FI60565C - Cefalexin-bis-(n n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta - Google Patents

Cefalexin-bis-(n n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta Download PDF

Info

Publication number
FI60565C
FI60565C FI145/72A FI14572A FI60565C FI 60565 C FI60565 C FI 60565C FI 145/72 A FI145/72 A FI 145/72A FI 14572 A FI14572 A FI 14572A FI 60565 C FI60565 C FI 60565C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cefalexin
bis
dmf
mixture
liters
Prior art date
Application number
FI145/72A
Other languages
English (en)
Other versions
FI60565B (fi
Inventor
William Lee Garbrecht
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22320939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI60565(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Priority to FI791195A priority Critical patent/FI68238C/fi
Publication of FI60565B publication Critical patent/FI60565B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI60565C publication Critical patent/FI60565C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

F%2^«1 Γβΐ KUULUTUSJULKAISU intit JHTg l»J ,1^ utlAggningsskrift ^ ^ ^ 0 0 • C (45) Patentti myönnetty 10 02 1982 <%A£r/ Patent eeddelat (51) Kv.ik.3/intci.3 C 07 D 501/22 c SUOM I_FI N LAN D (21) Patenttihakemus — Patentansökning 1^5/72 . . (22) HskemlspUvt —Ansöknlnpdsj 20.01.72 (23) Alkuplivft—Glltighutadag 20.01.72 (41) Tullut |ulkbeksl — BIMt offentllg 21.07.72
Patentti- ja rekisterihallitus ..... t . . . . (44) Nlhtivlkslpenon ja kuuLJulkalaun pvm. —
Patent- oeh registerstyrelsen ' Aniäkin utlagd och utl.«krlft«n publk«r»d 30.10.81 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prloritet 20.01.71 USA(US) 108218 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana, USA(US) (72) William Lee Garbrecht, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Kefaleksiinin valmistuksessa välituotteena käyttökelpoinen kefalek-siini-bis-(N,N-dimetyyliformamidi )-solvaatti ja menetelmä sen valmistamiseksi - Cefalexin-bis-(N,N-dimetylformamid)-solvat användbart som mellanprodukt vid framställningen av cefalexin och förfarande för framställning av detta
Keksintö koskee uutta kefaleksiini-bis-(N,N-dimetyyliformamidi)-solvaattia ja menetelmää sen valmistamiseksi. Kefaleksiiniä valmistetaan etupäässä asyloimalla 7-aminodesasetoksikefalosporaanihapon p-nitro-bentsyyliesteriä (7-ADCA-esteriä) asetonitriilissä fenyyligly-siinin C^-C^-alkyyliseka-anhydridillä. Tässä glysiinijohdannaisessa aminotyppi suojataan enamiinina metyyliasetoasetaatilla. Sen jälkeen poistetaan p-nitrobentsyyliesteriryhmä käsittelemällä kefaleksiini-esterin asetonitriiliseosta pelkistysaineella kuten sinkkipölyllä ja hapolla. Tämän happamen pelkistyskäsittelyn jälkeen, joka käsittely myös poistaa enamiinin, säädetään saadun pH arvoon noin 4,5-5,0 emäksellä, jolloin saostuu raakaa kefaleksiiniä kahtaisionin muodossa.
Vaikkakin tämä happopelkistys tehokkaasti hajoittaa p-nitro-bentsyyliesteriryhmän, syntyy myös määrättyjä epäpuhtauksia, joita 2 60565 on vaikeata poistaa kefaleksiinikahtaisionituotteesta. Tällaisten epäpuhtauksien joukossa uskotaan olevan pieniä määriä 7-ADCA:ta, fenyyliglysiiniä ja epäpuhtautta, jonka rakennetta ei vielä ole varmuudella selvitetty. Tämä viimemainittu epäpuhtaus sisältää di-atsotoitavissa olevaa typpeä kuten on mitattu jäljempänä kuvattavalla Bratton-Marshall-menetelmällä. Kefalosporiini-antibiootteihin perehtyneet suosittelevat diatsotoitavissa olevan typpiepäpuhtauden eliminoimista kokonaan tai sen määrän pienentämistä merkityksettömäksi kefaleksiini-tuotteessa.
Keksinnön tarkoituksena on saada aikaan menetelmä kefaleksii-nin valmistamiseksi, jossa ei muodostu em. epäpuhtauksia eikä varsinkaan yhdistettä, jossa on diatsotoitavissa oleva typpiatomi. Nyt on havaittu, että tämä saavutetaan muuttamalla kefaleksiinin p-nitro-bentsyyliesteri kefaleksiini-bis-(Ν,Ν-dimetyyliformamidi)-sovaatik-si, josta sen jälkeen haluttu kefaleksiini vapautetaan. Keksinnön mukainen kefaleksiini-bis-(N,N-dimetyyliformamidi)-solvaatti valmistetaan a) sekoittamalla Ν,Ν-dimetyyliformamidia kefaleksiinin p-nitro-bentsyyliesterin kanssa, b) käsittelemällä vaiheesta a) saatua seosta sinänsä tunnetulla tavalla pelkistysaineella happamessa väliaineessa, ja c) säätämällä vaiheesta b) saadun seoksen pH arvoon noin 6,5- 7.5 ja erottamalla saostuneet kiteet.
Halutun kefaleksiinin vapauttaminen em. solvaatista tapahtuu siten, että 1) liuotetaan kefaleksiini-bis-(Ν,Ν-dimetyyliformamidi) seokseen, joka sisältää Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja enintään noin 40 tilavuusprosenttia polaarista nestemäistä laimennusainetta, jolloin samalla suoritetaan hapotus, 2) säädetään vaiheesta 1) saadun seoksen pH arvoon noin 6,5- 7.5 emäksellä ja erotetaan saostuneet kiteet, ja 3) liuotetaan vaiheesta 2) saatu kiinteä aine hapotettuun veteen, lämmitetään liuosta 40-70°C:seen, säädetään liuoksen pH arvoon noin 4,5-5 emäksellä ja erotetaan saostunut kefaleksiini.
Keksinnön mukaisen solvaatin valmistuksessa voidaan vaiheessa b) pelkistysaineena käyttää esimerkiksi sinkkimetallia hienojakoisessa muodosssa tai pelkistys voidaan myös suorittaa vedyllä hydraus-katalysaattorin kuten hiili- tai bariumsulfaattikantajalla olevan palladiumin tai rodiumin tai hydrausväliaineeseen suspendoidun palla- 3 60565 dium- tai rodiumyhdisteen läsnäollessa. Happamena väliaineena voidaan käyttää mitä tahansa ei-hapettavaa happoa, mutta on edullista käyttää kloorivetyhappoa.
Reaktio päättyy lyhyessä ajassa, mutta käytännössä seoksen annetaan seistä muutamia tunteja, jotta reaktio olisi täydellinen ja mahdolliset jäännökset ja reagoimaton sinkki laskeutuisivat. Reaktio-seos voidaan sen jälkeen erottaa suodattamalla, dekantoimalla tai sentrifug'oimalla.
Vaiheesta b) saadun seoksen käsittelemiseksi voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa emästä. Valinta riippuu yleensä kustannuksista, saannin helppoudesta ja käsittelyn turvallisuudesta. Edullisesti käytetään ammoniakkia, ammoniumhydroksidia tai N,N,N-tris-alkyyli-amiinia, jonka alkyyliryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia kuten tri-etyyliamiinia. Voidaan myös käyttää alkalihydroksideja kuten natrium-hydroksidia tai kaliumhydroksidia.
Keksinnön mukainen kefaleksiini-bis-(N,N-dimetyyliformamidi)-solvaatti on uusi, kiteinen aine, jolla on kaikki kemiallisen yhdisteen ominaisuudet. Se antaa röntgendiffraktiokuvioita, jotka ovat ominaisia kiteisille aineille. Ultraviolettispektroskooppitutkimus antaa tulokseksi n. 70-72 % kefaleksiinia ja 28-30 % DMFrää. Solvaatti on pysyvä huoneenlämpötilassa ja se voidaan kuivata 30-50°C:ssa vakiopainoiseksi.
Keksinnön mukainen solvaatti voidaan edelleen puhdistaa kuten vaiheessa 1) vapaan kefaleksiinin valmistuksessa liuottamalla se happamaksi tehtyyn seokseen, jossa on Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja enintään n. 40 tilavuusprosenttiin polaarista nestemäistä laimennin-ta. Seos sisältää edullisesti n. 90 tilavuus-% DMF:ää ja n. 10 tila-vuus-% vettä. Muita käyttökelpoisia polaarisia nestemäisiä laimenti-mia ovat C-^-C^-alkanolit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja muut yhdisteet kuten asetoni, asetonitriili, nitrometaani tai metyy-li-etyyliketoni. Vaihtoehtoisesti voidaan puhdistettava solvaatti liuottaa polaariseen nesteeseen hapon avulla ja saatua liuosta sitten käsitellä DMF:11ä. Yleensä käytetään ei-hapettavaa happoa kuten kloorivetyhappoa. Kefaleksiinin puhdistamiseksi ja valmistamiseksi solvaatista vaiheessa 2) käytetään emäksenä sopivasti ammoniumhydroksidia tai trietyyliamiinia. Puhdistuskäsittely voidaan uusia kerran tai useamman kerran kunnes solvaatti osoittaa toivotun alhaista di-atsotoitavissa olevan typen ja muiden ei-toivottujen epäpuhtauksien, kuten 7-aminodesasetoksikefalosporaanihapon (7-ADCA) pitoisuuksia.
60565
Edullisesti tämä puhdistuskäsittely toistetaan kunnes diatsotoituva typpimäärä on alle 0,1 % määritettynä jäljempänä esitetyllä menetelmällä .
Kefaleksiinin valmistamiseksi pannaan kefaleksiini-bis-(N,N-dimetyyliformamidi)-soivaatti veteen, johon lisätään happoa pH:n alentamiseksi l-2:een, sekoitusta lämmitetään 40-70°C:seen, edullisesti 50-60°C:een, monohydraatin muodostamiseksi ja säädetään emäksellä, kuten ammoniumhydroksidilla tai trietyyliamiinilla pH arvoon, jossa kefaleksiini-kahtaisioni ja monohydraatti saostuu. Tämä pH-arvo on välillä n. 4,5-5,0. Jos halutaan kefaleksiinia ilman liuotinta, voidaan kompleksi liuottaa vesipitoiseen asetonitriili-seokseen ja ottaa se siitä talteen. Kefaleksiini-kahtaisioni saadaan talteen reaktioseoksesta tavanomaisin menetelmin, pesemällä asetonitriilillä ja kuivaamalla, jonka jälkeen se muutetaan farmaseuttisiksi valmisteiksi käytettäväksi antibioottihoidossa erilaisia tulehdussairauksia vastaan. Erityisvalmisteet, kapselit tabletit, koot ja käyttötavat käytettäessä kefaleksiinia ovat alalla tunnettuja.
Tämä keksintö tarjoaa kefaleksiinin valmistusprosessiin parannuksia, jotka sallivat asylointivaiheen ja esteriryhmien poistamis-vaiheen erottamisen toisistaan ja kummankin optimoimisen itsenäisesti. Uudella prosessilla saadaan kefaleksiini-tuote, joka on merkitsevästi puhtaampi sinkin, fenyyliglysiinin ja 7-ADCA:n suhteen aikaisemmissa välivaiheissa. On edullista että näitä epäpuhtauksia ei ole läsnä, koska tällöin kefaleksinihydraatin saanto lopullisessa kiteytyksessä vedestä ja kiteytyksen luotettavuus paranevat. Lisäksi tämän keksinnön prosessinparannus mahdollistaa täydellisemmän kefaleksiinin talteenoton. Talteenotot DMFrstä ovat suuruusluokaltaan 95-98 % uudelleen saostusta kohti.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 p-nitrobentsyyliesterin hajoittaminen
Seosta, jossa oli 26,0 g kefaleksiiniesterin, p-nitro-bentsyy-li 3-metyyli-7- (D- ^C-amino- o(-fenyyliasetamidi) -Δ^-kef emi-4-ka.rbok-sylaatti p-tolueenisulfonaattisuolaa, 200 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia (DMF) ja 20,0 ml väkevää vesipitoista kloorivetyhappoa, sekoitettiin ja pidettiin ulkoapäin jäähdytettynä n. 5°C:ssa samalla kun lisättiin 10,4 g sinkkijauhetta annoksittain 0,5 tunnin aikana. Seosta sekoitettiin sitten 1 tunti enempää jäähdyttämättä ja annettiin olla huoneen lämpötilassa useita tunteja. Suodattamisen jälkeen suodok- 60565 ' N ' f · 5 sessa oleva kefaleksiini saostettiin nostamalla asteittain seoksen pH: ta n. 6,5:een trietyyliaxniinilla. Väritön, kiteinen tuote, kefa-leksiini-bis-(dimetyyliformamidi)-solvaatti, koottiin, pestiin DMF: llä ja sitten etyyliasetaatilla sekä kuivattiin. Tuote painoi 16,5 g ja antoi seuraavat analyysiarvot:
Kefaleksiini (emäs)-pitoisuus, UV (264 nm) menetelmä 72,2 %. Diatsotoituva typpi (optinen tiheys-menetelmä) n. 2 ooo ppm Sinkkiä, ppm (= osaa/10^ osaa) 30 ppm Fenyyliglysiiniä 0,01 % 7-ADCA:ata 0,13 %
Kefaleksiini-bis.(DMF)-solvaatin puhdistus DMF:ssä 16 g:n kefaleksiini-bis-(DMF)-solvaatti-tuotetta, joka oli valmistettu edellä esitetyn kuvauksen mukaisesti, liuotettiin 160 ml:aan seosta, jossa oli 95 % DMFrää ja 5 % vettä, ja säädettiin samalla pH n. 2:een väkevällä kloorivetyhapolla. Vaalean keltainen liuos suodatettiin ja suodosta käsiteltiin trietyyliamiinilla niin, että pH-arvoksi tuli 6,5, kefaleksiini-bis-(DMF)-solvaatin saosta-miseksi tuotteena. Tuote kerättiin talteen, pestiin DMF:llä ja etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Värittömän kiteisen tuotteen sulamispiste oli 183-186°C ja se painoi 15,7 g. Sillä oli ominainen röntgen-diffraktiokuvio ja siitä saatiin seuraavat analyysiarvot:
Kefaleksiini (emäs)-pitoisuus, UV (264 nm) menetelmä 72,0 % Diatsotoituva aminotyppi n. 150 ppm
Sinkki ei havaittavissa
Fenyyliglysiini " " 7-ADCA " "
Toinen DMF-liuotus hapon avulla, jota seurasi kefaleksiini-bis-(DMF)-solvaattikompleksin saostaminen trietyyliamiinilla alensi di-atsotoituvan typen pitoisuuden tuotteessa alle 50 ppm:n.
Esimerkki 2 284 litran lasilla vuorattuun astiaan lisättiin 108 litraa N ,N-dimetyyliformamidia (DMF), joka oli jäähdytetty -10°C:seen. Sitten lisättiin erikseen puolet 7,7 litran erästä puhdasta kloorivetyhappoa ja 10 kg kefaleksiinin p-nitrobentsyyliesterin para-tolueenisulfonaat-tisuolaa. Sitten lisättiin loput 7,7 litran kloorivetyhappoerästä. Tähän seokseen lisättiin 4,08 kg sinkkipölyä 40 minuutin aikana pitäen samalla seosta jäähdyttäen alle +12°C:een lämpötilassa. Sitten lisättiin 10,8 litraa kloorivetyhappoa 30 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin yli yön +20°C:ssa. Seos suodatettiin ja n. 800 g .: . 6 605 65 jäännöstä ja laskeutunutta sinkkipölyä koottiin suodattimena (Hyflo-täyte) buchner-suppilossa. Kerätty aine oli enimmäkseen keltaista jäännöstä ja alle 20 g oli sinkkipölyä. Suodatettu aine buchner-suppilossa pestiin 4 litralla DMF:ää. Suodosta, joka sisälsi tuotteen, käsiteltiin trietyyliamiinilla kunnes pH oli 6,9 kefalek-siini-bis-(Ν,Ν-dimetyyliformamidin) saostamiseksi. Saostunut tuote suodatettiin buchner-suppilossa, pestiin kolmasti 15 litralla DMF:ää ja kahdesti 15 litralla etyyliasetaattia. Pesty tuote kuivattiin 32°C:ssa. Saatiin 5,05 kg kefaleksiini-bis-(DMF)-kompleksia. Puhtaan kefaleksiinin teoreettinen paino, laskettuna lähtöaineen painosta, oli 4,695 kg. Varsinainen saalis oli 77,5 %. Kefaleksiini-pitoisuus ultraviolettivalo (nm 264)-analyysissä oli 72,0 %. Diatsotoituvan typen pitoisuus oli n. 2 000 ppm. 7-aminodesasetoksikefalosporaani-hapon (7-ADCA) pitoisuus oli 0,07 paino-%. Tuote oli väriltään harmaa.
Esimerkki 3
Esimerkin 2 menettely toistettiin 14,6 kg:n määrällä {kefaleksiinin paranitrobentsyyliesterin para-tolueenisulfonaattisuolaa), paitsi että sekoitus jäähdytettiin -5°C:seen ja sinkkipölyä siroteltiin reaktioseokseen 35 minuutin ajan. Lämpötila pidettiin alle 12° C:een. Sinkkipölyä käytettiin yhteensä 5,34 kg. Kun kloorivetyhappoa oli lisätty 14,13 litraa ja seos lämmennyt 22°C:een, sitä sekoitettiin yli yön. Seuraavana päivänä seos suodatettiin. Jäännös koottiin ja pestiin DMF:llä (4 litraa). Suodoksen pH säädettiin 5,2:een ja sitten lisättiin 2 g kefaleksiini-bis-(DMF)-kompleksia siemeneksi. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Kun saostuneiden kefaleksiini-bis-(DMF)-kiteiden koko oli suodattavuuden kannalta hyvä, säädettiin lietteen pH 6,0:ksi ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Säädettiin pH 6,9:ksi ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia, jonka jälkeen se suodatettiin. Suodatusaika oli 45 minuuttia. Tarttuneet nesteet syrjäytettiin kolmella (15 litraa) DMF = pesulla ja kahdella (15 litraa) etyyliasetaatti-pesulla. Kiteinen kefaleksiini-bis-(DMF)-tuote kuivattiin, minkä jälkeen se painoi 7,568 kg. Tuote oli väriltään valkoinen. Kefaleksiinin emäs-pitoisuus ultravioletti (264 nm ) analyysilla määrättynä oli 71,7 %. Kefaleksiinin teoreettinen paino tässä disolvaattituotteessa oli 6,3 kg. Varsinainen saalis oli 86,1 %· Diatsotoituvan typen pitoisuus oli n. 1 000 ppm. 7-ADCA-pitoisuus oli 0,14 prosenttia.
Toinen pääasiallisesti samalla tavalla valmistettu erä antoi 7 60565 saaliiksi 7,87 kg (80,6 %:n saalis) valkoista kiteistä kefaleksiini-bis-(DMF)-solvaattituotetta, jonka analysoitiin sisältävän 70,0 prosenttia kefaleksiinia, n. 2 000 ppm diatsotoituvaa typpeä ja 0,09 prosenttia 7-ADCA:ta.
Neljännestä kokeesta samanlaisessa mittakaavassa saatiin 7,38 kg (85 %:n saalis) kiteistä kefaleksiini-bis-(DMF)-tuotetta, jossa oli 71,4 % kefaleksiinia, n. 1 500 ppm diatsotoituvaa typpeä ja 0,09 % 7-ADCA:ta.
Esimerkki 4
Seos, jossa oli 4 erää raaka-kefaleksiini-bis-(DMF)-solvaatte-ja, jotka oli valmistettu edellä esitettyjen esimerkkien kuvauksen mukaisesti ja joita oli yhteensä 19,4 kg (kefaleksiini-kahtaisioni-ainetta) liuotettiin seokseen, jossa oli 247 litraa DMF:ää ja 28 litraa tislattua vettä. Säädettiin pH arvoon 2,0 puhtaalla kloori-vetyhapolla. Sitten pH säädettiin 6,9:ään ammoniumhydroksidillä seos suodatettiin sitten kahdella buchner-suppilolla ja pestiin kahdella erällä (18 litraa/erä) 100-%:ista DMF:ää. Näytteenoton jälkeen (0,901 kg) suodatetun puolipuhtaan kefaleksiini-bis-(DMF)-kompleksin loppuosa liuotettiin uudelleen seokseen, jossa oli 247 litraa DMF:ää ja 28 litraa vettä, kloorivetyhapon avulla. Säädettiin pH sitten 6,9:ään ammoniumhydroksidilla. Seos suodatettiin tuotteen, kefaleksiini-bis-(DMF)-kompleksin, kokoamiseksi buchner-suppiloihin. Tuote pestiin kahdesti 15 litran annoksilla DMF:ää ja sitten kahdesti etyyliasetaatilla (15 litralla ja 12 litralla). Sen jälkeen puhdistettu kefa-leksiini-bis-(DMF)-kompleksi kuivattiin. Kokonaispaino oli 24,0 kg + 115 g näytteitä varten. Kefaleksiinin emäspitoisuus oli 70,0 % määritettynä ultravioletti (264 nm ) spektri-menetelmällä. Diatsotoituvan typen pitoisuus oli n. 300 ppm. Varsinainen saalis oli 90,0 %.
Esimerkki 5 284 litran avonaiseen lasilla vuorattuun astiaan, jossa oli voimakas sekoitin, lisättiin 92 litraa tislattua vettä, 6 kg puhdasta kloorivetyhappoa, 23 kg kefaleksiini-bis-(DMF)-kompleksia. Tämä seos huuhdottiin 11,5 litralla de-ionisoitua vettä ja lisättiin sitten 0,640 kg natriumetyleenidiamiinitetra-asetaattia 5,5 litrassa tislattua vettä ja 1,67 kg hiiltä (Darco G 60) ja sekoitettiin 1 tunti. Liuos suodatettiin sitten lasisuotimen läpi laatta ja kehys-puristimella ja pestiin 15,3 litralla tislattua vettä. Suodos ja pesuvedet siirrettiin 284 litran tislausastiaan ja kuumennettiin 55°C:seen. pH säädettiin 4,5:een trietyyliamiinilla. Jonkinverran 8 60565 trietyyliamiiniylimäärää kertyi sekoittimen ympärille. Tämä amiini-ylimäärän kertymä neutraloitiin 3,0 litralla kloorivetyhappoa. Maksi-mi-pH oli 5,6 alle 5 minuuttia. Seos suodatettiin buchner-suppilolla, pestiin 5 litralla vettä ja kahdella 15 litran erällä de-ionisoitua vettä. Suodos (180 litraa) jäähdytettiin ja siirrettiin 284 litran tislausastiaan. Sitten lisättiin 90 litraa asetonitriiliä toisen saannon saostamiseksi. Molemmat tuotteet ilmakuivattiin 32°C:ssa vakiopainoon. Saatiin 12,5 kg kefaleksiinimonohydraatti-tuotetta (93 % emäs-kefaleksiinia) mitattuna ultraviolettianalyysillä (nm 264). Ditasotoituvan typen pitoisuus oli alle 50 ppm. DMF-pitoisuus oli 0,0602 %. Vesipitoisuus Karl Fischerin analyyttisellä menetelmällä määritettynä oli 6,25 %.
Analyyttinen menettely diatsotoituvan amiinin määrittämiseksi kefaleksiinituotteessa on esitetty seuraavassa
Diatsotoituva amiini kefaleksiinihydraatissa
Kemiallinen nimi: 7-(D-^-amino-K-fenyyliasetamidi)-3-metyyli- 3-kefemi-4-karboksyylihappo
Yleinen nimi: Kefaleksiini
Tutkimustapa: Kolorimetrinen
Tutkimustavoite: Selvittää diatsotoituvan amiinin pitoisuu det I Laitteisto:
Beckman malli DU spektrofotometri tai muu sopiva spektrofoto- metri II Reagenssit:
1. Kloorivetyhappo, 0,5 N
2. Natriumnitraattia, 0,1 % I^C^ssa 3. Ammoniumsulf amaatti, 0,5 % i^C^ssa 4. N-(1-naftyyli)-etyleeni-diamiini-dihydrokloridi, 0,1 % H20:ssa III Menettely: n. 100 mg:n kefaleksiini-näyte punnitaan tarkasti ja pannaan 50 ml:n Erlenmeyer-pulloon. Lisätään 3 ml ^C^ta ja sitten 10,0 ml 0,5 N Hci:ää. Lisätään 2,0 ml 0,1 % natriumnitriittiä, sekoitetaan ja annetaan seistä 3 minuuttia. Lisätään 2,0 ml 0,5 %:ista ammonium-sulfamaattia, sekoitetaan ja annetaan seistä 3 minuuttia. Lisätään 2,0 ml 0,1 %:ista N-(1-naftyyli)-etyleeni-diamiini-dihydrokloridia. Sekoitetaan hyvin ja annetaan seistä 20 minuuttia. Määrätään tämän liuoksen absorbointi 550 nm;ssä sopivalla spektrofotomet- 9 60565 rillä käyttäen 1,0 cm:n kennoja ja I^Orta vertailukennossa.
Alaviite: Tämä menetelmä on pieni muunnos menetelmästä, jonka ovat kuvanneet A. C. Bratton ja E. K. Marshall, Jr. J. Biol. Chem., 128, (1939) s. 537-550.
IV Tulokset: 100
Abs. 550 nm X - = Abs./100 mg kefaleksiinia näytteen paino V Huomautuksia: Tämän menetelmän alaraja on n. 50 ppm.
FI145/72A 1971-01-20 1972-01-20 Cefalexin-bis-(n n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta FI60565C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI791195A FI68238C (fi) 1971-01-20 1979-04-11 Foerfarande foer framstaellning av cefalexin

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10821871A 1971-01-20 1971-01-20
US10821871 1971-01-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI60565B FI60565B (fi) 1981-10-30
FI60565C true FI60565C (fi) 1982-02-10

Family

ID=22320939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI145/72A FI60565C (fi) 1971-01-20 1972-01-20 Cefalexin-bis-(n n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3781282A (fi)
JP (1) JPS5544076B1 (fi)
AR (1) AR194722A1 (fi)
AT (1) AT314731B (fi)
BE (1) BE777789A (fi)
BG (1) BG21611A3 (fi)
CA (1) CA1010848A (fi)
CH (1) CH547311A (fi)
CS (1) CS187354B2 (fi)
DK (1) DK142950C (fi)
ES (1) ES398963A1 (fi)
FI (1) FI60565C (fi)
FR (1) FR2122987A5 (fi)
GB (1) GB1336802A (fi)
HU (1) HU167270B (fi)
IE (1) IE35964B1 (fi)
IL (1) IL38565A (fi)
LU (1) LU64635A1 (fi)
NL (1) NL172746C (fi)
NO (1) NO143158C (fi)
PH (1) PH9590A (fi)
PL (1) PL83085B1 (fi)
SE (1) SE380269B (fi)
SU (1) SU592360A3 (fi)
YU (1) YU39454B (fi)
ZA (1) ZA7250B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52106891A (en) * 1976-03-03 1977-09-07 Shionogi & Co Ltd Removal of carboxyl protecting group
GB1532682A (en) * 1976-04-27 1978-11-22 Bristol Myers Co Process for the preparation of cephadroxil
US4091214A (en) * 1977-02-25 1978-05-23 Eli Lilly And Company De-esterification process for cephalosporins
US4160863A (en) * 1977-04-07 1979-07-10 Bristol-Myers Company Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
AR223653A1 (es) * 1977-09-27 1981-09-15 Toyama Chemical Co Ltd Procedimiento de preparacion del acido 7-(d(-)-alpha-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-alpha-(4-hidroxifenil)acetamido)-3-(5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil)tiometil)-delta3-cefem-4-carboxilico y su producto de adicion con n,n-dimetilacetamida
AT363594B (de) * 1978-02-01 1981-08-10 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung eines neuen formamidkomplexes von 7-beta-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-3-methylceph-3-emcarbonsaeure
DE3138409A1 (de) * 1981-09-26 1983-04-21 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart "kraftstoffeinspritzpumpe fuer brennkraftmaschinen"
FR2555989B1 (fr) * 1983-12-06 1987-02-20 Bristol Myers Sa Monohydrate de chlorocephadroxyle
JPS60114271U (ja) * 1984-01-12 1985-08-02 株式会社ボッシュオートモーティブ　システム 流体ポンプ
US4775751A (en) * 1985-06-03 1988-10-04 Eli Lilly & Company Process for cephalexin hydrochloride alcoholates
US4977257A (en) * 1988-11-14 1990-12-11 Eli Lilly And Company DMF solvates of a β-lactam antibiotic
US5278157A (en) * 1989-07-10 1994-01-11 Gema, S.A. Stable cephradine hydrate
ES2023560A6 (es) * 1989-07-10 1992-01-16 Gema Sa Procedimiento para la produccion de hidrato de cefradina y solvato de cefradina y dimetilformamida.
IN181697B (fi) * 1994-04-22 1998-09-05 Ranbaxy Lab Ltd
DE69601051T2 (de) * 1995-05-30 1999-06-10 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur Spaltung von p-Nitrobenzylester in Cephalosporin
FR2814679B1 (fr) * 2000-09-29 2003-04-11 Cll Pharma Compositions pharmaceutiques dispersibles a base de cephalosporines, leur procede de preparation et leur utilisation
CN102351884B (zh) * 2006-05-19 2015-06-17 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 一种用于结晶头孢羟氨苄的方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL83085B1 (fi) 1975-12-31
AT314731B (de) 1974-04-25
NL172746B (nl) 1983-05-16
IL38565A0 (en) 1972-03-28
NL172746C (nl) 1983-10-17
IE35964B1 (en) 1976-07-07
GB1336802A (en) 1973-11-14
JPS5544076B1 (fi) 1980-11-10
DE2202227B2 (de) 1976-05-26
DE2202227A1 (de) 1972-11-30
US3781282A (en) 1973-12-25
FI60565B (fi) 1981-10-30
SU592360A3 (ru) 1978-02-05
SE380269B (sv) 1975-11-03
IL38565A (en) 1975-02-10
NL7200712A (fi) 1972-07-24
YU39454B (en) 1984-12-31
ES398963A1 (es) 1974-10-16
CA1010848A (en) 1977-05-24
NO143158C (no) 1980-12-29
BG21611A3 (fi) 1976-07-20
AR194722A1 (es) 1973-08-14
NO143158B (no) 1980-09-15
IE35964L (en) 1972-07-20
FR2122987A5 (fi) 1972-09-01
CH547311A (fr) 1974-03-29
YU11872A (en) 1982-02-28
ZA7250B (en) 1973-08-29
PH9590A (en) 1976-01-19
DK142950B (da) 1981-03-02
BE777789A (fr) 1972-07-06
LU64635A1 (fi) 1972-08-23
CS187354B2 (en) 1979-01-31
HU167270B (fi) 1975-09-27
DK142950C (da) 1981-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI60565C (fi) Cefalexin-bis-(n n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta
CN1139596C (zh) 头孢地尼的胺盐晶体
AU624130B2 (en) Gabapentin monohydrate and a process for producing same
US4128547A (en) 6-(D-α-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanic acid preparation
JPH05502017A (ja) １０，１１―メチレンジオキシ―２０（ｒｓ）―カンプトテシン及び１０，１１―メチレンジオキシ―２０（ｓ）　―カンプトテシン類似体
US5340817A (en) Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds
EP0225823B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la ptéridine
SU845789A3 (ru) Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы
CA2182258C (en) Sodium enalapril complex and the use thereof to make sodium enalapril
RU2132841C1 (ru) Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт
SU1736341A3 (ru) Способ получени устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов (его варианты)
CA2145514C (en) Process for the preparation of 9-amino camptothecin
FI68238C (fi) Foerfarande foer framstaellning av cefalexin
WO1997019934A1 (en) Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof
US4474780A (en) Crystalline cephalosporin
KR840000482B1 (ko) 세팔로 스포린 유도체의 제조방법
JPS59199692A (ja) ベンゾチエニルグリシルセフアロスポリン誘導体
RU2199524C2 (ru) Способ очистки 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида
DK145912B (da) Fremgangsmaade til udvinding af zwitterioner af cephalosporinforbindelser fra cephalosporinkomplekser
KR810001202B1 (ko) 반합성 페니실린의 제조방법
FI81104C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktivt kristallint 7-/d- -amino- - (3-klor-4-hydroxifenyl)acetamido/-3-metyl-3-cefem-4-karboxylsyramonohydrat.
FI72123C (fi) 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna.
CN116178375A (zh) 一种三唑并嘧啶化合物及其合成方法和应用
DE2202227C3 (de) Cephalexin-bis(N,N-dimethylformamid)-Solvat
JPS63500721A (ja) 化学化合物の新規製法