FI60565C - Cefalexin-bis-(n n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta - Google Patents
Cefalexin-bis-(n n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta Download PDFInfo
- Publication number
- FI60565C FI60565C FI145/72A FI14572A FI60565C FI 60565 C FI60565 C FI 60565C FI 145/72 A FI145/72 A FI 145/72A FI 14572 A FI14572 A FI 14572A FI 60565 C FI60565 C FI 60565C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cefalexin
- bis
- dmf
- mixture
- liters
- Prior art date
Links
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 title description 56
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 title 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 12
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- -1 p-nitrobenzyl ester Chemical class 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZNYWPRCVDMOJG-UHFFFAOYSA-N N-(1-naphthyl)ethylenediamine dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=C2C([NH2+]CC[NH3+])=CC=CC2=C1 MZNYWPRCVDMOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CS[C@@H]2CC(=O)N12 MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- GEHMBYLTCISYNY-UHFFFAOYSA-N Ammonium sulfamate Chemical compound [NH4+].NS([O-])(=O)=O GEHMBYLTCISYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
F%2^«1 Γβΐ KUULUTUSJULKAISU intit JHTg l»J ,1^ utlAggningsskrift ^ ^ ^ 0 0 • C (45) Patentti myönnetty 10 02 1982 <%A£r/ Patent eeddelat (51) Kv.ik.3/intci.3 C 07 D 501/22 c SUOM I_FI N LAN D (21) Patenttihakemus — Patentansökning 1^5/72 . . (22) HskemlspUvt —Ansöknlnpdsj 20.01.72 (23) Alkuplivft—Glltighutadag 20.01.72 (41) Tullut |ulkbeksl — BIMt offentllg 21.07.72
Patentti- ja rekisterihallitus ..... t . . . . (44) Nlhtivlkslpenon ja kuuLJulkalaun pvm. —
Patent- oeh registerstyrelsen ' Aniäkin utlagd och utl.«krlft«n publk«r»d 30.10.81 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prloritet 20.01.71 USA(US) 108218 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana, USA(US) (72) William Lee Garbrecht, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Kefaleksiinin valmistuksessa välituotteena käyttökelpoinen kefalek-siini-bis-(N,N-dimetyyliformamidi )-solvaatti ja menetelmä sen valmistamiseksi - Cefalexin-bis-(N,N-dimetylformamid)-solvat användbart som mellanprodukt vid framställningen av cefalexin och förfarande för framställning av detta
Keksintö koskee uutta kefaleksiini-bis-(N,N-dimetyyliformamidi)-solvaattia ja menetelmää sen valmistamiseksi. Kefaleksiiniä valmistetaan etupäässä asyloimalla 7-aminodesasetoksikefalosporaanihapon p-nitro-bentsyyliesteriä (7-ADCA-esteriä) asetonitriilissä fenyyligly-siinin C^-C^-alkyyliseka-anhydridillä. Tässä glysiinijohdannaisessa aminotyppi suojataan enamiinina metyyliasetoasetaatilla. Sen jälkeen poistetaan p-nitrobentsyyliesteriryhmä käsittelemällä kefaleksiini-esterin asetonitriiliseosta pelkistysaineella kuten sinkkipölyllä ja hapolla. Tämän happamen pelkistyskäsittelyn jälkeen, joka käsittely myös poistaa enamiinin, säädetään saadun pH arvoon noin 4,5-5,0 emäksellä, jolloin saostuu raakaa kefaleksiiniä kahtaisionin muodossa.
Vaikkakin tämä happopelkistys tehokkaasti hajoittaa p-nitro-bentsyyliesteriryhmän, syntyy myös määrättyjä epäpuhtauksia, joita 2 60565 on vaikeata poistaa kefaleksiinikahtaisionituotteesta. Tällaisten epäpuhtauksien joukossa uskotaan olevan pieniä määriä 7-ADCA:ta, fenyyliglysiiniä ja epäpuhtautta, jonka rakennetta ei vielä ole varmuudella selvitetty. Tämä viimemainittu epäpuhtaus sisältää di-atsotoitavissa olevaa typpeä kuten on mitattu jäljempänä kuvattavalla Bratton-Marshall-menetelmällä. Kefalosporiini-antibiootteihin perehtyneet suosittelevat diatsotoitavissa olevan typpiepäpuhtauden eliminoimista kokonaan tai sen määrän pienentämistä merkityksettömäksi kefaleksiini-tuotteessa.
Keksinnön tarkoituksena on saada aikaan menetelmä kefaleksii-nin valmistamiseksi, jossa ei muodostu em. epäpuhtauksia eikä varsinkaan yhdistettä, jossa on diatsotoitavissa oleva typpiatomi. Nyt on havaittu, että tämä saavutetaan muuttamalla kefaleksiinin p-nitro-bentsyyliesteri kefaleksiini-bis-(Ν,Ν-dimetyyliformamidi)-sovaatik-si, josta sen jälkeen haluttu kefaleksiini vapautetaan. Keksinnön mukainen kefaleksiini-bis-(N,N-dimetyyliformamidi)-solvaatti valmistetaan a) sekoittamalla Ν,Ν-dimetyyliformamidia kefaleksiinin p-nitro-bentsyyliesterin kanssa, b) käsittelemällä vaiheesta a) saatua seosta sinänsä tunnetulla tavalla pelkistysaineella happamessa väliaineessa, ja c) säätämällä vaiheesta b) saadun seoksen pH arvoon noin 6,5- 7.5 ja erottamalla saostuneet kiteet.
Halutun kefaleksiinin vapauttaminen em. solvaatista tapahtuu siten, että 1) liuotetaan kefaleksiini-bis-(Ν,Ν-dimetyyliformamidi) seokseen, joka sisältää Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja enintään noin 40 tilavuusprosenttia polaarista nestemäistä laimennusainetta, jolloin samalla suoritetaan hapotus, 2) säädetään vaiheesta 1) saadun seoksen pH arvoon noin 6,5- 7.5 emäksellä ja erotetaan saostuneet kiteet, ja 3) liuotetaan vaiheesta 2) saatu kiinteä aine hapotettuun veteen, lämmitetään liuosta 40-70°C:seen, säädetään liuoksen pH arvoon noin 4,5-5 emäksellä ja erotetaan saostunut kefaleksiini.
Keksinnön mukaisen solvaatin valmistuksessa voidaan vaiheessa b) pelkistysaineena käyttää esimerkiksi sinkkimetallia hienojakoisessa muodosssa tai pelkistys voidaan myös suorittaa vedyllä hydraus-katalysaattorin kuten hiili- tai bariumsulfaattikantajalla olevan palladiumin tai rodiumin tai hydrausväliaineeseen suspendoidun palla- 3 60565 dium- tai rodiumyhdisteen läsnäollessa. Happamena väliaineena voidaan käyttää mitä tahansa ei-hapettavaa happoa, mutta on edullista käyttää kloorivetyhappoa.
Reaktio päättyy lyhyessä ajassa, mutta käytännössä seoksen annetaan seistä muutamia tunteja, jotta reaktio olisi täydellinen ja mahdolliset jäännökset ja reagoimaton sinkki laskeutuisivat. Reaktio-seos voidaan sen jälkeen erottaa suodattamalla, dekantoimalla tai sentrifug'oimalla.
Vaiheesta b) saadun seoksen käsittelemiseksi voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa emästä. Valinta riippuu yleensä kustannuksista, saannin helppoudesta ja käsittelyn turvallisuudesta. Edullisesti käytetään ammoniakkia, ammoniumhydroksidia tai N,N,N-tris-alkyyli-amiinia, jonka alkyyliryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia kuten tri-etyyliamiinia. Voidaan myös käyttää alkalihydroksideja kuten natrium-hydroksidia tai kaliumhydroksidia.
Keksinnön mukainen kefaleksiini-bis-(N,N-dimetyyliformamidi)-solvaatti on uusi, kiteinen aine, jolla on kaikki kemiallisen yhdisteen ominaisuudet. Se antaa röntgendiffraktiokuvioita, jotka ovat ominaisia kiteisille aineille. Ultraviolettispektroskooppitutkimus antaa tulokseksi n. 70-72 % kefaleksiinia ja 28-30 % DMFrää. Solvaatti on pysyvä huoneenlämpötilassa ja se voidaan kuivata 30-50°C:ssa vakiopainoiseksi.
Keksinnön mukainen solvaatti voidaan edelleen puhdistaa kuten vaiheessa 1) vapaan kefaleksiinin valmistuksessa liuottamalla se happamaksi tehtyyn seokseen, jossa on Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja enintään n. 40 tilavuusprosenttiin polaarista nestemäistä laimennin-ta. Seos sisältää edullisesti n. 90 tilavuus-% DMF:ää ja n. 10 tila-vuus-% vettä. Muita käyttökelpoisia polaarisia nestemäisiä laimenti-mia ovat C-^-C^-alkanolit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja muut yhdisteet kuten asetoni, asetonitriili, nitrometaani tai metyy-li-etyyliketoni. Vaihtoehtoisesti voidaan puhdistettava solvaatti liuottaa polaariseen nesteeseen hapon avulla ja saatua liuosta sitten käsitellä DMF:11ä. Yleensä käytetään ei-hapettavaa happoa kuten kloorivetyhappoa. Kefaleksiinin puhdistamiseksi ja valmistamiseksi solvaatista vaiheessa 2) käytetään emäksenä sopivasti ammoniumhydroksidia tai trietyyliamiinia. Puhdistuskäsittely voidaan uusia kerran tai useamman kerran kunnes solvaatti osoittaa toivotun alhaista di-atsotoitavissa olevan typen ja muiden ei-toivottujen epäpuhtauksien, kuten 7-aminodesasetoksikefalosporaanihapon (7-ADCA) pitoisuuksia.
60565
Edullisesti tämä puhdistuskäsittely toistetaan kunnes diatsotoituva typpimäärä on alle 0,1 % määritettynä jäljempänä esitetyllä menetelmällä .
Kefaleksiinin valmistamiseksi pannaan kefaleksiini-bis-(N,N-dimetyyliformamidi)-soivaatti veteen, johon lisätään happoa pH:n alentamiseksi l-2:een, sekoitusta lämmitetään 40-70°C:seen, edullisesti 50-60°C:een, monohydraatin muodostamiseksi ja säädetään emäksellä, kuten ammoniumhydroksidilla tai trietyyliamiinilla pH arvoon, jossa kefaleksiini-kahtaisioni ja monohydraatti saostuu. Tämä pH-arvo on välillä n. 4,5-5,0. Jos halutaan kefaleksiinia ilman liuotinta, voidaan kompleksi liuottaa vesipitoiseen asetonitriili-seokseen ja ottaa se siitä talteen. Kefaleksiini-kahtaisioni saadaan talteen reaktioseoksesta tavanomaisin menetelmin, pesemällä asetonitriilillä ja kuivaamalla, jonka jälkeen se muutetaan farmaseuttisiksi valmisteiksi käytettäväksi antibioottihoidossa erilaisia tulehdussairauksia vastaan. Erityisvalmisteet, kapselit tabletit, koot ja käyttötavat käytettäessä kefaleksiinia ovat alalla tunnettuja.
Tämä keksintö tarjoaa kefaleksiinin valmistusprosessiin parannuksia, jotka sallivat asylointivaiheen ja esteriryhmien poistamis-vaiheen erottamisen toisistaan ja kummankin optimoimisen itsenäisesti. Uudella prosessilla saadaan kefaleksiini-tuote, joka on merkitsevästi puhtaampi sinkin, fenyyliglysiinin ja 7-ADCA:n suhteen aikaisemmissa välivaiheissa. On edullista että näitä epäpuhtauksia ei ole läsnä, koska tällöin kefaleksinihydraatin saanto lopullisessa kiteytyksessä vedestä ja kiteytyksen luotettavuus paranevat. Lisäksi tämän keksinnön prosessinparannus mahdollistaa täydellisemmän kefaleksiinin talteenoton. Talteenotot DMFrstä ovat suuruusluokaltaan 95-98 % uudelleen saostusta kohti.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 p-nitrobentsyyliesterin hajoittaminen
Seosta, jossa oli 26,0 g kefaleksiiniesterin, p-nitro-bentsyy-li 3-metyyli-7- (D- ^C-amino- o(-fenyyliasetamidi) -Δ^-kef emi-4-ka.rbok-sylaatti p-tolueenisulfonaattisuolaa, 200 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia (DMF) ja 20,0 ml väkevää vesipitoista kloorivetyhappoa, sekoitettiin ja pidettiin ulkoapäin jäähdytettynä n. 5°C:ssa samalla kun lisättiin 10,4 g sinkkijauhetta annoksittain 0,5 tunnin aikana. Seosta sekoitettiin sitten 1 tunti enempää jäähdyttämättä ja annettiin olla huoneen lämpötilassa useita tunteja. Suodattamisen jälkeen suodok- 60565 ' N ' f · 5 sessa oleva kefaleksiini saostettiin nostamalla asteittain seoksen pH: ta n. 6,5:een trietyyliaxniinilla. Väritön, kiteinen tuote, kefa-leksiini-bis-(dimetyyliformamidi)-solvaatti, koottiin, pestiin DMF: llä ja sitten etyyliasetaatilla sekä kuivattiin. Tuote painoi 16,5 g ja antoi seuraavat analyysiarvot:
Kefaleksiini (emäs)-pitoisuus, UV (264 nm) menetelmä 72,2 %. Diatsotoituva typpi (optinen tiheys-menetelmä) n. 2 ooo ppm Sinkkiä, ppm (= osaa/10^ osaa) 30 ppm Fenyyliglysiiniä 0,01 % 7-ADCA:ata 0,13 %
Kefaleksiini-bis.(DMF)-solvaatin puhdistus DMF:ssä 16 g:n kefaleksiini-bis-(DMF)-solvaatti-tuotetta, joka oli valmistettu edellä esitetyn kuvauksen mukaisesti, liuotettiin 160 ml:aan seosta, jossa oli 95 % DMFrää ja 5 % vettä, ja säädettiin samalla pH n. 2:een väkevällä kloorivetyhapolla. Vaalean keltainen liuos suodatettiin ja suodosta käsiteltiin trietyyliamiinilla niin, että pH-arvoksi tuli 6,5, kefaleksiini-bis-(DMF)-solvaatin saosta-miseksi tuotteena. Tuote kerättiin talteen, pestiin DMF:llä ja etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Värittömän kiteisen tuotteen sulamispiste oli 183-186°C ja se painoi 15,7 g. Sillä oli ominainen röntgen-diffraktiokuvio ja siitä saatiin seuraavat analyysiarvot:
Kefaleksiini (emäs)-pitoisuus, UV (264 nm) menetelmä 72,0 % Diatsotoituva aminotyppi n. 150 ppm
Sinkki ei havaittavissa
Fenyyliglysiini " " 7-ADCA " "
Toinen DMF-liuotus hapon avulla, jota seurasi kefaleksiini-bis-(DMF)-solvaattikompleksin saostaminen trietyyliamiinilla alensi di-atsotoituvan typen pitoisuuden tuotteessa alle 50 ppm:n.
Esimerkki 2 284 litran lasilla vuorattuun astiaan lisättiin 108 litraa N ,N-dimetyyliformamidia (DMF), joka oli jäähdytetty -10°C:seen. Sitten lisättiin erikseen puolet 7,7 litran erästä puhdasta kloorivetyhappoa ja 10 kg kefaleksiinin p-nitrobentsyyliesterin para-tolueenisulfonaat-tisuolaa. Sitten lisättiin loput 7,7 litran kloorivetyhappoerästä. Tähän seokseen lisättiin 4,08 kg sinkkipölyä 40 minuutin aikana pitäen samalla seosta jäähdyttäen alle +12°C:een lämpötilassa. Sitten lisättiin 10,8 litraa kloorivetyhappoa 30 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin yli yön +20°C:ssa. Seos suodatettiin ja n. 800 g .: . 6 605 65 jäännöstä ja laskeutunutta sinkkipölyä koottiin suodattimena (Hyflo-täyte) buchner-suppilossa. Kerätty aine oli enimmäkseen keltaista jäännöstä ja alle 20 g oli sinkkipölyä. Suodatettu aine buchner-suppilossa pestiin 4 litralla DMF:ää. Suodosta, joka sisälsi tuotteen, käsiteltiin trietyyliamiinilla kunnes pH oli 6,9 kefalek-siini-bis-(Ν,Ν-dimetyyliformamidin) saostamiseksi. Saostunut tuote suodatettiin buchner-suppilossa, pestiin kolmasti 15 litralla DMF:ää ja kahdesti 15 litralla etyyliasetaattia. Pesty tuote kuivattiin 32°C:ssa. Saatiin 5,05 kg kefaleksiini-bis-(DMF)-kompleksia. Puhtaan kefaleksiinin teoreettinen paino, laskettuna lähtöaineen painosta, oli 4,695 kg. Varsinainen saalis oli 77,5 %. Kefaleksiini-pitoisuus ultraviolettivalo (nm 264)-analyysissä oli 72,0 %. Diatsotoituvan typen pitoisuus oli n. 2 000 ppm. 7-aminodesasetoksikefalosporaani-hapon (7-ADCA) pitoisuus oli 0,07 paino-%. Tuote oli väriltään harmaa.
Esimerkki 3
Esimerkin 2 menettely toistettiin 14,6 kg:n määrällä {kefaleksiinin paranitrobentsyyliesterin para-tolueenisulfonaattisuolaa), paitsi että sekoitus jäähdytettiin -5°C:seen ja sinkkipölyä siroteltiin reaktioseokseen 35 minuutin ajan. Lämpötila pidettiin alle 12° C:een. Sinkkipölyä käytettiin yhteensä 5,34 kg. Kun kloorivetyhappoa oli lisätty 14,13 litraa ja seos lämmennyt 22°C:een, sitä sekoitettiin yli yön. Seuraavana päivänä seos suodatettiin. Jäännös koottiin ja pestiin DMF:llä (4 litraa). Suodoksen pH säädettiin 5,2:een ja sitten lisättiin 2 g kefaleksiini-bis-(DMF)-kompleksia siemeneksi. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Kun saostuneiden kefaleksiini-bis-(DMF)-kiteiden koko oli suodattavuuden kannalta hyvä, säädettiin lietteen pH 6,0:ksi ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Säädettiin pH 6,9:ksi ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia, jonka jälkeen se suodatettiin. Suodatusaika oli 45 minuuttia. Tarttuneet nesteet syrjäytettiin kolmella (15 litraa) DMF = pesulla ja kahdella (15 litraa) etyyliasetaatti-pesulla. Kiteinen kefaleksiini-bis-(DMF)-tuote kuivattiin, minkä jälkeen se painoi 7,568 kg. Tuote oli väriltään valkoinen. Kefaleksiinin emäs-pitoisuus ultravioletti (264 nm ) analyysilla määrättynä oli 71,7 %. Kefaleksiinin teoreettinen paino tässä disolvaattituotteessa oli 6,3 kg. Varsinainen saalis oli 86,1 %· Diatsotoituvan typen pitoisuus oli n. 1 000 ppm. 7-ADCA-pitoisuus oli 0,14 prosenttia.
Toinen pääasiallisesti samalla tavalla valmistettu erä antoi 7 60565 saaliiksi 7,87 kg (80,6 %:n saalis) valkoista kiteistä kefaleksiini-bis-(DMF)-solvaattituotetta, jonka analysoitiin sisältävän 70,0 prosenttia kefaleksiinia, n. 2 000 ppm diatsotoituvaa typpeä ja 0,09 prosenttia 7-ADCA:ta.
Neljännestä kokeesta samanlaisessa mittakaavassa saatiin 7,38 kg (85 %:n saalis) kiteistä kefaleksiini-bis-(DMF)-tuotetta, jossa oli 71,4 % kefaleksiinia, n. 1 500 ppm diatsotoituvaa typpeä ja 0,09 % 7-ADCA:ta.
Esimerkki 4
Seos, jossa oli 4 erää raaka-kefaleksiini-bis-(DMF)-solvaatte-ja, jotka oli valmistettu edellä esitettyjen esimerkkien kuvauksen mukaisesti ja joita oli yhteensä 19,4 kg (kefaleksiini-kahtaisioni-ainetta) liuotettiin seokseen, jossa oli 247 litraa DMF:ää ja 28 litraa tislattua vettä. Säädettiin pH arvoon 2,0 puhtaalla kloori-vetyhapolla. Sitten pH säädettiin 6,9:ään ammoniumhydroksidillä seos suodatettiin sitten kahdella buchner-suppilolla ja pestiin kahdella erällä (18 litraa/erä) 100-%:ista DMF:ää. Näytteenoton jälkeen (0,901 kg) suodatetun puolipuhtaan kefaleksiini-bis-(DMF)-kompleksin loppuosa liuotettiin uudelleen seokseen, jossa oli 247 litraa DMF:ää ja 28 litraa vettä, kloorivetyhapon avulla. Säädettiin pH sitten 6,9:ään ammoniumhydroksidilla. Seos suodatettiin tuotteen, kefaleksiini-bis-(DMF)-kompleksin, kokoamiseksi buchner-suppiloihin. Tuote pestiin kahdesti 15 litran annoksilla DMF:ää ja sitten kahdesti etyyliasetaatilla (15 litralla ja 12 litralla). Sen jälkeen puhdistettu kefa-leksiini-bis-(DMF)-kompleksi kuivattiin. Kokonaispaino oli 24,0 kg + 115 g näytteitä varten. Kefaleksiinin emäspitoisuus oli 70,0 % määritettynä ultravioletti (264 nm ) spektri-menetelmällä. Diatsotoituvan typen pitoisuus oli n. 300 ppm. Varsinainen saalis oli 90,0 %.
Esimerkki 5 284 litran avonaiseen lasilla vuorattuun astiaan, jossa oli voimakas sekoitin, lisättiin 92 litraa tislattua vettä, 6 kg puhdasta kloorivetyhappoa, 23 kg kefaleksiini-bis-(DMF)-kompleksia. Tämä seos huuhdottiin 11,5 litralla de-ionisoitua vettä ja lisättiin sitten 0,640 kg natriumetyleenidiamiinitetra-asetaattia 5,5 litrassa tislattua vettä ja 1,67 kg hiiltä (Darco G 60) ja sekoitettiin 1 tunti. Liuos suodatettiin sitten lasisuotimen läpi laatta ja kehys-puristimella ja pestiin 15,3 litralla tislattua vettä. Suodos ja pesuvedet siirrettiin 284 litran tislausastiaan ja kuumennettiin 55°C:seen. pH säädettiin 4,5:een trietyyliamiinilla. Jonkinverran 8 60565 trietyyliamiiniylimäärää kertyi sekoittimen ympärille. Tämä amiini-ylimäärän kertymä neutraloitiin 3,0 litralla kloorivetyhappoa. Maksi-mi-pH oli 5,6 alle 5 minuuttia. Seos suodatettiin buchner-suppilolla, pestiin 5 litralla vettä ja kahdella 15 litran erällä de-ionisoitua vettä. Suodos (180 litraa) jäähdytettiin ja siirrettiin 284 litran tislausastiaan. Sitten lisättiin 90 litraa asetonitriiliä toisen saannon saostamiseksi. Molemmat tuotteet ilmakuivattiin 32°C:ssa vakiopainoon. Saatiin 12,5 kg kefaleksiinimonohydraatti-tuotetta (93 % emäs-kefaleksiinia) mitattuna ultraviolettianalyysillä (nm 264). Ditasotoituvan typen pitoisuus oli alle 50 ppm. DMF-pitoisuus oli 0,0602 %. Vesipitoisuus Karl Fischerin analyyttisellä menetelmällä määritettynä oli 6,25 %.
Analyyttinen menettely diatsotoituvan amiinin määrittämiseksi kefaleksiinituotteessa on esitetty seuraavassa
Diatsotoituva amiini kefaleksiinihydraatissa
Kemiallinen nimi: 7-(D-^-amino-K-fenyyliasetamidi)-3-metyyli- 3-kefemi-4-karboksyylihappo
Yleinen nimi: Kefaleksiini
Tutkimustapa: Kolorimetrinen
Tutkimustavoite: Selvittää diatsotoituvan amiinin pitoisuu det I Laitteisto:
Beckman malli DU spektrofotometri tai muu sopiva spektrofoto- metri II Reagenssit:
1. Kloorivetyhappo, 0,5 N
2. Natriumnitraattia, 0,1 % I^C^ssa 3. Ammoniumsulf amaatti, 0,5 % i^C^ssa 4. N-(1-naftyyli)-etyleeni-diamiini-dihydrokloridi, 0,1 % H20:ssa III Menettely: n. 100 mg:n kefaleksiini-näyte punnitaan tarkasti ja pannaan 50 ml:n Erlenmeyer-pulloon. Lisätään 3 ml ^C^ta ja sitten 10,0 ml 0,5 N Hci:ää. Lisätään 2,0 ml 0,1 % natriumnitriittiä, sekoitetaan ja annetaan seistä 3 minuuttia. Lisätään 2,0 ml 0,5 %:ista ammonium-sulfamaattia, sekoitetaan ja annetaan seistä 3 minuuttia. Lisätään 2,0 ml 0,1 %:ista N-(1-naftyyli)-etyleeni-diamiini-dihydrokloridia. Sekoitetaan hyvin ja annetaan seistä 20 minuuttia. Määrätään tämän liuoksen absorbointi 550 nm;ssä sopivalla spektrofotomet- 9 60565 rillä käyttäen 1,0 cm:n kennoja ja I^Orta vertailukennossa.
Alaviite: Tämä menetelmä on pieni muunnos menetelmästä, jonka ovat kuvanneet A. C. Bratton ja E. K. Marshall, Jr. J. Biol. Chem., 128, (1939) s. 537-550.
IV Tulokset: 100
Abs. 550 nm X - = Abs./100 mg kefaleksiinia näytteen paino V Huomautuksia: Tämän menetelmän alaraja on n. 50 ppm.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI791195A FI68238C (fi) | 1971-01-20 | 1979-04-11 | Foerfarande foer framstaellning av cefalexin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10821871A | 1971-01-20 | 1971-01-20 | |
| US10821871 | 1971-01-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI60565B FI60565B (fi) | 1981-10-30 |
| FI60565C true FI60565C (fi) | 1982-02-10 |
Family
ID=22320939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI145/72A FI60565C (fi) | 1971-01-20 | 1972-01-20 | Cefalexin-bis-(n n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3781282A (fi) |
| JP (1) | JPS5544076B1 (fi) |
| AR (1) | AR194722A1 (fi) |
| AT (1) | AT314731B (fi) |
| BE (1) | BE777789A (fi) |
| BG (1) | BG21611A3 (fi) |
| CA (1) | CA1010848A (fi) |
| CH (1) | CH547311A (fi) |
| CS (1) | CS187354B2 (fi) |
| DK (1) | DK142950C (fi) |
| ES (1) | ES398963A1 (fi) |
| FI (1) | FI60565C (fi) |
| FR (1) | FR2122987A5 (fi) |
| GB (1) | GB1336802A (fi) |
| HU (1) | HU167270B (fi) |
| IE (1) | IE35964B1 (fi) |
| IL (1) | IL38565A (fi) |
| LU (1) | LU64635A1 (fi) |
| NL (1) | NL172746C (fi) |
| NO (1) | NO143158C (fi) |
| PH (1) | PH9590A (fi) |
| PL (1) | PL83085B1 (fi) |
| SE (1) | SE380269B (fi) |
| SU (1) | SU592360A3 (fi) |
| YU (1) | YU39454B (fi) |
| ZA (1) | ZA7250B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52106891A (en) * | 1976-03-03 | 1977-09-07 | Shionogi & Co Ltd | Removal of carboxyl protecting group |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| US4091214A (en) * | 1977-02-25 | 1978-05-23 | Eli Lilly And Company | De-esterification process for cephalosporins |
| US4160863A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| AR223653A1 (es) * | 1977-09-27 | 1981-09-15 | Toyama Chemical Co Ltd | Procedimiento de preparacion del acido 7-(d(-)-alpha-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-alpha-(4-hidroxifenil)acetamido)-3-(5-(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil)tiometil)-delta3-cefem-4-carboxilico y su producto de adicion con n,n-dimetilacetamida |
| AT363594B (de) * | 1978-02-01 | 1981-08-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung eines neuen formamidkomplexes von 7-beta-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-3-methylceph-3-emcarbonsaeure |
| DE3138409A1 (de) * | 1981-09-26 | 1983-04-21 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | "kraftstoffeinspritzpumpe fuer brennkraftmaschinen" |
| FR2555989B1 (fr) * | 1983-12-06 | 1987-02-20 | Bristol Myers Sa | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
| JPS60114271U (ja) * | 1984-01-12 | 1985-08-02 | 株式会社ボッシュオートモーティブ システム | 流体ポンプ |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| US5278157A (en) * | 1989-07-10 | 1994-01-11 | Gema, S.A. | Stable cephradine hydrate |
| DE69013305T2 (de) * | 1989-07-10 | 1995-05-18 | Chemferm Vof | Stabile form von cephradin, verfahren zu dessen herstellung und darin verwendete zwischenprodukte. |
| IN181697B (fi) * | 1994-04-22 | 1998-09-05 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DE69601051T2 (de) * | 1995-05-30 | 1999-06-10 | Ranbaxy Laboratories, Ltd., New Delhi | Verfahren zur Spaltung von p-Nitrobenzylester in Cephalosporin |
| FR2814679B1 (fr) * | 2000-09-29 | 2003-04-11 | Cll Pharma | Compositions pharmaceutiques dispersibles a base de cephalosporines, leur procede de preparation et leur utilisation |
| JP2009537589A (ja) * | 2006-05-19 | 2009-10-29 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | セファドロキシルの結晶化法 |
-
1971
- 1971-01-20 US US00108218A patent/US3781282A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-01-04 ZA ZA720050A patent/ZA7250B/xx unknown
- 1972-01-06 BE BE777789A patent/BE777789A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-01-07 SE SE7200477A patent/SE380269B/xx unknown
- 1972-01-10 IE IE30/72A patent/IE35964B1/xx unknown
- 1972-01-16 IL IL38565A patent/IL38565A/xx unknown
- 1972-01-17 CH CH62272A patent/CH547311A/fr not_active IP Right Cessation
- 1972-01-17 CA CA132,546A patent/CA1010848A/en not_active Expired
- 1972-01-18 PL PL1972152959A patent/PL83085B1/pl unknown
- 1972-01-18 YU YU118/72A patent/YU39454B/xx unknown
- 1972-01-18 PH PH13210*UA patent/PH9590A/en unknown
- 1972-01-18 ES ES398963A patent/ES398963A1/es not_active Expired
- 1972-01-18 NL NLAANVRAGE7200712,A patent/NL172746C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-01-19 AT AT43072A patent/AT314731B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-01-19 DK DK26772A patent/DK142950C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-01-19 HU HUEI403A patent/HU167270B/hu unknown
- 1972-01-19 SU SU721738574A patent/SU592360A3/ru active
- 1972-01-19 GB GB265772A patent/GB1336802A/en not_active Expired
- 1972-01-19 NO NO110/72A patent/NO143158C/no unknown
- 1972-01-20 LU LU64635D patent/LU64635A1/xx unknown
- 1972-01-20 BG BG019530A patent/BG21611A3/xx unknown
- 1972-01-20 FI FI145/72A patent/FI60565C/fi active
- 1972-01-20 JP JP802272A patent/JPS5544076B1/ja active Pending
- 1972-01-20 AR AR240159A patent/AR194722A1/es active
- 1972-01-20 CS CS72388A patent/CS187354B2/cs unknown
- 1972-01-20 FR FR7201897A patent/FR2122987A5/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH9590A (en) | 1976-01-19 |
| PL83085B1 (fi) | 1975-12-31 |
| SU592360A3 (ru) | 1978-02-05 |
| ES398963A1 (es) | 1974-10-16 |
| CA1010848A (en) | 1977-05-24 |
| DK142950B (da) | 1981-03-02 |
| HU167270B (fi) | 1975-09-27 |
| IL38565A0 (en) | 1972-03-28 |
| DE2202227A1 (de) | 1972-11-30 |
| CS187354B2 (en) | 1979-01-31 |
| AR194722A1 (es) | 1973-08-14 |
| FI60565B (fi) | 1981-10-30 |
| ZA7250B (en) | 1973-08-29 |
| LU64635A1 (fi) | 1972-08-23 |
| NO143158B (no) | 1980-09-15 |
| IL38565A (en) | 1975-02-10 |
| IE35964L (en) | 1972-07-20 |
| DE2202227B2 (de) | 1976-05-26 |
| NL172746C (nl) | 1983-10-17 |
| NL7200712A (fi) | 1972-07-24 |
| YU39454B (en) | 1984-12-31 |
| US3781282A (en) | 1973-12-25 |
| SE380269B (sv) | 1975-11-03 |
| AT314731B (de) | 1974-04-25 |
| BE777789A (fr) | 1972-07-06 |
| DK142950C (da) | 1981-10-05 |
| NL172746B (nl) | 1983-05-16 |
| CH547311A (fr) | 1974-03-29 |
| FR2122987A5 (fi) | 1972-09-01 |
| GB1336802A (en) | 1973-11-14 |
| BG21611A3 (bg) | 1976-07-20 |
| JPS5544076B1 (fi) | 1980-11-10 |
| NO143158C (no) | 1980-12-29 |
| IE35964B1 (en) | 1976-07-07 |
| YU11872A (en) | 1982-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60565C (fi) | Cefalexin-bis-(n n-dimetylformamid)-solvat anvaendbart som mellanprodukt vid framstaellningen av cefalexin och foerfarande foer framstaellning av detta | |
| AU624130B2 (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing same | |
| US5180722A (en) | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs | |
| US4128547A (en) | 6-(D-α-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanic acid preparation | |
| CN1251590A (zh) | 头孢地尼的胺盐晶体 | |
| JPH05502017A (ja) | １０，１１―メチレンジオキシ―２０（ｒｓ）―カンプトテシン及び１０，１１―メチレンジオキシ―２０（ｓ） ―カンプトテシン類似体 | |
| EP0225823B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la ptéridine | |
| CN102731529A (zh) | 一种头孢克肟的精制方法 | |
| RU2132841C1 (ru) | Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт | |
| CA2182258C (en) | Sodium enalapril complex and the use thereof to make sodium enalapril | |
| CA2145514C (en) | Process for the preparation of 9-amino camptothecin | |
| SU1736341A3 (ru) | Способ получени устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов (его варианты) | |
| FI68238C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalexin | |
| WO1997019934A1 (en) | Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof | |
| RU2199524C2 (ru) | Способ очистки 2-(3,4-диоксифенил)этиламина гидрохлорида | |
| KR840000482B1 (ko) | 세팔로 스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPS59199692A (ja) | ベンゾチエニルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
| DK145912B (da) | Fremgangsmaade til udvinding af zwitterioner af cephalosporinforbindelser fra cephalosporinkomplekser | |
| KR810001202B1 (ko) | 반합성 페니실린의 제조방법 | |
| US2466665A (en) | Process for purifying pteroylglutamic acid | |
| FI81104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktivt kristallint 7-/d- -amino- - (3-klor-4-hydroxifenyl)acetamido/-3-metyl-3-cefem-4-karboxylsyramonohydrat. | |
| FI72123C (fi) | 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna. | |
| DE2202227C3 (de) | Cephalexin-bis(N,N-dimethylformamid)-Solvat | |
| KR790001070B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| KR860000345B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |