FI68238C - Foerfarande foer framstaellning av cefalexin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av cefalexin Download PDFInfo
- Publication number
- FI68238C FI68238C FI791195A FI791195A FI68238C FI 68238 C FI68238 C FI 68238C FI 791195 A FI791195 A FI 791195A FI 791195 A FI791195 A FI 791195A FI 68238 C FI68238 C FI 68238C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cefalexin
- foerfarande foer
- foer framstaellning
- liters
- mixture
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
rM . KUULUTUSJULKAISU /β070 ^§36 ^ 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT OOZOO
C Patentti oyönnetty 12 08 1985 ' Patent oeddelat (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* C 07 D 501/0^, 501/12, 501 /22 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patenuntiknlng 731195 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 1 . 0 k . 79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 20.01.72 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offend ig 1 ^ .0^.79 "e ' f44\ Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm.— in ry/, Or :,· ',;.ent- r-c.h registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet 20.0 1 .71 USA(US) 108216 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana, USA(US) (72) William Lee Garbrecht, Indianapolis, Indiana, USA(US) (71*) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä kefaleksiinin valmistamiseksi - Förfarande för framstallnin av cefalexin (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 11*5/72 (patentti 6Ο565) -Avdelad frln ansökan 1^5/72 (patent 60565)
Keksinnön kohteena on kefaleksiinin vapauttaminen kefa-leksiini-bis-(Ν,Ν-dimetyyliformamidi)-solvaatista.
Kefaleksiiniä valmistetaan etupäässä asyloimalla 7-amino-desasetoksikefalosporaanihapon p-nitrobentsyyliesteri(7-ADCA esteri) asetonitriilissä fenyyliglysiinin C^-C^-alkyyliseka-an-hydridin kanssa. Tässä glysiinijohdannaisessa on aminotyppi enamiinina suojattu metyyliasetonilla. Sitten p-nitrobentsyyli-esteriryhmä poistetaan käsittelemällä kefaleksiiniesterin ase-tonitriiliseosta pelkistimellä, esim. metallisella sinkkipö-lyllä ja hapolla. Tätä happopelkistysvaihetta. joka poistaa myös enamiinin, seuraa sitten emäskäsittely seoksen pH:n nostamiseksi noin arvoon 4,5 - 5,0, jolloin raaka kefaleksiini-kahtaisioni saostuu.
2 68238
Vaikkakin tämä happopelkistys tehokkaasti hajoittaa p-nitrobentsyyliesteriryhmän, syntyy myös määrättyjä epäpuhtauksia, jotka on vaikea poistaa kefaleksiini-kahtaisionituotteesta. Tällaisten epäpuhtauksien joukossa lienee olevan pieniä määriä 7-ADCA, fenyyliglysiiniä ja p-nitrobentsyyliesteriä käytettäessä epäpuhtautta, jonka rakennetta ei vielä ole varmuudella selvitetty. Olipa kemiallinen rakenne mikä tahansa tämä viimemainittu epäpuhtaus sisältää diatsotisoitavissa olevaa typpeä kuten on mitattu tuonempana kuvatulla Bratton-Marshall-menetelmällä. Kefalosporiini-antibiootteihin perehtyneet suosittelevat diatsotisoitavissa olevan typpiepäpuhtau-den poistamista kokonaan tai sen määrän pienentämistä merkityksettömäksi kefaleksiini-tuotteessa.
Keksinnön tarkoituksena on saada aikaan sellainen menetelmä kefaleksiinin valmistamiseksi, jossa ei muodostu edellä esitettyjä epäpuhtauksia ja jossa erikoisesti ei muodostu diatsotoitavissa olevaa typpeä sisältävää yhdistettä. Keksinnölle on tunnusomaista, että kefaleksiini-bis-(N,N-dimetyyli-foramidi)-solvaatti liuotetaan happameksi tehtyyn veteen, jonka pH-arvo on alle 2, liuos kuumennetaan lämpötilaan 40-70uC, liuoksen pH säädetään emäksellä arvoon noin 4,5 - 5 ja saostunut kefaleksiini erotetaan.
Keksinnön mukaisesti käytetty kefaleksiini-bis-(N,N-dimetyyliformamidisolvaatti valmistetaan siten, että paranitro-bentsyylikefaleksiiniesteriä sekoitetaan N,N-dimetyyliformami-diin, seosta käsitellään happamessa väliaineessa pelkistimeilä, esimerkiksi sinkillä ja hapolla, esteriryhmän hajoittamiseksi, kefaleksiinia sisältävä liuos erotetaan sivutuotteista ja sinkistä, liuoksen pH säädetään sellaiseksi, että solvaatti erottuu .
Kefaleksiinin valmistamiseksi kefaleksiini-bis-(N,N-dialkyyliasyyliamidi) solvaatti pannaan veteen, lisätään happoa pH:n alentamiseksi arvoon 1-2, seos kuumennetaan 40-70°C: seen, edullisesti 50-60°C:seen muodostamaan monohydraatti ja sitten lisätään emästä, kuten ammoniumhydroksidia tai trietyyli- 3 68238 amiinia pH:n nostamiseksi tarvittavaan arvoon. Tämä pH-arvo on noin 4,5 - 5,0 mutta se riippuu käytetystä liuotinjärjestel-mästä. Jos halutaan ei-solvatoitua kefaleksiinia, voidaan kompleksi liuottaa vesipitoiseen asetonitriili-seokseen ja ottaa siitä talteen. Kefaleksiini-kahtaisioni voidaan saada talteen reaktioseoksesta tavanomaisin menetelmin, pestä aseto-nitriilillä, kuivata ja tehdä farmaseuttisiksi valmisteiksi käytettäväksi antibioottihoidossa käsiteltäessä erilaisia tulehdussairauksia. Erityisvalmisteet, kapselit tai tabletit koot ja käyttötavat käytettäessä kefalosporiiniantibiootteja, kuten kefaleksiinia, kefaloglysiiniä jne. ovat alalla tunnettuja.
Tämä keksintö tarjoaa kefaleksiinin valmistusmenetelmään parannuksia, jotka sallivat asylointivaiheen ja esteri-ryhmien poistamisvaiheen erottamisen toisistaan ja kummankin optimoimisen toisistaan riippumatta. Uudella menetelmällä saadaan kefaleksiinituote, joka on merkitsevästi puhtaampi sinkin, fenyyliglysiinin ja 7-ADCA:n suhteen aikaisempiin välivaiheisiin verrattuna. Näiden epäpuhtauksien puuttuminen on edullista, koska kefaleksiinihydraatin lopullisen vedestä suoritetun kiteyttämisen saanto ja luotettavuus paranevat. Lisäksi tämän keksinnön mukainen parannus mahdollistaa täydellisen kefaleksiinin talteenoton. Saanto DMFistä laskettuna on suuruusluokkaa 95-98 % erotusta kohden.
Keksintöä kuvataan edelleen seuraavassa yksityiskohtaisessa esimerkissä.
Esimerkki 284 litran avonaiseen lasilla vuorattuun astiaan, jossa oli voimakas sekoitin, lisättiin 92 litraa tislattua vettä, 6 kg reagenssi-laatua olevaa kloorivetyhappoa, 23 kg Keiaiek-siini-bis (DMF)-kompleksia. Tämä sekoitus huuhdottiin sisään 11,5 litralla deionisoitua vettä ja lisättiin sitten 0,640 kg natriumetyleenidiamiinitetra-asetaattia 5,5 litrassa tislattua vettä ja 1,67 kg hiiltä (Darco G 60) ja sekoitettiin 1 tunti. Liuos suodatettiin sitten lasisuotimen läpi laatta ja kehys-puristimella ja pestiin 15,3 litralla tislattua vettä. Suodos ja pesuvedet siirrettiin 284 litran tislausastiaan ja kuumennettiin 55°C:een. pH säädettiin arvoon 4,5 trietyyliamiinilla.
68238
Jonkin verran trietyyliaraiiniylimäärää kertyi sekoittimen ympärille. Tämä amiiniylimäärän kertymä neutraloitiin 3,0 litralla kloorivetyhappoa. Maksimi-pH 5,6 saavutettiin alle 5 minuutissa. Seos suodattettiin Buchner-suppilolla, pestiin 5 litralla vettä ja kahdella 15 litran erällä deionisoitua vettä. Suodos (180 litraa) jäähdytettiin ja siirrettiin 284 litran tislausastiaan. Sitten lisättiin 90 litraa asetonitriiliä toisen saannon saostamiseksi. Molemmat tuotteet ilmakuivattiin 32°C:ssa vakiopainoon. Saatiin 12,5 kg kefaleksiinimonohydraat-ti-tuotetta (93 % kefaleksiinista laskettuna) mitattuna ultra-violettianalyysillä (pm 264). Diatsotisoituvan typen pitoisuus oli alle 50 ppm. DMF-pitoisuus oli 0,0602 %. Vesipitoisuus Karl Fischerin analyyttisellä menetelmällä määrättynä oli 6,25 %.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10821871A | 1971-01-20 | 1971-01-20 | |
| US10821871 | 1971-01-20 | ||
| FI14572 | 1972-01-20 | ||
| FI145/72A FI60565C (fi) | 1971-01-20 | 1972-01-20 | Cefalexin-bis-(n n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791195A FI791195A (fi) | 1979-04-11 |
| FI68238B FI68238B (fi) | 1985-04-30 |
| FI68238C true FI68238C (fi) | 1985-08-12 |
Family
ID=26156278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791195A FI68238C (fi) | 1971-01-20 | 1979-04-11 | Foerfarande foer framstaellning av cefalexin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI68238C (fi) |
-
1979
- 1979-04-11 FI FI791195A patent/FI68238C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI791195A (fi) | 1979-04-11 |
| FI68238B (fi) | 1985-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0019345B1 (en) | Process for the preparation of a (d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| JPH02149520A (ja) | インドロカルバゾール誘導体、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| FI60565B (fi) | Cefalexin-bis-(n,n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta | |
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| CA2077562A1 (en) | Diastereomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy) ethyl 3-cephem-4-carboxylate and processes for their preparation | |
| US3668201A (en) | Cepham compounds | |
| EP0329008B1 (de) | Cephalosporinderivative und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0039086B1 (en) | Novel ampicillin esters and production thereof | |
| JPS6140235B2 (fi) | ||
| US4254029A (en) | Process for preparing β-lactam antibiotics | |
| US3655658A (en) | 7(alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-cephalosporanate esters | |
| FI68238C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalexin | |
| EP0144032B1 (de) | Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0000645B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
| US20040092734A1 (en) | Cefpodixime proxetil | |
| DE69109913T2 (de) | Cephalosporinzwischenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zur Herstellung ihrer Endprodukte. | |
| AT398421B (de) | Neue penamderivate und deren salze, verfahren zur herstellung derselben und dieselben enthaltende antibakterielle mittel | |
| DE2321234A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen | |
| CS236471B2 (en) | Method of cephalosporines production | |
| JPS61126082A (ja) | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| EP0514791A2 (de) | Kristalline Säureadditionssaize diastereomerenreiner 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)-ethylester | |
| EP0236383B1 (en) | Method for preparing 6beta-halopenicillanic acids and salts thereof | |
| KAISER et al. | Modifications of the B-Lactam System | |
| FI71743B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarboxiamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)-acetamido/ -3-/5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl -/3-cefem-4-karboxylsyra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |