eine Schmelzpunkt von211 bis213°C

Ein gemischter Schmelzpunkt mit einer bekannte Probe desselben Produktes lag bei 211 bis 213⁰C

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-3-methyl-cepham-4-carbonsäureverbindungen der all- gemeinen Formel

/ R—NH-CH-CH

CH₂

CO-N C-CH₃

CH OH

COOR¹

worin R eine auf dem Cephalosporingebiet übliche Acylgruppe oder eine übliche Aminoschutzgnippe Und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine übliche Estergruppe darstellt, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillinsulfoxid oder einen Penicillinsulfoxidester der allgemeinen Formel

25

R—NH-CH-CH

CO-N

35

in Gegenwart von Schwefelsäure oder Sulfamidsäure oder eines Esters aus diesen Säuren und einem Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder von Kaliumbisulfat in einem Reaktionsgemisch, welches mindestens etwa 10 VoL-% eines tertiären Carbonsäureamide der allgemeinen Formel

d) R⁴ und R² zusammen mit der Amidgruppe O

Il I

—C—N—