Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków 3-hydroksy-3-metylo-7-ami- nocefamowych o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, H ^ lub grupe ochraniajaca grupe aminowa, korzystnie grupe acylowa pochodzaca ze zwiazku wyjsciowego, którym jest sulfotlenek pe¬ nicyliny, zas R1 oznacza atom wodoru, grupe es¬ trowa, tworzaca sól kation lub ladunek ujemny, w przypadku gdy R oznacza H^. Dla uproszcze¬ nia wytwarzane zwiazki nazywane sa w dalszej czesci opisu kwasami, estrami, solami lub jonami amfoterycznymi 3jhydroksy-3-metylo-7-aminocefa- mowymi.Sposób wedlug wynalazku dotyczy nowej meto¬ dy wytwarzania zwiazków o wzorze 1 z sulfotlen- ków penicylin lub ich estrów.Pólsynteza antybiotyków z grupy 7-acyloamido- dezacetoksycefalosporyn z penicylin nabrala znacze¬ nia wraz ze sposobem odkrytym przez Morina i Jacksona (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3275626), którzy opisali metode kon¬ wersji estrów sulfotlenków penicylin do estrów kwasu dezacetoksycefalosporanowego.Sposób ten zostal ulepszony przez Chauvette'a i Flynna, którzy stwierdzili, ze pewne estry wyj¬ sciowych penicylin i estry otrzymywanych deza- cetoksycefalosporyn sa bardziej korzystne w prak¬ tyce, gdyz latwiej poddaja sie odszczepieniu niz estry otrzymywane przez Morina i Jacksona. Dal- sza modyfikacja metody Morina-Jacksona jest za¬ stosowanie przez R.D.C. Coopera rozmaitych roz¬ puszczalników typu trzeciorzedowych karboksyami- dów, pochodnych mocznika lub sulfonamidów kie¬ runkujacych bardziej specyficznie przegrupowaniem termicznym estrów sulfotlenku penicyliny w od¬ powiednie estry dezacetoksycefalosporyny.Stwierdzono, ze niektóre z kwasów 7-acyloami- dodezacetoksycefalosporanowych charakteryzuja sie per se ciekawymi wlasciwosciami antybiotycznymi.Na przyklad cefaleksyna, czyli kwas 7- nofenyloacetamido)-3-metylo-J8-cefemokarboksylo- wy-4 oraz jej postac amfoteryczna i dopuszczalne w formaccji sole anionowe i kationowe znalazly zastosowanie jako antybiotyk podawany doustnie podczas zwalczania infekcji wywolywanych przez oporne na penicyline szczepy Staphylococcus au- reus i wiele innych drobnoustrojów Gram-dodat- nich i Gram-ujemnych.Jedna z wyjatkowych zalet zwiazków o struk¬ turze J8-dezacetoksycefalosporynowej, to jest zwiazków o wzorze 2, w którym R oznacza gru¬ pe acyloamidowa w pozycji 7, a R1 oznacza atom wodoru, tworzacy sól kation lub ladunek ujemny, gdy grupa COO- tworzy sól wewnetrzna lub ze¬ wnetrzna, jest mozliwosc wytwarzania ich z estrów sulfotlenków penicylin wedlug metody Mo¬ rina i Jacksona, szczególnie po modyfikacjach do¬ konanych przez Chauvette'a, Flynna i R. D. G.Coopera. 842112 84211 4 Lowell D. Hatfield odkryl sposób bezposrednie¬ go otrzymywania estrów bezacetoksycefalosporyny, opatentowany przez Morina-Jacksona i zmodyfi¬ kowany przez Coopera. Hatfield stwierdzil, ze za¬ stosowanie kwasu sulfonowego i srodków usuwa¬ jacych wode oraz ogrzewania estrów sulfotlenków penicylin zwieksza wydajnosc estrów dezacetoksy- cefalosporyn, aczkolwiek otrzymuje sie przy tym takze male ilosci niezidentyfikowanych uprzednio zwiazków.Sposób wedlug wynalazku polega na ogrzewa¬ niu w temperaturze 80—150°C sulfotlenku peni¬ cyliny w postaci wolnego kwasu, soli lub estru roz¬ puszczonego w mieszaninie rozpuszczalników orga¬ nicznych zawierajacej co najmniej 10% objetoscio¬ wych trzeciorzedowego karboksyamidu , w obec¬ nosci' kwasu' siarkowego lub kwasu amidosulfono- wego albo ich (rozpuszczalnej soli lub estmi az do nci^fffljfi^jjfr ^PfaLgW^f f wydajnosci kwasu 3-hydro- ksy^*raetyid*l-apo£nocefamokarboksylowego-4 lub jegoT estru. TSSlfotleftek penicyliny okreslony jest wzorem 3, w którym R R1 maja wyzej podane znaczenie. Zazwyczaj reakcja konczy sie po uply¬ wie okolo 24 godzin. Przy doborze zalecanych roz¬ puszczalników i reagentów otrzymuje sie dobra wydajnosc produktu po ogrzewaniu mieszaniny w ciagu 5—14 godzin.Wkorzystnych warunkach reakcji sulfotlenek pe¬ nicyliny w postaci kwasu lub estru w ilosci 1—20°/o wagowych rozpuszcza sie w mieszaninie rozpusz¬ czalników skladajacej sie z trzeciorzedowego kar¬ boksyamidu i obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego, w optymalnym stosunku objetosciowym wy¬ noszacym 3:5 — 5:3. Proporcje rozpuszczalników i stezenie sulfotlenku penicyliny moga byc nieco zmieniane jednak wymaga to doboru wlasciwego karboksyamidu, rozpuszczalnika organicznego, tem¬ peratury i czasu trwania reakcji., Stwierdzono, ze jesli stosunek ilosciowy korzyst¬ nego trzeciorzedowego karboksyamidu, czyli N,N- -dwumetyloacetamidu do obojetnego rozpuszczalni¬ ka organicznego odbiega od podanego powyzej, to zmienia sie takze wydajnosc i sklad mieszaniny reakcyjnej.Kazda znana penicylina lub zwiazek typu kwasu 6-(N-ochroniona grupa)-2,2-dwumetylopenamokar- boksylowego-3, których w inny sposób nie mozna przeksztalcic ulega przeksztalceniu w podwyzszo¬ nej temperaturze i srodowisku kwasnym w wa¬ runkach reakcji prowadzonej sposobem wedlug wy¬ nalazku i moga byc stosowane jako zwiazki wyj¬ sciowe. Penicylina lub jej pochodne musza byc przed uzyciem utlenione do sulfotlenku; mozna je równiez estryfikowac w' celu ochrony grupy kar¬ boksylowej podczas nastepnych etapów przeksztal¬ cenia, co jednak nie jest niezbedne do otrzymywa¬ nia zwiazków sposobem wedlug wynalazku. Penicy¬ line lub jej pochodna mozna ewentualnie najpierw estryfikowac, a pózniej utleniac.W celu otrzymywania zwiazków 3-hydroksy-3- -metylocefamowych sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac wiele róznych penicylin i soli sul¬ fotlenków penicylin z metalami alkalicznymi, szcze¬ gólnie sole sodowe, potasowe, amonowe lub sole z aminami, nie jest to jednak konieczne.Ochrona grupa aminowa oznaczona przez R we wzorze 1 moze byc kazda ze znanych grup stoso¬ wanych do tego celu. Jesli R oznacza atom wodoru, czyli jesli grupa aminowa w pozycji 7 nie jest chro- b niona, to wydajnosc procesu jest bardzo niska.W charakterze grupy ochronnej mozna stosowac którakolwiek grupe stosowana do ochrony grupy aminowej podczas syntezy peptydów, np. grupe trójfenylometylowa, karboksykarbonylowa, benzylo- io ksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa, cyklopenty- loksykarbonylowa lub, co jest praktycznie najbar¬ dziej korzystne, grupe acylowa. W literaturze do¬ tyczacej penicylin i cefalosporyn mozna znalezc wiele takich grup acylowych. !5 Korzystna grupa ochronna jest grupa acylowa o wzorze ogólnym 4, w którym m oznacza liczbe calkowita 0—4, n oznacza liczbe calkowita 0—4, z jest równe 0 lub 1, a w przypadku gdy z jest równe 0 grupy metylenowe w pozycji min po- laczone ze soba wiazaniem chemicznym i taka gru¬ pa acylowa jest podstawiona przy atomach wegla w pierscieniu aromatycznym atomem fluoru, chlo¬ ru, bromu, jodu lub grupa nitrowa, cyjanowa, al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, alkoksylowa o 1—2 atomach wegla lub grupa trójfluorometylowa. Ato¬ my wegla w pozycji m lub n moga byc takze pod¬ stawione jedna lub dwiema grupami metylowymi.Przykladowo mozna wymienic nastepujace gru¬ py tego rodzaju: fenyloacetylowa, fenoksyacetylo- wa, fenylokaipnoilowa, fenoksyizopnopimyliowa, ben- zylooksyacetylowa, fenylopropionylowa, fenylobu- tyrylowa, 3-metylofenylobutyrylowa, 3-propyloben- zyloacetylowa, fenyloetoksypropionylowa, fenylobu- toksybutyrylowa, 3-fluorofenoksyacetylowa, 4-bro- mofenylopropionylowa, 3-hydroksyfenyloacetylowa, 4-jodofenyloacetylowa, 2-chlorobenzyloksypropiony- lowa, fenylo-2,2-dwumetyloacetylowa, 4-nitrofenylo- acetylowa, 3-cyjanofenylopropionylowa, 4-trójfluo- rometylofenoksyacetylowa i podobne. Do ochrony «o grupy aminowej mozna wykorzystac ponadto wie¬ le innych zwiazków, znanych z wczesniejszych prac np. Behrensa i innych (opisy patentowe Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2479295, — 2479297, 2562407 — 2562411 oraz 2623876. 45 Symbol R1 we wzorze 1 oznacza atom wodoru, jon rozpuszczalnej w wodzie soli, np. metalu alka¬ licznego, czwartorzedowa amine lub reszte estro¬ wa. Grupa estrowa powinna byc latwo odszcze- pialna przy zastosowaniu znanych metod, takich 50 jak dzialanie wodnymi roztworami zasad, dziala¬ nie kwasem trójfluorooctowym, dzialanie kwasem octowym i pylem cynkowym, wodoroliza na kata¬ lizatorze palladowym, platynowym lub rodowym osadzonym na odpowiednich nosnikach, np. na we- 55 glu aktywnym, siarczanie baru lub tlenku glinu, w warunkach w których nie grozi degradacja ce¬ falosporyn.Korzystnymi grupami estrowymi sa: III-rz.alkilo- wa o 4—6 atomach wegla, III-rz.-alkenylowa o 5— 60 —7 atomach wegla, III-rz.-alkinylowa o 5—7 ato¬ mach wegla np. III-rz.-butylowa, Ill-rz. pentylo- wa, l,l-dwumetylo-2-propenylowa, 1,1-dwumetylo- -2-pentylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, benzylowa, 3- lub 4-metoksybenzylowa, 3- lub 4-nitrobenzylowa 65 oraz grupa —CH2R", w której R" oznacza reszte84211 alkoholu alifatycznego o 1—6 atomach wegla, gru¬ pe benzoilowa, toluilowa, tienoilowa lub furoilowa (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3284451), grupe benzhydrylowa i podobne.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru mozna otrzymywac przez poddanie kwasu 3-hydroksy-3^metylo-7-acyloamidocefamokarboksy- lowego-4 lub jego estru, otrzymanego w wyniku przegrupowania sulfotlenku penicyliny, dzialania pieciochlorku fosforu w obecnosci równowaznych ilosci trzeciorzedowej aminy, np. pirydyny, nastep¬ nie dzialania nizszego alkoholu, np. metanolu oraz traktowaniu woda, w celu odszczepienia grupy acy- lowej z pozycji 7. W ten sposób otrzymuje sie np. kwas 3-hydroksy-3-metylo-7-aminocefamokarboksy- lowy-4 lub jego ester Ill-rz.-butylowy.Zwiazki tego typu izoluje sie z mieszaniny reak¬ cyjnej, stosujac znane sposoby, np. w postaci soli z kwasami alkilosulfonowymi o 6—12 atomach we¬ gla, które wytracaja sie z wiekszosci rozpuszczalni¬ ków organicznych. Zwiazki te moga równiez wyste¬ powac w postaci soli wewnetrznych z grupa kar¬ boksylowa w pozycji 4, przy czym w tym przy¬ padku R oznacza ladunek ujemny, wtedy R oz¬ nacza H ^ , a drugi atom wodoru pochodzi z grup karboksylowej. Zwiazki te tworza równiez sole z sil¬ nymi kwasami o pKa nizszym od 4, np. z kwasem solnym, siarkowym, ortofosforowym, azotowym, jo¬ dowym, nadchlorowym lub podobnymi. W razie po¬ trzeby kwas 6-amino-2,2-dwumetylo-penamokarbo- ksylowy-3, np. kwas 6-aminopenicylanowy-3, i je¬ go estry mozna przeksztalcac sposobem wedlug wynalazku w odpowiedni kwas 7-amino-3-hydro- ksy-3^metylo-cefamokanbo|ksylowy-4 lub jego ester, ale korzystniej jest jednak stosowac zwiazki z och¬ rona grupy aminowej.Stezenia kwasu siarkowego, kwasu amidosulfono- wego lub ich soli i estrów moze byc rózne w zalez¬ nosci od ich charakteru, stezenia uzytej penicyliny, rodzaju rozpuszczalników, czasu reakcji itp. Na ogól stosunek molowy sulfotlenku penicyliny do kwasu wynosi 1:1 — 50 :1, korzystnie 5 :1 — 15 : : 1. Stezenie estru sulfotlenku penicyliny w calej mieszaninie moze sie zmieniac w szerokim zakre¬ sie, a korzystnie moze wynosic 1—20°/o wagowych.Sulfotlenek penicyliny ogrzewa sie w zakwaszo¬ nym ukladzie rozpuszczalników w temperaturze 80—150°C, w celu przeprowadzenia w zwiazek 3- -hydioksy-3^me!tylo-7-aminocefamowy. Przy zastoso¬ waniu odpowiednich rozpuszczalników i trzeciorze¬ dowego amidu kwasowego korzystna temperatura wynosi 90—130°C, a czas 2—24 godzin. Nizsza tem¬ peratura reakcji powoduje przedluzenie czasu ogrzewania, zas w wyzszej temperaturze otrzymu¬ je sie bardziej skomplikowana mieszanine pro¬ duktów.W procesie wytwarzania zwiazków sposobem we¬ dlug wynalazku mozna stosowac w charakterze roz¬ puszczalnika same tylko trzeciorzedowe amidy kwasowe, jednak dla uzyskania optymalnej wy¬ dajnosci czesto pozadane jest rozcienczenie ich obo¬ jetnymi rozpuszczalnikami organicznymi.W sposobie wedlug wynalazku nie jest konieczne stosowanie rozpuszczalników tworzacych z woda mieszanine azeotropowa, jak to ma miejsce w me¬ todzie Hatfielda, jednak tych samych rozpuszczal¬ ników mozma uzywac w celu rozcienczania karbo- ksyamidów. Tak wiec, obojetnymi rozpuszczalnika¬ mi organicznymi moga byc weglowodory, szczegól- nie alkany o 5—8 atomach wegla oraz weglowodory aromatyczne o 6—8 atomach wegla, chlorowcowa¬ ne weglowodory, zawierajace 1^6 atomów wegla i 1—4 atomów chloru lub bromu, jak równiez es¬ try, nitryle i inne rozpuszczalniki opisane w róz- nych podrecznikach npi w Handbook of Chemistry, wydawca N. A. Lange, 9 wydanie, str. 1484—1486 i 1493, Handbook Publishers Inc., Sandusky, Ohio, 1956 oraz Handbook of Chemistry and Fhysics, wy¬ dawca Chemical Rubber Co., 45 wydanie, str. D-l do D-18, 1964^1965. Odpowiednimi rozpuszczalnika¬ mi sa wiec: pentan, heksan, heptan, benzen, tolu¬ en, ksylen, chlorek metylenu, chloroform, cztero¬ chlorek wegla, 1,1-dwuchloroetan, keton metylowo- etylowy, keton metylowo-izobutylowy, octan etylu, octan izopropylu, octan n-propylu, dwuoctan gli¬ kolu propylenowego, acetonitryl, propionitryl, diok¬ san, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego i podobne. Trzeciorzedowy karboksyamid powinien stanowic co najmniej 10*/o objetosciowych miesza- niny reakcyjnej.Trzeciorzedowe karboksyamidy stosowane w spo¬ sobie wedlug wynalazku maja wzór 5, w którym: 1) Rj oznacza atom wodoru, a R2 i R3 grupe alki¬ lowa, fenylowa, tolilowa lub ksylilowa, przy czym R2 i R3 zawieraja lacznie nie wiecej niz okolo 14 atomów wegle; 2) co najmniej jedna z grup Ri, R2, R3 oznacza rodnik alkilowy, nie wiecej niz dwie z nich oznaczaja fenyl, tolil lub ksylil zas Ri, R2 i R3 zawieraja lacznie nie wiecej niz 18 ato- mów wegla; 3) Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R2 i R3 tworza razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, nasycony uklad pierscienio¬ wy zawierajacy 4—6 atomów wegla, pierscien ten moze zawierac takze atom tlenu w pozycji gamma 40 w stosunku do azotu, a Ri, R2 i R3 zawieraja la¬ cznie nie wiecej niz 12 atomów wegla; 4) Ri i R2 tworza razem ze zwiazana z nim grupa amidowa —CO—N=) nasycony pierscien zawierajacy gru¬ pe karbonylowa i skladajacy sie z 4—6 atomów 45 wegla, R3 oznacza grupe alkilowa, fenylowa, tolilo¬ wa, ksyliloiwa, a Ri, R2 i R3 zawieraja lacznie nie wiecej niz 14 atomów wegla.Do trzeciorzedowych amidów kwasowych po¬ wyzszych typów naleza miedzy innymi: 50 1) N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwuetyloforma- mid, N,N-dwuizopropyloformamid, N,N-dwubutylo- formamid, N,N-dwupentyloformamid, N-metylo-N- -etyloformamid, N-metylo-N-fenyloformamid, N- -etyfo-N-(m-tolilo)-formamid, N-propylo-N-(3,5- 55 -dwumetylofenylo)-formamid, N,N-dwufenyloforma- mid, N,N-dwu(4-metylofenyIo)-formamid, N-(3,5- -dwumetylo)-N-metyloformamid, N,N-dwu(2,4-dwu- metylofenylo)formamid i podobne; 2) N,N-dwumetyloacetamid, N,N-dwuetyloaceta- 60 mid, N,N-dwuizopropyloacetamid, N,N-dwubutylo- acetamid, N,N-dwu-IIIrz.-butyloacetamid, N,N-dwu- metylopropionamiri, N,N-dwueitylopropianamid, N,- NHdwupentylopropionamid, N;N-diwumetyl0butano- karbonamid, N,N-dwuetylobutanokarbonamid,. N,N- 65 Hdwumetylodekanokarbonamid, N,N-dwumetyloben-84211 zamid, N,N-dwuetylobenzamid, NJN-dwupropylo- ^nHoluamid, N,N^wubutylo-p^toluam*d, N-fenylo- -N«metyloacetamid, N^p^tolilo)-N^tyloacetamid, N^3,5-dwumetylofenylo)-N-metylo-pr^i^^ N^-dwum6tylG-3,5^wllmetyk^e^zamid, N^Hlwu- butylo-4-€tylQbenzamid^ N,lff-dwufmylo^ee*aj*ud, N^3-m€tylofei^lo^)r)NT^ylobeQaenii4 N,N-dwu(6- -metyla|e^ylo)propiwainid, N,N-4wu(-3^-dwuHiety- loienylo)piropi£mamid i podobne; a ^-fonnylopipery^yna, NnacatylopiiioiUdota, N. -propionyiomorfolina, N-acetyi Ucjyna, N-butanokarJionylopiperydyna,^ N-acetylo-6- -metylopjperydyaa i pedobne; 4) 1-metylo-^piroUdon, l-fenylo-3-pirolidyna, l- -butylopiperydon, 1-pentylo-t-piperydou, Mm-toU- lo)«2-piperydon, jTetylo^piperydon, l-(3,5rdwume- tyle|enylo)-2-piperydon, l-roetylo-2-piperydan 1-fe- nylo-2-pipery don* 1-propylo-*2-piperydon, 1-izopro- Rylo-2-homopiperydon, N-etylo-^hef«#piperydaa Szczególnie korzystnym jest stosowanie podczas ogrzewania dwumetyloacetamidu, dwumetyloferma- midu lub N-mety]£-3-pirolidonu.Podczas wytwarzania zwiazków 3-hydToksy-3^me- tyio-r7-arninocefaroowych s?odowiak6 reakcji zakwa- sza sie kwasem siarkowym lub kwasem amidoaul- fooftwym albo ich solami lub estrami umytymi w ilosciach równowaznych. Moga to byc sole metali alkalicznych, np. litu, sodu, potasu i ru*du, JSd" nafe tylko sole sodowe i potasowe maja praktyczne znaczenie z* wzgledów endemicznych. Ponadto mozna równiez stosowac sole magnezu i wapnia, nie sa one jednak zalecane. Mono- lut* dwuestry omawianych kwasów z alkanolami zawierajacymi l-r-6 atomów wegla, np. siarczan metylu lu etylu, amidosulionian dwumetylu* aifcidpsulfpnian dwu- propylu i podobne* moga byc równiez stosowane, ale najlepiej je4nak stosowac wolne kwasy.Estily kwasów 3-hydroksy-3-metylo-7-aminocefa- mowych izolowane sa z mieszaniny reakcyjnej zwy¬ klymi metodami Zazwyczaj rnjessanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia wiekszosci rozpuszczalników, a nastepnie pozostalosc rozpuszcza sie w odpowiednich rozpusz¬ czalnikach organicznych, takich jak chloroweoalka- ny, np* chlorek metylenu, ehlorojocm, czterochlorek wegla, aikanoje o 1—6 atpnaach wegla np. meta¬ nol, izopropanol i inne lub weglowodory, np. beor zen, toluen, ksylen, beptan i podobne. Roztwór ekstrahuje sie rozcienczonym kwasem w celu usu^ niecia resztek trzeciorzedowego amidu kwasowego i nastepnie zateza' sie otrzymujac wzglednie czy¬ sty produkt nadajacy sie do dalszej przeróbki. Pro¬ dukt tein moze byc dodattoowo oczyszczany, np. przez rekrystalizacje.Sposobem wedjug wynalazku mozna otrzymac z odpowiedtaich sulfotlenków nastepujace zwiazki: 1, Ester m^rztTbutylewy kwasu 3^hy<|reksy-3-me- tylo-7-(fenyloacetami^)ce|amoka^boksylowegp-4 z estru 111-rz.^butylowego sulfotlenku penicyliny fe- nylometylowei; 2. Ester l,lTdwumetylo^2hpjPQpynylowy fcwasu 3~ -hy4roksj^metyfc^M4~nitrq^ mokar^pfeylawego^ z estru, l,J^wumety}0^nprQ.- pyuyjpiwego sulfottenku. penicyliny 4Hnl*rofe»yl0«n€- tylowej; 3. Ester 2,3,3-trójchloroetylowyv kwasu 3^*ydrok- sy-3-metylo-7-(oktanokarbonamido)cefamoka*bok- sylowego-4- z estru 2,2,2-trójchloroetylowego, sulfo¬ tlenku penicyliny heptylówej; 4. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 3-hydroksy-3- -metylo-7(2,2-dwumetylofenyloacetamido)cefamo- karboksylowego-4 z estru 4-nitrobenzylowego sul- fotlenku penicyliny 2,2-dwumetylofenylometylome- tylowej; io 5. Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 3-hydroksy-3^me- tylo-7-(5-butoksykarbonyloaminoadypinoamido)ce- famokarboksylowego-4 z estru III-rz.-butylowego sulfotlenku N-butoksykarbonylo ochronionej peni¬ cyliny N; 6. Kwas 3-hydroksy-3-metylo-7-(fenoksyaeetami- do)cefamokarboksylowy-4 z sulfotlenku penicyliny fenoksymetylowej; 7. Kwas 3-hydroksy-3-metylo-7-(2-tienyloacetami- do)cefamokarboksylowy-4 z sulfotlenku penicyliny tienylometylowej.Sole sodowe, potasowe, amonowe lub sole z ami¬ nami tych zwiazków otrzymuje sie dzialajac odpo¬ wiednia zasada lub sola zasadowa, np. wodorotlen¬ kiem sodowym lub potasowym, octanem sadowym lub potasowym, wodorotlenkiem amonowym, trój- alkiloamina np, trójmetyloamina lub trójetyloami- na.Zwiazki o strukturze 3-hydroksy-3-metylo-7-ami- nocefamowej wykazuja pewna aktywnosc antybio- 3* tyczna przeciw róznym bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym. W pierwszym rzedzie jednak maja one znaczenie jako produkty przejsciowe dla otrzymywania zwiazków o budowie zl3-cefemoce- falosporynowej. Na. przyklad ogrzewanie jednego ze zwiazków 3-hydroksy-3-metylocefamowych w bezwodniku octowym i N,N-dwumetyloacetamidzie w lazni wodnej o temperaturze 100—110°C, w cia¬ gu 1& minut daje z dobra wydajnoscia odpowiedni zwiazek o strukturze 3-raelylOT43-cefamowej. I tak 40 ester Jll-rz.-butylowy kwasu 3-hy4roksy-3hmetylo- -7^fenoksyacetamido)cefamokarbQksylowego-4 moz¬ na poddawac reakcji eliminacji, otrzymujac ester m-rz.-buty^owy kwasu 3-metylo-7-(fenoksyaceta- mido)-J3^efemokarlxksylowego-4 przydatny w pro- 45 cesie otrzymywania znanego antybiotyku cefalek- syny, czyli kwasu 7-(D-a-amiuofenyloaeetoraido-3- -ime*ylo-43*<»fenokaj^ z penieyliny fenoksymetylowej. \ . . W procesie tym grupe fenoksyacetylowa odszcze- 50 pia sie dzialajac aa ester Ornetylo-zl3-cefemawy piecioehlorkiem fosforu i pirydyna, a nastepnie traktujac chlorowany produkt metanolem i pózniej woda, w wyniku czego otrzymuje sie ester 7-ami- no-3-metylo-^3-cefe«nowy, który mozna izolowac, 55 np. w postaci soli p-toluenosulfonowej i poddawac acylowaniu, dzialajac zaktywowanym N-chronio- nym kwasem a-aminofenylooetowym. Po odszcze- pieniu grupy N-ochronnej i estrowej otrzymuje sie cefaleksyne.«° Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, wy¬ jasniajace szczegól sposobu wytwarzania zwiaz^ ków wedlug wynalazku, Przyklad 1. Eftter 4-nitrobenzylQwy kwasu 3-hy4rofey^^metyio^7(2-|enokRyacetamido)-cefe- 65 mokarboksyloweg0r4| o wzorze 7, w którym R oz-9 84211 nacza 'grupe o wzorze —CH2—CeH4—N02, a r* oz¬ nacza grupe o wzorze —CO^-CH2—O—C6H5.Roztwór zawierajacy 500 mg estru p-nitrobenzy- lowego sulfotlenku penicyliny V, 10 mg monohy¬ dratu kwasu ptoluenosulfonowego oraz 142 mg es¬ tru dwumetylowego kwasu acetylenodwukarboksy- lowego w 10 ml N,N-dwumetyloacetamidu miesza¬ no w ciagu 5 godzin w lazni olejowej w tempera¬ turze 110—113°C. Po odparowaniu wiekszosci roz¬ puszczalników pod zmniejszonym cisnieniem, olei¬ sta pozostalosc przepuszczono przez kolumne wy¬ pelniona Florisilem, która eluuje sie chloroformem.Zatezony eluat dodano do cieplego etanolu, z któ¬ rego po ochlodzeniu zebrano 90 mg (17,2%) estru 4-nitrobenzylowfcgb kwasu 3--metyio-7-/2-!£enokisy- acetamido)-3-cefemokarboksylowego-4 o wzorze 8, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, o temperaturze topnienia 190—191°C. Lug macie¬ rzysty zageszczono i ucierano pozostalosc z cie¬ plym ketonem metylo-izobutylowym otrzymujac bialy produkt, który rekrystalizowano z cieplego acetonitrylu uzyskujac 64,8 mg (12,8%) zwiazku o wzorze 7 o temperaturze topnienia 214—215°C. powtarzajac preparatyke uzyskiwano zwiazek o wzorze 7 z wydajnoscia 10—22%.Strukture estru 4-nitrobenzylowego kwasu 3-hy- droksy-3-metylo-7-(2-fenoksyacetamido)-cefamo- karboksylowego-4 (wzór 7) potwierdzono syntety¬ zujac znanymi sposobami nastepujace zwiazki: kwas 3-hydroksy-3-metylo-7-(2-fenoksyacetamido)-oefa- mokarboksylowy-4, ester metylowy kwasu 3-hydro- ksy-3-metylo-7-(2-fenoksyacetamido)-cefamokarbo- ksylowego-4, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 3-(trój- metylosilylooksy)-3-metylo-7-(2-fenoksyacetamido) cefamokarboksylowego^4, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 3-acetoksy-3-metyló-7-(2-fenoksyacetamido) cefamokarboksylowego-4, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 3-(trójfluoroacetoksy)-3-metylo-7-(2-fenoksy- acetamido)cefamokarboksylowego-4, ester 4-nitro¬ benzylowy sulfotleku kwasu 3-hydroksy-3-metylo- -7-(2-fenoksyacetamido)cefamokarboksylowego-4, ester 4-nitrobenzylowy sulfotlenku kwasu 3-aceto- kBy-3-metylo-7-<2-fenokByacetamiido)cefamokarbo¬ ksylowego-4, ester 4-nitrobenzylowy sulfotlenku kwasu 3-acetoksy-3-metylo-7-(N-acetylo-2-fenoksy- acetamido)cefamokarboksylowego-4, ester 4-nitro¬ benzylowy sulfodwutlenku^l,l kwasu 3-hydroksy- -3^etylo-7n(2^fenoksyaice!temido)cefamokairboksylo- we$p-4, ester 4-nitrobenzylowy sulfodwutleku-1,1 kwagn 3-acetoksy-3-metylo-7-(2-fenoksyacetamido) eefwftokaiiboksylowego-4.Dane z analizy spektralnej i elementarnej od¬ powiadaja podanej strukturze otrzymanych zwiaz¬ ków. Potwierdzono to, ze nazwa ester 4-nitrobenzy¬ lowy kwasu 3-hydroksy-3-metylo-7-(2-fenoksyace- tamido)cefamokarboksylowego-4 jest wlasciwa naz¬ wa dla zwiazku o wzorze 7.Florisil jest nazwa firmowa produkowanego przez Floridin Company aktywowanego krzemianu mag¬ nezu uzywanego do chromatografii oraz w produk¬ cji antybiotyków i w innych procesach (opis pa¬ tentowy St. Zjedn. Ameryki nr 2393625 lub „Merck Index", wydanie 8, 1968, str. 637—638, pozycja „krzemian magnezu").Przyklad II. Przyklad ten ilustruje przydat¬ nosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug, wynalazku jako pólproduktów do otrzymywania odpowiednich 3-metylo-3-cefemowych.Naczynie reakcyjne zawierajace mieszanine 100 mg estru 4-nitrobenzylowego kwasu 3-hydroksy-3- -metylo-7-(2-fenoksyacetamido)cefamokarboksylo- wego-4 w 1 ml bezwodnika kwasu octowego i 0,2 ml N,N-dwumetyloacetamidu ogrzewano w lazni olejowej w temperaturze 105°C w ciagu okolo 15 minut, przy stalym mieszaniu. Z mieszaniny reak¬ cyjnej otrzymano ester 4-nitrobenzylowy kwasu 3- -metylo-7-(2-fenoksyocetamido)-cefemo-3-karboksy- lowego-4,z którego po odszczepieniu redukcyjnym grupy estrowej mozna uzyskiwac znany antybio- tyk, kwas 3-metylo-7-(2-fenoksyacetamido)-cefemo- karboksylowy-4.Przyklad III. Przyklad ten ilustruje bezpo¬ srednie otrzymywanie zwiazków 3-hydroksy-3-me- tylocefamowych w postaci wolnych kwasów.Roztwór zawierajacy 10,0 g sulfotlenku penicy¬ liny V, 0,15 ml stezonego kwasu siarkowego, 100 ml benzenu i 75 ml N,N-dwumetyloacetoaniidu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 go¬ dzin. Ciemnoczerwona mieszanine reakcyjna zate- zono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu, prze¬ myto rozcienczonym kwasem solnym celem usu¬ niecia resztek N,N-dwumetyloacetamidu i ekstra¬ howano 5% -roztworem wodnym dwuzasadowego fosforanu potasowego. Faze wodna zakwaszono, ekstrahowano chloroformem i zatezono roztwór chloroformowy otrzymujac 4,7 g (47%) kwasu 3-hydroksy-3-metylo-7-(fenoksyacetamido)cefamo- karboksylowego-4. Do celów analitycznych rekry- stalizowano próbke z chloroformu otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 152—153°C. Tozsa¬ mosc potwierdzono analiza widmowa w podczer¬ wieni i nadfiolecie oraz widmem magnetycznego rezonansu jadrowego, jak równiez analize elemen- 40 tarna i miareczkowaniem w srodowisku niewod- nym.Przyklad IV. 10 g estru 4-nitrobenzylowego sulfotlenku penicyliny V dodano do mieszaniny 80 ml benzenu i 60 ml dwumetyloacetamidu zawie- 45 rajacej 2 krople stezonego kwasu siarkowego. Roz¬ twór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin i nastepnie zatezono. Do pozostalosci o wadze 23,2 g dodano 100 ml alkoholu izopropy¬ lowego, otrzymujac zupelnie * czysty -krystaliczny bo ester 4-nitrobenzylowy kwasu 3-hydroksy-3-mety- lo-7-(2-fenoksyacetamido)cefamokarboksylowego-4.Oczyszczona próbka tego produktu miala tempe¬ rature -topnienia 212-t-214°C. Dane uzyskane z ana¬ lizy widm w podczerwieni, nadfiolecie i magne- 55 tycznego rezonansu jadrowego oraz z analizy ele¬ mentarnej i cienkowarstwowej analizy chromato¬ graficznej byly zgodne z danymi charakterystycz¬ nymi dla tego zwiazku.Pr z y k l a d V. Powtórzono postepowanie z przy- 60 kladu IV zastepujac kwas siarkowy równowazna iloscia siarczanu dwumetylu. Otrzymany ester 4-ni¬ trobenzylowy kwasu 3-hydroksy-3-metylo-7-(2-fe- noksyacetamido)-cefamokarboksylowego-4 posiadal temperature topnienia 208—210°C. 65 Przykad VI. Mieszanine zawierajaca 10 g84211 11 12 estru 4-nitrobenzylowego sulfotlenku penicyliny V i 0,194 g kwasu amidosulfonowego w 112 ml ben¬ zenu i 88 ml dwumetyloacetamidu ogrzewano mie¬ szajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin, a nastepnie pozostawiono na 3 godziny w tempe¬ raturze pokojowej. Po usunieciu rozpuszczalników przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc ucierano z ksylenu i powtórnie zate- zono. Otrzymany produkt ucierano z chloroformem, a nastepnie saczono uzyskujac 3,91 g (40,5%) kry¬ stalicznego produktu o temperaturze topnienia 211— —212°C (z rozkladem) identycznego ze zwiazkiem o wzorze 7 z przykladu I.Przyklad VII. Mieszanine zawierajaca 2,5 g estru 4-nitrobenzylowegó sulfotlenku penicyliny V i 0,07 g kwasnego siarczanu potasowego w 28 ml benzenu i 22 ml dwumetyloacetamidu ogrzewano pod chlodnica zwrotna do zaniku wyjsciowej pe¬ nicyliny (okolo 18 godzin). Mieszanine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, destylowano azeo- tropowo z ksylenem i znów zatezono. Otrzymany ester 4-nitrobenzylowy kwasu 3-hydroksy-3-mety- lo-7-(2-fenoksyacetamido)-cefamokarboksylowego-4 krystalizowal po utarciu z chloroformem. Wydaj¬ nosc wynosila 1,02 g (41°/o), temperatura topnie¬ nia 211—213°C. Temperatura topnienia mieszaniny ze znana próbka tegoz zwiazku wynosila 211— —213°C.Przyklad VIII. Powtórzono postepowanie z przykladu IV uzywajac ester 2,2,2-trójchloroetyIo¬ wy sulfotlenku penicyliny G w mieszaninie ben¬ zenu i dwumetyloacetamidu, zawierajacej stezony kwas siarkowy. Po ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna i przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymano ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 3-hydroksy-3-metylo-7-(2-fenyloacetamido)cefamo- karboksfcrlowego-4.Ester ten moze sluzyc jako pólprodukt do otrzy¬ mywania antybiotyków dezacetoksyeetfalosporyno- * wych, np. cefaleksynyx P r z y k l a d IX. Powtórzono postepowanie z przykladu IV stosujac w miejsce estru 4-nitroben¬ zylowego sulfotlenku penicyliny V ester III-rz.- -butylowy sulfotlenku kwasu 2,2-dwumetylo-6^(2,2- -dwumetylofenyloacetamido)penamokarboksylowe- go-3. Otrzymano ester Ill-rz.-butylowy kwasu 3-hy- droksyny-3-metylo-7-(2,2-dwumetylofenyloacetami— do)cefamokarboksylowego-4.Ester ten moze sluzyc jako pólprodukt do otrzy¬ mywania antybiotyków dezacetoksycefalosporyno- wych.Przyklad X. Powtórzono postepowanie z przykladu IV stosujac zamiast estru sulfotlenku penicyliny V ester l,l-dwumetylo-2-propyinylowy sulfotlenku kwasu 2,2-dwumetylo-6^(2-tienyloaceta- mido)-penamokarboksylowego-3. Otrzymano ester l,l-dwumetylo-2^propynylowy kwasu 3-hydroksy- -3-metylo-7-(2-tienyloacetamido)cefamokarboksylo- wego-4.Ester ten moze sluzyc jako pólprodukt do otrzy¬ mywania antybiotyków dezaoe^oksycefalosporyino- wyich miedzy innymi znanego antybiotyku kwasu 3^etylo-7-<2-1ienyloaceta!mido)-J8-oefemokarbo- ksylojwegiO-4.Przyklad XI. 7,8 milimoli estru 4-metoksy- benzylowego kwasu 3-hydroksy-3-metylo-7-(2-feno- ksyacetamido)cefamokarboksylowego-4, otrzymane¬ go przez ogrzewanie estru 4-metoksybenzylowego sulfotlenku penicyliny V w dwumetylóacetamidzie w ciagu okolo 6 godzin w temperaturze 90—100°C z dodatkiem kwasu siarkowego jako katalizatora, rozpuszczono w suchym benzenie zawierajacym 28 milimoli suchej pirydyny. Roztwór ogrzewano do temperatury 50—60°C, dodano jednorazowo, mie- !< szajac 28 milimoli pieciochlorku fosforu i nastep¬ nie w tej samej temperaturze mieszano jeszcze w ciagu okolo 1 godziny w atmosferze azotu. Mie¬ szanine ochlodzono do temperatury 0—5°C, doda¬ wano nadmiar metanolu i pozostawiono na kilka godzin w temperaturze pokojowej. Po usunieciu wiekszosci benzenu i metanolu przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze po¬ nizej 50°C, pozostalosc o wartosci pH okolo 1,8 dodano do mieszaniny wody i czterowodorofuranu (1 : 1). Po dwóch godzinach usuwano czterowodo- rofuran a pozostala faze wodna mieszano z octa¬ nem etylu i dodatkiem In roztworu wodorotlen¬ ku sodowego, korygowano wartosc pH do 6,5—7.Warstwe octanowa zawierajaca surowy ester 4-me- toksybenzylowy kwasu 3-hydroksy-3-metylo-7-ami- no-cefamokarboksylowego-4 traktowano okolo 4 mi- limolami kwasu 4-metoksybenzylowego kwasu 3-hydroksy-3-metylo-7-aminocefamokarboksylowe- wego-4 moze byc po odsaczeniu przechowywany w tej postaci lub przerabiany na czysty ester przez zmieszanie z mieszanina octanu etylu i wo¬ dy i skorygowanie wartosci pH do okolo 7.Ester ten moze byc stosowany jako pólprodukt, np. do syntezy cefaleksyny przez acylacje amirio- estru N-(ilI-rz.-butoksykarbonylo)-D-«-fenylogli- cyna, podczas ogrzewania do temperatury okolo 105°C w mieszaninie zawierajacej mieszany bez¬ wodnik, NJN-dwumetyloacetamid i bezwodnik octowy, a nastepnie dzialanie na otrzymany pro- 40 dukt bezwodnym kwasem trójfluoroootowym, w czasie okolo 15 minut. Otrzymany kwas 3^metylo- -7-(D-a-ami-nofeinyloacetamiido)-As-celemokarbóksy- lowy-4 zwany cefaleksyna moze byc podawany do- mdejscowo, pozajelitowo lub korzystnie doustnie 45 w dawkach wynoszacych 40—500 mg, w zaleznosci od rodzaju leczonej choroby, 1—4 razy dziennie.Przyklad XII. Powtarzajac postepowanie z przykladu III sulfotlenek penicyliny fenoks^rae- tylowej ogrzewano w ciagu 14 godzin w nitefcza- ° ninie z N,N-dwumetyloacetamidem, benzenem i równowazna iloscia kwadsu amidosulfonowego.Po zatezeniu mieszaniny reakcyjnej i jej oczy¬ szczeniu w sposób opisany^ powyzej, otrzymano kwas 3-hydroksy-3-metylo-7-(fenoksyacetamido)- 55 -cefamokarboksylowy-4. PL