JPH02149520A - インドロカルバゾール誘導体、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
インドロカルバゾール誘導体、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、新規インドロカルバゾール誘導体、その製
造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
この発明の新規インドロカルバゾール誘導体は、下記一
般式Ｉで表わされる化合物および製薬上許容し得るそれ
らの塩である。
般式Ｉで表わされる化合物および製薬上許容し得るそれ
らの塩である。
ここで、Ｒ１およびＲ２は同じであっても異なっていて
もよく、水素原子、６個までの炭素原子を有する直鎖も
しくは分岐アルキル基、ベンジル基、１２個までの炭素
原子を有する非置換もしくは置換アミノアルキル基、６
個までの炭素原子、好ましくは４個までの炭素原子を有
するアルコキシカルボニルアルキル基、−ＣＨ２−Ｃｏ
−ＮＲ３Ｒ’基であり、このＲ３およびＲ４は水素原子
、４個までの炭素原子を有するアルキル基またはベンジ
ル基を表わすものであって、同じであっても異なってい
てもよく、 あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ６個までの炭素原
子を有するハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはア
ルコキシアルキル基、それぞれ１１個までの炭素原子を
有するベンゾイルアルコキシアルキル、アセチロキシア
ルコキシアルキルまたはヒドロキシアルコキシアルキル
基、または４個までの炭素原子を有するアシル基であり
、あるいはＲ１およびＲ２は一緒に、２ないし４個の炭
素原子を有し、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシもし
くはアミノで置換されていても非置換であってもよいア
ルキレン基を表わし、 および、ＸとＹは同じであって共に水素原子を表わし、 あるいはＸとＹは異なり、その一つは水素原子であり、
他の一つはヒドロキシル基もしくは４個までの炭素原子
を有するアルコキシ基であり、ＲＩ Ｒ２ＸおよびＹ
は同時に水素原子を表わすことはない。
もよく、水素原子、６個までの炭素原子を有する直鎖も
しくは分岐アルキル基、ベンジル基、１２個までの炭素
原子を有する非置換もしくは置換アミノアルキル基、６
個までの炭素原子、好ましくは４個までの炭素原子を有
するアルコキシカルボニルアルキル基、−ＣＨ２−Ｃｏ
−ＮＲ３Ｒ’基であり、このＲ３およびＲ４は水素原子
、４個までの炭素原子を有するアルキル基またはベンジ
ル基を表わすものであって、同じであっても異なってい
てもよく、 あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれ６個までの炭素原
子を有するハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはア
ルコキシアルキル基、それぞれ１１個までの炭素原子を
有するベンゾイルアルコキシアルキル、アセチロキシア
ルコキシアルキルまたはヒドロキシアルコキシアルキル
基、または４個までの炭素原子を有するアシル基であり
、あるいはＲ１およびＲ２は一緒に、２ないし４個の炭
素原子を有し、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシもし
くはアミノで置換されていても非置換であってもよいア
ルキレン基を表わし、 および、ＸとＹは同じであって共に水素原子を表わし、 あるいはＸとＹは異なり、その一つは水素原子であり、
他の一つはヒドロキシル基もしくは４個までの炭素原子
を有するアルコキシ基であり、ＲＩ Ｒ２ＸおよびＹ
は同時に水素原子を表わすことはない。
この発明はまた、一般式（１）の化合物、一般式（１）
で表わされる２種の化合物のレジオ異性体混合物（ｒｅ
ｇｉｏｌｓｏｌｌｅｒｌｃ ｍ１ｘｔｕｒｅ ）および
一般式（１）の化合物の少なくとも１種を含有する医薬
組成物の調製方法を提供する。
で表わされる２種の化合物のレジオ異性体混合物（ｒｅ
ｇｉｏｌｓｏｌｌｅｒｌｃ ｍ１ｘｔｕｒｅ ）および
一般式（１）の化合物の少なくとも１種を含有する医薬
組成物の調製方法を提供する。
一般式（１）の化合物の調製は、その置換によって、以
下に記述した方法の一つに従って行なわれる。
下に記述した方法の一つに従って行なわれる。
Ａ）ＸおよびＹが水素原子であり、かつＲ１およびＲ２
が同じではあるが水素原子ではないかあるいはＲ１およ
びＲ２のうちの一つが水素原子を表わす場合には、一般
式（１）の化合物は、下記式（ＩＩ）のインドロカルバ
ゾールを、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属の水素化物、炭酸塩、水酸化物、酸化物または有機リ
チウム化合物などの塩基の１または２当量の存在下にお
いて、それ０身は公知の方法で、下記一般式（ｍ）の化
合物の１もしくは２当量を用いて、インドール窒素原子
の一つもしくは両方をアルキル化またはアシル化をする
ことによって得ることができる。
が同じではあるが水素原子ではないかあるいはＲ１およ
びＲ２のうちの一つが水素原子を表わす場合には、一般
式（１）の化合物は、下記式（ＩＩ）のインドロカルバ
ゾールを、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属の水素化物、炭酸塩、水酸化物、酸化物または有機リ
チウム化合物などの塩基の１または２当量の存在下にお
いて、それ０身は公知の方法で、下記一般式（ｍ）の化
合物の１もしくは２当量を用いて、インドール窒素原子
の一つもしくは両方をアルキル化またはアシル化をする
ことによって得ることができる。
また、すでに導入された基Ｒ５を、例えば加水分解、エ
ーテル分解、アミド形成または還元などの製造有機化学
（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ）の従来法（例えば、シュトウツツガルト
のＧｅｏｒｇＴｈｌｅｌ！ｌｅ Ｖｅｒｌａｇ発行、Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ Ｉ著［有機化学の方法（Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ ｄｃｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ ＣｈｅＩ
Ｉｌｌｃ ） Ｊ（１９６［ｉ）を参照）によって、Ｒ
１およびＲ２基の一つに変形させることにより一般式（
１）の化合物を得ることができる。
ーテル分解、アミド形成または還元などの製造有機化学
（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ）の従来法（例えば、シュトウツツガルト
のＧｅｏｒｇＴｈｌｅｌ！ｌｅ Ｖｅｒｌａｇ発行、Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ Ｉ著［有機化学の方法（Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ ｄｃｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ ＣｈｅＩ
Ｉｌｌｃ ） Ｊ（１９６［ｉ）を参照）によって、Ｒ
１およびＲ２基の一つに変形させることにより一般式（
１）の化合物を得ることができる。
Ｒ５−Ｘ （ＩＩＩ）ここで、
Ｒ５は６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の
アルキル基、１２個までの炭素原子を有する非置換もし
くは置換アミノアルキル基、６個、好ましくは４個まで
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、
それぞれ６個までの炭素原子を有するハロアルキルもし
くはアルコキシアルキル基、それぞれ１１個までの炭素
原子を有するベンゾイロキシアルコキシアルキルまたは
アセチロキシアルコキシアルキル基、または４個までの
炭素原子を有するアシル基、およびＸは好ましくはハロ
ゲン原子、特にヨウ素、臭素または塩素原子を表わす。
Ｒ５は６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の
アルキル基、１２個までの炭素原子を有する非置換もし
くは置換アミノアルキル基、６個、好ましくは４個まで
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、
それぞれ６個までの炭素原子を有するハロアルキルもし
くはアルコキシアルキル基、それぞれ１１個までの炭素
原子を有するベンゾイロキシアルコキシアルキルまたは
アセチロキシアルコキシアルキル基、または４個までの
炭素原子を有するアシル基、およびＸは好ましくはハロ
ゲン原子、特にヨウ素、臭素または塩素原子を表わす。
したがって Ｒ１および／またはＲ２が−Ｃ１ｈ−Ｃｏ
−ＮＲＲ基である一般式（１）の化合物は、好ましくは
Ｒ１および／またはＲ２がアルコキシカルボニルメチ
ル基である一般式（Ｉ）の化合物を、一般式１１ＮＲＲ
のアミン（Ｒ３およびＲ４は上記のものと同じ意味であ
る）と反応させることによって調製する。
−ＮＲＲ基である一般式（１）の化合物は、好ましくは
Ｒ１および／またはＲ２がアルコキシカルボニルメチ
ル基である一般式（Ｉ）の化合物を、一般式１１ＮＲＲ
のアミン（Ｒ３およびＲ４は上記のものと同じ意味であ
る）と反応させることによって調製する。
Ｒ１および／またはＲ２がヒドロキシアルキル基である
一般式（１）の化合物は、好ましくは、Ｒ１および／ま
たはＲ２がハロアルキル基および、特に、ブロモアルキ
ル基もしくはクロロアルキル基である一般式（１）の化
合物を加水分解することにより、またはＲ１および／ま
たはＲ２がアルコキシアルキル基である一般式（Ｉ）の
化合物をエーテル分解することによって調製する。
一般式（１）の化合物は、好ましくは、Ｒ１および／ま
たはＲ２がハロアルキル基および、特に、ブロモアルキ
ル基もしくはクロロアルキル基である一般式（１）の化
合物を加水分解することにより、またはＲ１および／ま
たはＲ２がアルコキシアルキル基である一般式（Ｉ）の
化合物をエーテル分解することによって調製する。
Ｒ１および／またはＲ２がヒドロキシアルコキシアルキ
ル基である一般式（１）の化合物は、好ましくは、Ｒ１
および／またはＲ２がベンゾイロキシアルコキシアルキ
ルもしくはアセチロキシアルコキシアルキル基である一
般式（１）の化合物からそれ自身は公知の方法で調製す
る。好ましいヒドロキシアルコキシアルキル基は２−ヒ
ドロキシエトキシメチルおよび３−ヒドロキシプロポキ
シメチル基である。
ル基である一般式（１）の化合物は、好ましくは、Ｒ１
および／またはＲ２がベンゾイロキシアルコキシアルキ
ルもしくはアセチロキシアルコキシアルキル基である一
般式（１）の化合物からそれ自身は公知の方法で調製す
る。好ましいヒドロキシアルコキシアルキル基は２−ヒ
ドロキシエトキシメチルおよび３−ヒドロキシプロポキ
シメチル基である。
Ｒ１および／またはＲ２がＮ、Ｎ−二置換３−アミノ
−２−ヒドロキシプロピル基である一般式（１）の化合
物は、好ましくは、ノ１０ゲン化１．１−二置換３−ヒ
ドロキシアゼチジニウム（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、
１９［ｉ８．５２３）を有する式（ＩＩ）のインドロ
カルバゾール化合物のアルキル化によって調製する。
−２−ヒドロキシプロピル基である一般式（１）の化合
物は、好ましくは、ノ１０ゲン化１．１−二置換３−ヒ
ドロキシアゼチジニウム（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｗ、
１９［ｉ８．５２３）を有する式（ＩＩ）のインドロ
カルバゾール化合物のアルキル化によって調製する。
Ｒ１とＲ２とが共にアルキレン基−（ＣＨ２）−を形成
し、ｎが２．３または４である一般式（１）の化合物は
、式（ＩＩ）のインドロカルバゾールを、２当量の上記
塩基の一つと１当量のジハロアルカン、好ましくはジブ
ロモアルカンと反応させることによって得られる。
し、ｎが２．３または４である一般式（１）の化合物は
、式（ＩＩ）のインドロカルバゾールを、２当量の上記
塩基の一つと１当量のジハロアルカン、好ましくはジブ
ロモアルカンと反応させることによって得られる。
Ｒ１およびＲ２が一緒に下記二股式（Ｖ）のプロピレン
基を形成する一般式（１）の化合物は、式（ＩＩ）のイ
ンドロカルバゾールを、上記塩基の１種の２当回および
エビクロロヒドリンまたはエビブロモヒドリンを反応さ
せ、それにより最初に得られたヒドロキシ置換プロピレ
ン基を、それ自身は公知の方法で反応させて、Ｃｌ−４
アルコキシまたはアミノ置換プロピレン基にすることに
より調製する。
基を形成する一般式（１）の化合物は、式（ＩＩ）のイ
ンドロカルバゾールを、上記塩基の１種の２当回および
エビクロロヒドリンまたはエビブロモヒドリンを反応さ
せ、それにより最初に得られたヒドロキシ置換プロピレ
ン基を、それ自身は公知の方法で反応させて、Ｃｌ−４
アルコキシまたはアミノ置換プロピレン基にすることに
より調製する。
（ここで、Ｒはヒドロキシ、Ｃｌ−４−アルコキシまた
はアミノである） Ｒ１および／またはＲ２がメチルまたはエチル基である
一般式（１）の化合物もまた、公知の方法で、硫酸ジメ
チルまたは硫酸ジエチルを用いてアルキル化することに
より調製することができる。
はアミノである） Ｒ１および／またはＲ２がメチルまたはエチル基である
一般式（１）の化合物もまた、公知の方法で、硫酸ジメ
チルまたは硫酸ジエチルを用いてアルキル化することに
より調製することができる。
塩基の存在下で、アルキル化剤およびアシル化剤を用い
て、式（ＩＩ）のインドロカルバゾールをアルキル化ま
たはアシル化する上記の方法は、驚くべきことである。
て、式（ＩＩ）のインドロカルバゾールをアルキル化ま
たはアシル化する上記の方法は、驚くべきことである。
何故ならば、１つもしくは２つの基Ｒ５の導入がラクタ
ム環の窒素原子上ではなく、インドール窒素原子上に選
択的に起こることは予想されていなかったからである。
ム環の窒素原子上ではなく、インドール窒素原子上に選
択的に起こることは予想されていなかったからである。
Ｂ）ＸおよびＹが水素原子を表わし、Ｒ１およびＲ２が
異なりかついずれも水素原子ではない場合には、一般式
（Ｔ）の化合物は、塩基の存在下で、手順Ａ）に記載の
方法に類似の方法で、手順Ａ）に従って調製された一般
式（１）の化合物（Ｒ１またはＲ２のいずれかがＲ５に
与えられた意味を有し、かつ他の一つは水素原子である
）を一般式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ５はＲ５に与えられ
た別の意味を有する）と反応させ、所望であれば、Ｒ５
の意味を有する基の一つもしくは両方を手順Ａ）に記載
の方法で修飾して基Ｒ１またはＲ２の一つを得ることに
より調製することができる。
異なりかついずれも水素原子ではない場合には、一般式
（Ｔ）の化合物は、塩基の存在下で、手順Ａ）に記載の
方法に類似の方法で、手順Ａ）に従って調製された一般
式（１）の化合物（Ｒ１またはＲ２のいずれかがＲ５に
与えられた意味を有し、かつ他の一つは水素原子である
）を一般式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ５はＲ５に与えられ
た別の意味を有する）と反応させ、所望であれば、Ｒ５
の意味を有する基の一つもしくは両方を手順Ａ）に記載
の方法で修飾して基Ｒ１またはＲ２の一つを得ることに
より調製することができる。
Ｃ）ＸまたはＹがヒドロキシル基であり、２つの記号の
うちの別の一つが水素原子である一般式（Ｉ）の化合物
は、下記一般式（ＩＶ）のイミドを還元することによっ
て調製することができる。
うちの別の一つが水素原子である一般式（Ｉ）の化合物
は、下記一般式（ＩＶ）のイミドを還元することによっ
て調製することができる。
好ましい還元剤は、Ｃｌ−Ｃ４−アルコール中に加えた
亜鉛アマルガム／気体状塩化水素、および氷酢酸中の亜
鉛アマルガムを含む。
亜鉛アマルガム／気体状塩化水素、および氷酢酸中の亜
鉛アマルガムを含む。
ＸまたはＹがＣｌ−Ｃ４−アルコキシ基であり、他の一
つが水素原子である一般式（１）の化合物は、Ｃ，−Ｃ
４−アルコール中において、好ましくは亜鉛アマルガム
／気体状塩化水素を用いて、式（ＩＶ）のイミドを還元
するか、または無水の媒体中で、ＸまたはＹがヒドロキ
シル基でありかつ他の一つが水素原子である一般式（１
）の化合物をＣ１−Ｃｌ−アルコールと酸触媒で反応さ
せるかのいずれかで調製することができる。
つが水素原子である一般式（１）の化合物は、Ｃ，−Ｃ
４−アルコール中において、好ましくは亜鉛アマルガム
／気体状塩化水素を用いて、式（ＩＶ）のイミドを還元
するか、または無水の媒体中で、ＸまたはＹがヒドロキ
シル基でありかつ他の一つが水素原子である一般式（１
）の化合物をＣ１−Ｃｌ−アルコールと酸触媒で反応さ
せるかのいずれかで調製することができる。
Ｃ，−Ｃ４−アルコール中に加えた亜鉛アマルガム／気
体状塩化水素を用いて還元する場合において、Ｘまたは
Ｙがヒドロキシル基もしくはＣＩ −Ｃキーアルコキシ
基のいずれかであり、かつ他の一つが水素原子である一
般式（１）の化合物の混合物が得られた場合には、例え
ば晶析またはクロマトグラフィーなどの従来の方法でこ
れらを分離することができる。
体状塩化水素を用いて還元する場合において、Ｘまたは
Ｙがヒドロキシル基もしくはＣＩ −Ｃキーアルコキシ
基のいずれかであり、かつ他の一つが水素原子である一
般式（１）の化合物の混合物が得られた場合には、例え
ば晶析またはクロマトグラフィーなどの従来の方法でこ
れらを分離することができる。
そのようにして得られた、ＸまたはＹがヒドロキシル基
もしくはＣｌ Ｃ４−アルコキシ基でありかつＲ１お
よびＲ２が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、所
望であれば、手順Ａ）またはＢ）に従ってアルキル化ま
たはアシル化して、ＸまたはＹがヒドロキシル基もしく
はＣ，−’Ｃ，Ｃキーアルコキシ基って他の一つが水素
原子、であり、かっＲ１およびＲ２が、それらが両方と
も水素原子ではないことを除いて、上記の意味を有する
一般式（１）の化合物を得ることができる。
もしくはＣｌ Ｃ４−アルコキシ基でありかつＲ１お
よびＲ２が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、所
望であれば、手順Ａ）またはＢ）に従ってアルキル化ま
たはアシル化して、ＸまたはＹがヒドロキシル基もしく
はＣ，−’Ｃ，Ｃキーアルコキシ基って他の一つが水素
原子、であり、かっＲ１およびＲ２が、それらが両方と
も水素原子ではないことを除いて、上記の意味を有する
一般式（１）の化合物を得ることができる。
Ｒ１および／またはＲ２として特に好ましい、１２個ま
での炭素原子を有する非置換および置換アミノアルキル
基は、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよびｌ
−アミノ−２−プロピル基などの非置換アミノアルキル
基、窒素原子に結合したＣ、−Ｃ，−アルキル置換基を
有しかつアルキル鎖中に４個までの炭素原子を含み、こ
のアルキル鎖がさらに０１Ｃ４アルキル基またはヒドロ
キシル基で置換し得るものである Ｎ、Ｎ−ジアルキル
アミノおよびＮ、Ｎ−アルキルベンジルアミノアルキル
基を含む。このＮ、Ｎ−ジアルキルアミノおよびＮ、Ｎ
−アルキルベンジルアミノアルキル基としては、特に
、ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ−１−プ
ロピル、３−ジメチルアミノ−２−プロピル２−ジエチ
ルアミノエチル、２４Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
］ −エチル、３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
］ −プロピル、または３−ジメチルアミノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル基、３−ジメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−１−プロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシ−Ｉ−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−メトキ
シ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−メトキシ
−１−プロピル、３−ピペリジノ−２−メトキシ−１−
プロピル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−１−プロピル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３
−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−１−プロピル
、３−（Ｎ−メチルアミノ）−２−ヒドロ牛シー１−プ
ロピル、４−ジメチルアミノ−３−メトキシ−２−ブチ
ル基、または２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプ
ロピル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノプロピ
ル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、
ピロリジン−３−イルメチル、Ｎ−メチル−ピロリジン
−２−イルメチル基、ピペリジン−２−イルメチル、Ｎ
−メチル−ピペリジン−２−イルメチル基、またはアル
キル鎖に １ないし４個の炭素原子を有し、かつ非置換
もしくは窒素原子の位置でＣトーアルキルによって置換
されたピペラジノアルキル基が挙げられる。
での炭素原子を有する非置換および置換アミノアルキル
基は、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよびｌ
−アミノ−２−プロピル基などの非置換アミノアルキル
基、窒素原子に結合したＣ、−Ｃ，−アルキル置換基を
有しかつアルキル鎖中に４個までの炭素原子を含み、こ
のアルキル鎖がさらに０１Ｃ４アルキル基またはヒドロ
キシル基で置換し得るものである Ｎ、Ｎ−ジアルキル
アミノおよびＮ、Ｎ−アルキルベンジルアミノアルキル
基を含む。このＮ、Ｎ−ジアルキルアミノおよびＮ、Ｎ
−アルキルベンジルアミノアルキル基としては、特に
、ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ−１−プ
ロピル、３−ジメチルアミノ−２−プロピル２−ジエチ
ルアミノエチル、２４Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
］ −エチル、３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
］ −プロピル、または３−ジメチルアミノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル基、３−ジメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−１−プロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシ−Ｉ−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−メトキ
シ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−メトキシ
−１−プロピル、３−ピペリジノ−２−メトキシ−１−
プロピル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−１−プロピル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３
−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−１−プロピル
、３−（Ｎ−メチルアミノ）−２−ヒドロ牛シー１−プ
ロピル、４−ジメチルアミノ−３−メトキシ−２−ブチ
ル基、または２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプ
ロピル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノプロピ
ル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、
ピロリジン−３−イルメチル、Ｎ−メチル−ピロリジン
−２−イルメチル基、ピペリジン−２−イルメチル、Ｎ
−メチル−ピペリジン−２−イルメチル基、またはアル
キル鎖に １ないし４個の炭素原子を有し、かつ非置換
もしくは窒素原子の位置でＣトーアルキルによって置換
されたピペラジノアルキル基が挙げられる。
さらに、Ｒ１および／またはＲ２として特に好ましい基
は、４個までの炭素原子を有する直鎖および分岐アルキ
ル基、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルおよびｎ−ブチル基、メト午ジカルボニルメチル基
、ベンジル基、２−メトキシエチル基、アセチル基を含
み、かっ２ないし４個の炭素原子を有し、Ｒ１およびＲ
２が一緒に形成するアルキレン基、特に、ブチレンまた
はヒドロキシ置換プロピレン基をも含む。
は、４個までの炭素原子を有する直鎖および分岐アルキ
ル基、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルおよびｎ−ブチル基、メト午ジカルボニルメチル基
、ベンジル基、２−メトキシエチル基、アセチル基を含
み、かっ２ないし４個の炭素原子を有し、Ｒ１およびＲ
２が一緒に形成するアルキレン基、特に、ブチレンまた
はヒドロキシ置換プロピレン基をも含む。
手順Ａ） Ｂ）およびＣ）に従って得られ、Ｒ１およ
びＲ２が異なる一般式（１）の化合物は、レジオ異性体
として使用することができる。晶析またはクロマトグラ
フィーのような公知の分離方法を用いて、２つのレジオ
異性体を分離することができる。
びＲ２が異なる一般式（１）の化合物は、レジオ異性体
として使用することができる。晶析またはクロマトグラ
フィーのような公知の分離方法を用いて、２つのレジオ
異性体を分離することができる。
キラル中心を有する一般式（１）の化合物は、立体異性
体混合物として、または鏡像体の形で使用することがで
きる。鏡像体は、立体異性体の光学分離に通常使用され
ている方法に従って得ることができる。
体混合物として、または鏡像体の形で使用することがで
きる。鏡像体は、立体異性体の光学分離に通常使用され
ている方法に従って得ることができる。
Ｒ】またはＲ２に塩基中心を有する一般式（１）の塩基
性化合物は、精製の目的から、および本草医学的な理由
から、好ましくは結晶性の製薬上許容し得る塩である。
性化合物は、精製の目的から、および本草医学的な理由
から、好ましくは結晶性の製薬上許容し得る塩である。
この塩は、適当な無機および有機酸を用いて塩基を中和
する通常の方法で得られる。
する通常の方法で得られる。
この目的に使用することができる酸としては、例えば、
塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸
、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、
マロン酸およびコハク酸がある。
塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸
、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、
マロン酸およびコハク酸がある。
式（ＩＩ）および（ｒＶ）の出発物質として使用したイ
ンドロカルバゾールの調製は、文献に記述されており、
または類似の方法で行なうことができる（Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ、 ２０．４６９／ １９８３、およびＴ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ 、 １９８３
．１４４１を参照）この発明による化合物は、プロティ
ンキナーゼＣのようなプロティンキナーゼの潜在的な阻
害剤である。このため、例えば、ホスファチジルセリン
およびジアシルグリセリンで活性化したプロティンキナ
ーゼＣの酵素検定において、実施例１ａの化合物は６８
ｎ ｍｏｌ ／Ωの濃度で５０％阻害を示す。実験は
、欧州特許明細書８，２５５．１２８号（プロティンキ
ナーゼＣの阻害）に従って実施した。インドロカルバゾ
ールがプロティンキナーゼＣの阻害剤としてすでに記述
されていることは明らかである（」、＾ｎｔ１ｂｉｏｔ
、 ３０．２７５／ １９７７、Ｂｌｏｃｈｅｍ、Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｎ＋ｕｎ、 １３５．３９
７ ／ １９８Ｇを参照）。
ンドロカルバゾールの調製は、文献に記述されており、
または類似の方法で行なうことができる（Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ、 ２０．４６９／ １９８３、およびＴ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ 、 １９８３
．１４４１を参照）この発明による化合物は、プロティ
ンキナーゼＣのようなプロティンキナーゼの潜在的な阻
害剤である。このため、例えば、ホスファチジルセリン
およびジアシルグリセリンで活性化したプロティンキナ
ーゼＣの酵素検定において、実施例１ａの化合物は６８
ｎ ｍｏｌ ／Ωの濃度で５０％阻害を示す。実験は
、欧州特許明細書８，２５５．１２８号（プロティンキ
ナーゼＣの阻害）に従って実施した。インドロカルバゾ
ールがプロティンキナーゼＣの阻害剤としてすでに記述
されていることは明らかである（」、＾ｎｔ１ｂｉｏｔ
、 ３０．２７５／ １９７７、Ｂｌｏｃｈｅｍ、Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｎ＋ｕｎ、 １３５．３９
７ ／ １９８Ｇを参照）。
しかしながら、それらは主に、微生物由来または半合成
のインドロカルバゾール−Ｎ、Ｎ−グリコシドである。
のインドロカルバゾール−Ｎ、Ｎ−グリコシドである。
プロティンキナーゼＣは、細胞内信号導入に重要な鍵の
役割を果たし、かつ収縮、分泌および増殖過程の正常化
に密接に関係している。これらの特性に基づいて、この
発明による化合物は、血栓症、動脈硬化、高血圧症のよ
うな心臓および血管疾患、炎症過程、アレルギー、癌お
よび中枢神経系のある変性障害の治療に使用することが
できる。
役割を果たし、かつ収縮、分泌および増殖過程の正常化
に密接に関係している。これらの特性に基づいて、この
発明による化合物は、血栓症、動脈硬化、高血圧症のよ
うな心臓および血管疾患、炎症過程、アレルギー、癌お
よび中枢神経系のある変性障害の治療に使用することが
できる。
この化合物は腸溶または非経口的に、特定の用途に適切
な処方で、■ないし５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与するこ
とができる。
な処方で、■ないし５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与するこ
とができる。
この発明を説明するために、以下に実施例を記す。
実施例１
離し、ジイソプロピルエーテルと共に撹拌した。
生成した結晶を吸引ろ過した。
水素化ナトリウム２０ ｍｇＣＯ，Ｂ’ｌミリモル、鉱
油中に８０％）を乾燥ジメチルホルムアミドＩＯ−に懸
濁させ、そこに６．７，１２．１３−テトラヒドロ−５
−オキソ−５１１−インドロ［２，３−ａ ］ ビｏ
ｏ ［３，４−ｃ ｌカルバゾール１００ｍｇ （０，
３２モル）を周囲温度で徐々に添加した。ガスの放出が
沈静した後、反応混合物を周囲温度でさらに １時間撹
拌した。次いで、そこに、ヨウ化ｎ−プロピル１２０ｍ
ｇ （０，７１ミリモル）を添加し、周囲温度で１６時
間連続して撹拌した。ロータリーエバポレーションを用
いて、真空で、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上で、
トルエン／エチルアセテ−）（１：ｌｖ／ｖ）ヲ用いて
クロマトグラフ分析した。Ｒｔが０．４の分画を単得た
。融点は１８０−１８５℃（分解）、収率４３％であっ
た。
油中に８０％）を乾燥ジメチルホルムアミドＩＯ−に懸
濁させ、そこに６．７，１２．１３−テトラヒドロ−５
−オキソ−５１１−インドロ［２，３−ａ ］ ビｏ
ｏ ［３，４−ｃ ｌカルバゾール１００ｍｇ （０，
３２モル）を周囲温度で徐々に添加した。ガスの放出が
沈静した後、反応混合物を周囲温度でさらに １時間撹
拌した。次いで、そこに、ヨウ化ｎ−プロピル１２０ｍ
ｇ （０，７１ミリモル）を添加し、周囲温度で１６時
間連続して撹拌した。ロータリーエバポレーションを用
いて、真空で、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上で、
トルエン／エチルアセテ−）（１：ｌｖ／ｖ）ヲ用いて
クロマトグラフ分析した。Ｒｔが０．４の分画を単得た
。融点は１８０−１８５℃（分解）、収率４３％であっ
た。
ジイソプロピルエーテルから結晶化した後の融点は２２
５℃（分解）をこえ、収率は３２％であった。
５℃（分解）をこえ、収率は３２％であった。
類似の方法で、２当量の水素化ナトリウムおよび１当量
の １．４−ジブロモブタンを用いて、ルバゾール（１
，ｂ）を得た。ジイソプロピルエーテルから結晶化した
後の融点は３００℃をこえ、収率は５３％であった。
の １．４−ジブロモブタンを用いて、ルバゾール（１
，ｂ）を得た。ジイソプロピルエーテルから結晶化した
後の融点は３００℃をこえ、収率は５３％であった。
テトラヒドロ −５−オキソ−５１１−インドロ［２，
３−ａｌた。ジイソプロピルエーテルからの結晶の融点
は２５０℃（分解）をこえ、収率は３３％であった。
３−ａｌた。ジイソプロピルエーテルからの結晶の融点
は２５０℃（分解）をこえ、収率は３３％であった。
イソプロピルエーテル／エチルアセテートからの結晶の
融点は １０１−１０３℃であり、収率は４２％であっ
た。
融点は １０１−１０３℃であり、収率は４２％であっ
た。
実施例２
を、水素化ナトリウム１０ ｍｇ （０，３３ミリモル
、鉱油中に８０％）およびヨウ化ｎ−プロピル６０ａ＋
ｇＣ０，３５ミリモル）と反応させて粗生成物を得た。
、鉱油中に８０％）およびヨウ化ｎ−プロピル６０ａ＋
ｇＣ０，３５ミリモル）と反応させて粗生成物を得た。
この粗結晶を、トルエン／エチルアセテート（１： ｌ
ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ様
に分離した。Ｒ１’が０，３の分画を単離し、ジイソプ
ロピルエーテルと共に撹拌した。生成したベージュの結
晶をろ別した。
ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ様
に分離した。Ｒ１’が０，３の分画を単離し、ジイソプ
ロピルエーテルと共に撹拌した。生成したベージュの結
晶をろ別した。
ジオ異性体混合物を得た。融点は約３００℃（分解）で
あり、収率は４４９６であった。
あり、収率は４４９６であった。
実施例１と同様にして、Ｂ、７．１２．１３−テトラヒ
ドロ−５−オキソ −５１１−インドｏ ［２，３−ａ
］ ビｏ。
ドロ−５−オキソ −５１１−インドｏ ［２，３−ａ
］ ビｏ。
［３，４−ｃ ］カルバゾールｌｏＯｍｇ （０，３２
ミリモル）［３，４−ｃ ］ −力カルバゾール ２
．ａ）を得た。ジイソプロピルエーテルからの結晶は５
：ｌのレジオ異性体混合物であり、その融点は２５０℃
（分解）をこえ、収率は２６％であった。
ミリモル）［３，４−ｃ ］ −力カルバゾール ２
．ａ）を得た。ジイソプロピルエーテルからの結晶は５
：ｌのレジオ異性体混合物であり、その融点は２５０℃
（分解）をこえ、収率は２６％であった。
１当量の水素化ナトリウムおよび１当量の無水酢酸を用
い、レジオ異性体をクロマトグラフ（２，ｂ）を得た。
い、レジオ異性体をクロマトグラフ（２，ｂ）を得た。
ジイソプロピルエーテルからの結晶の融点は３１５℃（
分解）をこえ、収率は１４％であった。
分解）をこえ、収率は１４％であった。
２：１のレジオ異性体混合物である、ジイソプロピルエ
ーテル／エチルアセテートからの結晶の融点は １７０
℃−１１１１５℃であり、収率は４０％であった。
ーテル／エチルアセテートからの結晶の融点は １７０
℃−１１１１５℃であり、収率は４０％であった。
実施例３
実施例１と同様に、６，７．１２．１３−テトラヒドロ
−５−オキソ−５１１−インドｏ ［２，３−ａ ］
ピｏ口［３，４−ｃ ］カルバゾール２０Ｏｆｆ１ｇ
（０，６４ミリモル）を水素化ナトリウム２０ ｍｇ
（０，［ｉ［ｉミリモル、鉱油中に８０％）およびヨ
ウ化エチル１１０ｎ＋ｇ （０，７１ミリモル）と反応
させて粗生成物を得た。この粗生成物を、トルエン／エ
チルアセテート（１：ｌ ｖ／ｖ）を用いて、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーを行なうことにより分離し
た。Ｒｆが０．２５の分画を単離してトルエン／エタノ
ール（９： ｌ ｖ／ｖ）と共に撹拌し、析出した結
晶をろ別した。１２−エチル−６，７，１２，１３−テ
トラヒドロ −５−オキソ−５１１−インドロ［２，３
−ａ ］ ピロｏ ［３，４−ｃ ］カカルバジーおよ
び１３−エチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−
５−オキソ−５１１−インドロ［２，３−ａ ］ ピロ
ロ［３，４−ｅ ］ カカルバジーの約３＝ルジオ異性
体混合物をアセトンを用いて沸騰させ、冷却後、結晶を
ろ別した。
−５−オキソ−５１１−インドｏ ［２，３−ａ ］
ピｏ口［３，４−ｃ ］カルバゾール２０Ｏｆｆ１ｇ
（０，６４ミリモル）を水素化ナトリウム２０ ｍｇ
（０，［ｉ［ｉミリモル、鉱油中に８０％）およびヨ
ウ化エチル１１０ｎ＋ｇ （０，７１ミリモル）と反応
させて粗生成物を得た。この粗生成物を、トルエン／エ
チルアセテート（１：ｌ ｖ／ｖ）を用いて、シリカ
ゲル上でクロマトグラフィーを行なうことにより分離し
た。Ｒｆが０．２５の分画を単離してトルエン／エタノ
ール（９： ｌ ｖ／ｖ）と共に撹拌し、析出した結
晶をろ別した。１２−エチル−６，７，１２，１３−テ
トラヒドロ −５−オキソ−５１１−インドロ［２，３
−ａ ］ ピロｏ ［３，４−ｃ ］カカルバジーおよ
び１３−エチル−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−
５−オキソ−５１１−インドロ［２，３−ａ ］ ピロ
ロ［３，４−ｅ ］ カカルバジーの約３＝ルジオ異性
体混合物をアセトンを用いて沸騰させ、冷却後、結晶を
ろ別した。
２９０℃（分解）をこえ、収率は２７％であった。
実施例４
で、クロマトグラフィーを行なうことにより分離した。
Ｒｒが０．１の分画を単離し、ジイソプロピルエーテル
と共に撹拌した。生成した結晶をろ別した。
と共に撹拌した。生成した結晶をろ別した。
実施例１と同様に、Ｃ，７，１２，１３−テトラヒドロ
−５−オキソ−５Ｈ−インドｏ ［２，３−ａ ］
ピｏ。
−５−オキソ−５Ｈ−インドｏ ［２，３−ａ ］
ピｏ。
［３，４−ｃ ］カカルバジ−１１５０ｍ （０，４８
ミリモル）を水素化ナトリウム １８ ｍｇ （０，６
０ミリモル、鉱油中に８０％）および３−ジメチルアミ
ノプロピルクロリド７３ ｍｇ （０，６０ミリモル）
と反応させて粗生成物を得た。この粗生成物を、エチル
アセテート／アセトン（１： ｌ ｖ／ｖ）を用いて
、シリカゲル上異性体混合物を、ベージュの結晶として
得た。融点は２６５℃（分解）であり、収率は４８％で
あった。
ミリモル）を水素化ナトリウム １８ ｍｇ （０，６
０ミリモル、鉱油中に８０％）および３−ジメチルアミ
ノプロピルクロリド７３ ｍｇ （０，６０ミリモル）
と反応させて粗生成物を得た。この粗生成物を、エチル
アセテート／アセトン（１： ｌ ｖ／ｖ）を用いて
、シリカゲル上異性体混合物を、ベージュの結晶として
得た。融点は２６５℃（分解）であり、収率は４８％で
あった。
類似の方法で以下のものを得た。
ルバゾール（４，ａ）。ジイソプロピルエーテルからの
結晶は３：ｌ レジオ異性体混合物であり、その融点は
２３０℃（分解）をこえ、収率は３０％であった。
結晶は３：ｌ レジオ異性体混合物であり、その融点は
２３０℃（分解）をこえ、収率は３０％であった。
った。
ルバゾール（４，ｂ）。ジイソプロピルエーテル／エチ
ルアセテートからの結晶の融点は２３９−２４３℃であ
り、収率は２８％であった。
ルアセテートからの結晶の融点は２３９−２４３℃であ
り、収率は２８％であった。
プロピルエーテル／エチルアセテートからの結晶は７：
３レジオ異性体混合物であり、その融点は１９０℃（分
解）をこえ、収率は２１％であった。
３レジオ異性体混合物であり、その融点は１９０℃（分
解）をこえ、収率は２１％であった。
プロピルエーテル／エチルアセテートからの結晶は、３
：ｌ レジオ異性体混合物であり、その融点は２４０−
２００℃（分解）であって収率は５４％であル／エチル
アセテートからの結晶は、５：３レジオ異性体混合物で
あり、その融点は１５０℃（分解）をこえ、収率は３２
％であった。
：ｌ レジオ異性体混合物であり、その融点は２４０−
２００℃（分解）であって収率は５４％であル／エチル
アセテートからの結晶は、５：３レジオ異性体混合物で
あり、その融点は１５０℃（分解）をこえ、収率は３２
％であった。
ルからの結晶は、７：４のレジオ異性体混合物であり、
融点は２３０℃（分解）をこえ、収量は１７％であった
。
融点は２３０℃（分解）をこえ、収量は１７％であった
。
実施例ら
ルバゾールおよび
懸濁させ、そこに周囲温度で、８．７，１２．１３−テ
トラヒドロ −５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−
ａ ］ ピロロ［３，４−ｃ ］カカルバジ−２２００
ｍ （０，６４ミリモル）を徐々に添加した。気体の放
出が収まった後、溶液中に硫酸ジメチル０．０９ ｍ
（０，９５ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度
で７２時間撹拌した。真空中で溶媒を留去し、残渣を炭
酸ナトリウム水溶液２０ｍ＃と混合した。その溶液を２
回、各々エチルアセテート２０−で抽出した。このエチ
ルアセテート溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続
いて真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メ
タノール（９５：６ ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフ分析した。Ｒｆ’が０．４の分画を単
離し、ジイソプロピルエーテル／アセトン（９：ｌ
シバ）と共に撹拌した。析出した結晶をろ別した。
トラヒドロ −５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−
ａ ］ ピロロ［３，４−ｃ ］カカルバジ−２２００
ｍ （０，６４ミリモル）を徐々に添加した。気体の放
出が収まった後、溶液中に硫酸ジメチル０．０９ ｍ
（０，９５ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度
で７２時間撹拌した。真空中で溶媒を留去し、残渣を炭
酸ナトリウム水溶液２０ｍ＃と混合した。その溶液を２
回、各々エチルアセテート２０−で抽出した。このエチ
ルアセテート溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続
いて真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メ
タノール（９５：６ ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフ分析した。Ｒｆ’が０．４の分画を単
離し、ジイソプロピルエーテル／アセトン（９：ｌ
シバ）と共に撹拌した。析出した結晶をろ別した。
バゾール
水素化ナトリウム２９ ｍｇ （０，９７ミリモル、鉱
油中に８０％）を乾燥ジメチルホルムアミド２０−に［
３，４−ｃ ］カカルバジーの約７：ｌ レジオ異性体
混合物をベージュの結晶として得た。融点は３００℃（
分解）をこえ、収率は３８％であった。
油中に８０％）を乾燥ジメチルホルムアミド２０−に［
３，４−ｃ ］カカルバジーの約７：ｌ レジオ異性体
混合物をベージュの結晶として得た。融点は３００℃（
分解）をこえ、収率は３８％であった。
２当量の水素化ナトリウムおよび硫酸ジメチル（５，ａ
）を得た。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後の
結晶の融点は２４ｇ−２５１’Ｃであり、収率は５６％
であった。
）を得た。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後の
結晶の融点は２４ｇ−２５１’Ｃであり、収率は５６％
であった。
実施例６
分径、上澄液を捨てた。このようにして得られた亜鉛ア
マルガムを、まず、水で洗浄し、続いてエタノールで繰
返し洗浄した。乾燥エタノール３０■ｇを添加した後、
混合物を水浴で冷却し、そこに６．７．１２．１３−テ
トラヒドロ −５，７−ジオキソ−５１１−インドロＣ
２，３−ａコ −ピロロ１３．４−ＣＥカルバゾル３３
０ｍｇ （１，０１ミリモル）を添加した。その後、さ
らに冷却しながら、ゆっくりと １時間にわたって乾燥
気休状塩化水素を通した。反応混合物をろ過し、ろ液を
蒸発させて、残渣をトルエン／エチルアセテート（１：
１ ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラ
フ分析した。Ｒｆ’が０．３の分画を単離し、エチルア
セテートから結晶化した。
マルガムを、まず、水で洗浄し、続いてエタノールで繰
返し洗浄した。乾燥エタノール３０■ｇを添加した後、
混合物を水浴で冷却し、そこに６．７．１２．１３−テ
トラヒドロ −５，７−ジオキソ−５１１−インドロＣ
２，３−ａコ −ピロロ１３．４−ＣＥカルバゾル３３
０ｍｇ （１，０１ミリモル）を添加した。その後、さ
らに冷却しながら、ゆっくりと １時間にわたって乾燥
気休状塩化水素を通した。反応混合物をろ過し、ろ液を
蒸発させて、残渣をトルエン／エチルアセテート（１：
１ ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラ
フ分析した。Ｒｆ’が０．３の分画を単離し、エチルア
セテートから結晶化した。
水ｔＯＶに亜鉛末１０ ｆ （１５３ミリモル）および
塩化水銀１ｇ （３，７ミリモル）を懸濁させて撹拌し
た懸濁液に、濃塩酸０ 、５ ｔａｎを添加した。約５
ルバゾール（６，ｂ）のベージュの結晶を得た。融点は
３００℃をこえ、収率は２２％であった。
塩化水銀１ｇ （３，７ミリモル）を懸濁させて撹拌し
た懸濁液に、濃塩酸０ 、５ ｔａｎを添加した。約５
ルバゾール（６，ｂ）のベージュの結晶を得た。融点は
３００℃をこえ、収率は２２％であった。
Ｒ１’が０．２の分画を単離し、ジイソブロビルエピロ
ロ［３，４−ｃ ］カルバゾール（６，ａ）のベージュ
の結晶を得た。融点は３００℃をこえ、収率は２３％で
あった。
ロ［３，４−ｃ ］カルバゾール（６，ａ）のベージュ
の結晶を得た。融点は３００℃をこえ、収率は２３％で
あった。
実施例７
した。析出した結晶をろ別した。
実施例１と同様に、６．７．１２．１３−テトラヒドロ
−５−オキソ−５Ｈ−インドｏ ［２，３−ａｉ ピ
ロ。
−５−オキソ−５Ｈ−インドｏ ［２，３−ａｉ ピ
ロ。
［３，４−ｅ ］カカルバジ−１１５０ｍ （０，４８
ミリモル）を水素化ナトリウム １８ ｍｇ （０，８
０ミリモル、鉱油中に８０％）およびメチルブロモアセ
テート ＩＩ５＋ｎｇ（０，７５ミリモル）と反応させ
て粗生成物を得た。
ミリモル）を水素化ナトリウム １８ ｍｇ （０，８
０ミリモル、鉱油中に８０％）およびメチルブロモアセ
テート ＩＩ５＋ｎｇ（０，７５ミリモル）と反応させ
て粗生成物を得た。
この粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（９５：
５ ｖ／ｖ ）を用いてシリカゲル上、でクロマトグ
ラフィーを行なって分離した。Ｒ「が０．３５の分画を
単離し、ジイソプロピルエーテルと共に撹拌ゾールの約
３：ｌレジオ異性体混合物をベージュの結晶として得た
。融点は３００℃をこえ、収率は５１％であった。
５ ｖ／ｖ ）を用いてシリカゲル上、でクロマトグ
ラフィーを行なって分離した。Ｒ「が０．３５の分画を
単離し、ジイソプロピルエーテルと共に撹拌ゾールの約
３：ｌレジオ異性体混合物をベージュの結晶として得た
。融点は３００℃をこえ、収率は５１％であった。
実施例８
実施例１と類似の方法（周囲温度で反応時間７２時間）
で、Ｌ７，１２．１３−テトラヒドロ −５−オキソ−
５Ｈ−インドｏ ［２，３−ａ ］ ピｏ ｏ ［３，
４−ｃ ］ −力カルバジ−３３００ｍ （０，９６
ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド３０ ｍＮ中
の水素化ナトリウム３３ ｍｇ （１，１ミリモル、鉱
油中に８０９６）およびエビブロモヒドリン ０．１ｍ
ｌ （１，２ミリモル）と反応させて粗生成物を得た。
で、Ｌ７，１２．１３−テトラヒドロ −５−オキソ−
５Ｈ−インドｏ ［２，３−ａ ］ ピｏ ｏ ［３，
４−ｃ ］ −力カルバジ−３３００ｍ （０，９６
ミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド３０ ｍＮ中
の水素化ナトリウム３３ ｍｇ （１，１ミリモル、鉱
油中に８０９６）およびエビブロモヒドリン ０．１ｍ
ｌ （１，２ミリモル）と反応させて粗生成物を得た。
この粗生成物をシクロヘキサン／テトラヒドロフラン（
１：１ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーを行なうことにより分離した。トルエン／エチルア
セテ−）（ｊ：ｌｖ／ｖ）におけるＲ１’が０６１５の
分画を単離し、ジイソプロピルエーテル／メタノールと
共に撹拌した。析出した結晶をろ別した。
１：１ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーを行なうことにより分離した。トルエン／エチルア
セテ−）（ｊ：ｌｖ／ｖ）におけるＲ１’が０６１５の
分画を単離し、ジイソプロピルエーテル／メタノールと
共に撹拌した。析出した結晶をろ別した。
６．７．１２．１３−テトラヒドロ −１２，１３−（
２−ヒドロキシプロパノ）−５−オキソ−５１１−イン
ドｔ：Ｉ ［２，３−ａ ］ピロロ［３，４−ｃ ］カ
カルバジーをベージュの結晶として得た。融点は３００
℃（分解）をこえ、収率は１９９６であった。
２−ヒドロキシプロパノ）−５−オキソ−５１１−イン
ドｔ：Ｉ ［２，３−ａ ］ピロロ［３，４−ｃ ］カ
カルバジーをベージュの結晶として得た。融点は３００
℃（分解）をこえ、収率は１９９６であった。
実施例９
実施例１と同様に、６．７．１２．１３−テトラヒドロ
−５−オキソ−５１−インドｏ ［２，３−ａ ］
ピｏ。
−５−オキソ−５１−インドｏ ［２，３−ａ ］
ピｏ。
［３，４−ｃ ］カカルバジ−５５００ｍ （１，ｆｉ
ｌミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド５０１ｊ＋
中の水素化ナトリウム５８ ｍｇ （１，９２ミリモル
）および１，１−ジエチル−３−ヒドロキシアセテジニ
ウムクロライド４４？ａｇ （２，？Ｏミリモル）と反
応させて粗生成物を得た。この粗生成物をエチルアセテ
ート２００−および水５０−で抽出した。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣を、
ジクロロメタン／メタノール（９５：５ ｖ／ｖ）を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行なうこと
により分離した。Ｒｒが０．１である分画を単離し、ジ
イソプロピルエーテル／エチルアセテートと共に撹拌し
た。析出した結晶をろ別した。
ｌミリモル）を、乾燥ジメチルホルムアミド５０１ｊ＋
中の水素化ナトリウム５８ ｍｇ （１，９２ミリモル
）および１，１−ジエチル−３−ヒドロキシアセテジニ
ウムクロライド４４？ａｇ （２，？Ｏミリモル）と反
応させて粗生成物を得た。この粗生成物をエチルアセテ
ート２００−および水５０−で抽出した。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣を、
ジクロロメタン／メタノール（９５：５ ｖ／ｖ）を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行なうこと
により分離した。Ｒｒが０．１である分画を単離し、ジ
イソプロピルエーテル／エチルアセテートと共に撹拌し
た。析出した結晶をろ別した。
（±）−１２−（３−ジエチルアミノ −２−ヒドロキ
シ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒド
ロ −５−オキソ−５１１−インドｏ ［２，３−ａ
］ ピｏ ｏ （３，４−ｅ ］ カカルバジーおよび
（±） −１３−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキ
シ−１−プロピル） −８，７，１２，１３−テトラ
ヒドロ −５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ
］ ピロロ［３，４−ｃ ］カカルバジーの約ｌ：ｌレ
ジオ異性体混合物を薄いベージュの結晶として得た。融
点は１９５℃（分解）をこえ、収率は４４％であった。
シ−１−プロピル）−６，７，１２，１３−テトラヒド
ロ −５−オキソ−５１１−インドｏ ［２，３−ａ
］ ピｏ ｏ （３，４−ｅ ］ カカルバジーおよび
（±） −１３−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキ
シ−１−プロピル） −８，７，１２，１３−テトラ
ヒドロ −５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ
］ ピロロ［３，４−ｃ ］カカルバジーの約ｌ：ｌレ
ジオ異性体混合物を薄いベージュの結晶として得た。融
点は１９５℃（分解）をこえ、収率は４４％であった。
類似の方法で以下に記すものを得た。
ルエーテルからの結晶の融点は２０５℃（分解）をこえ
、収率は２８％であった。
、収率は２８％であった。
実施例１０
ピル）−５−オキソ−５Ｈ−インドｏ ［２，３−ａ
］ ビｏ。
］ ビｏ。
氷酢酸３０＠Ｉ中の（±） −１２−［３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−１−プロピ
ル〕−６．７．１２．１３−テトラヒドロ −５−オキ
ソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ ］ピロロ［３，４−
ｃ ］カカルバジーおよび（±） −１３−［３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−１−
プロピル］ −８，７，１２，１３−テトラヒドロ−
５−オキ”７−５１−インドＣ１［２，３−ａ ］ ピ
ロロ［３，４−ｃ ］カルバゾール（実施例４．ｅ）
１０１００ｎ ０．２ミリモル）を、木炭に担持させ
たパラジウム（１０％Ｐｄ１５０％水） ｌｏＯ＋ｎ
ｇを用いて、５５−８０℃で５時間水素化した。触媒を
ろ別し、溶液を蒸発させて、残渣を炭酸水素ナトリウム
溶液（５０ｍｆｆ）とエチルアセテート（１００■１）
とに分配した。有機相を分離した後、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、蒸発させた。その残渣をジイソプロピルエー
テル／エチルアセテート（４：ｌＶ：Ｖ）と共に撹拌し
、結晶をろ別して乾燥させた。
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−１−プロピ
ル〕−６．７．１２．１３−テトラヒドロ −５−オキ
ソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ ］ピロロ［３，４−
ｃ ］カカルバジーおよび（±） −１３−［３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−１−
プロピル］ −８，７，１２，１３−テトラヒドロ−
５−オキ”７−５１−インドＣ１［２，３−ａ ］ ピ
ロロ［３，４−ｃ ］カルバゾール（実施例４．ｅ）
１０１００ｎ ０．２ミリモル）を、木炭に担持させ
たパラジウム（１０％Ｐｄ１５０％水） ｌｏＯ＋ｎ
ｇを用いて、５５−８０℃で５時間水素化した。触媒を
ろ別し、溶液を蒸発させて、残渣を炭酸水素ナトリウム
溶液（５０ｍｆｆ）とエチルアセテート（１００■１）
とに分配した。有機相を分離した後、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、蒸発させた。その残渣をジイソプロピルエー
テル／エチルアセテート（４：ｌＶ：Ｖ）と共に撹拌し
、結晶をろ別して乾燥させた。
（±） −８，７，１２，＋３−テトラヒドロ−１２
−（３−Ｎ−メチルアミノ −２−メトキシ−１−プロ
ピル）−５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ ］
ピロロ［３，４−ｃ ］ カカルバジーおよび（±）
−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−（３
−Ｎ−メチルアミノ −２−メトキシ−１−プロピル）
−５−オキソ−５Ｈ−インドｏ ［２，３−ａ ］
ピロ。
−（３−Ｎ−メチルアミノ −２−メトキシ−１−プロ
ピル）−５−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ ］
ピロロ［３，４−ｃ ］ カカルバジーおよび（±）
−６，７，１２，１３−テトラヒドロ−１３−（３
−Ｎ−メチルアミノ −２−メトキシ−１−プロピル）
−５−オキソ−５Ｈ−インドｏ ［２，３−ａ ］
ピロ。
［３，４−Ｃ］カカルバジーを、３：ｌレジオ異性体混
合物として、薄いベージュの結晶の形態で得た。
合物として、薄いベージュの結晶の形態で得た。
この結晶の融点は１７０℃（分解）をこえ、収率は６２
％であった。
％であった。
Claims (7)
- （１）下記一般式（ I ）で表わされるインドロカルバ
ゾール誘導体および製薬上許容し得るそれらの塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾１およびＲ＾２は同じであっても異なっ
ていてもよく、水素原子、６個までの炭素原子を有する
直鎖もしくは分岐アルキル基、ベンジル基、１２個まで
の炭素原子を有する非置換もしくは置換アミノアルキル
基、６個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル
アルキル基、−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＲ＾３Ｒ＾４基であ
り、このＲ＾３およびＲ＾４は水素原子、４個までの炭
素原子を有するアルキル基またはベンジル基を表わすも
のであって、同じであっても異なっていてもよく、 あるいは、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ６個までの
炭素原子を有するハロアルキル、ヒドロキシアルキルも
しくはアルコキシアルキル基、または４個までの炭素原
子を有するアシル基であり、あるいは、Ｒ＾１およびＲ
＾２は一緒に２ないし４個の炭素原子を有するアルキレ
ン基を形成し、および、ＸとＹは同じであって水素原子
を表わし、 あるいは、ＸとＹは異なり、その一つは水素原子であり
、かつ他の一つはヒドロキシ基または個までの炭素原子
を有するアルコキシ基である。 ただし、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＹは同時に水素原子
を表わすことはない。） - （２）Ｒ＾１および／またはＲ＾２が２−アミノエチル
、３−アミノプロピルまたは１−アミノ−２−プロピル
基、ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ−１−
プロピル、３−ジメチルアミノ−２−プロピル、２−ジ
エチルアミノエチル、２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ］−エチル、３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ］−プロピルまたは３−ジメチルアミノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル基、３−ジエチルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−１−プロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−メトキ
シ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−メトキシ
−１−プロピル、３−ピペリジノ−２−メトキシ−１−
プロピル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−１−プロピル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３
−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−１−プロピル
、３−（Ｎ−メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プ
ロピル、４−ジメチルアミノ−３−メトキシ−２−ブチ
ル基または２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロ
ピル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノプロピル
、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピ
ロリジン−３−イルメチルまたはＮ−メチル−ピロリジ
ン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、Ｎ
−メチル−ピペリジン−２−イルメチル基、またはアル
キル鎖に１ないし４個の炭素原子を有し、窒素原子がＣ
＿１＿−＿４−アルキルで置換された、もしくは置換さ
れていないピペラジノアルキル基、あるいはＲ＾１およ
び／またはＲ＾２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルもしくはｎ−ブチル基、メトキシカルボニル
メチル基、ベンジル基、２−メトキシエチル基、アセチ
ル基またはＲ＾１およびＲ＾２が一緒に形成する非置換
もしくはヒドロキシ置換のブチレンもしくはプロピレン
基である請求項１に記載の一般式（ I ）のインドロカ
ルバゾール誘導体。 - （３）活性物質としての少なくとも１種の請求項１また
は２に記載の化合物と、通常のアジュバントおよび担体
を含有する医薬組成物。 - （４）請求項１に記載の一般式（ I ）の化合物を、血
栓症、動脈硬化、高血圧症のような心臓および血管疾患
、炎症過程、アレルギー、癌および中枢神経系の変性障
害の治療用調合薬の調製に使用する方法。 - （５）請求項１に記載の化合物を、血栓症、動脈硬化、
高血圧症のような心臓および血管疾患、炎症過程、アレ
ルギー、癌および中枢神経系の変性障害の治療に使用す
る方法。 - （６）下記一般式（ I ）で表わされるインドロカルバ
ゾール誘導体および製薬上許容し得るそれらの塩の調製
方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾１およびＲ＾２は同じであっても異なっ
ていてもよく、水素原子、６個までの炭素原子を有する
直鎖もしくは分岐アルキル基、ベンジル基、１２個まで
の炭素原子を有する非置換もしくは置換アミノアルキル
基、６個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル
アルキル基、−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＲ＾３Ｒ＾４基であ
り、このＲ＾３およびＲ＾４は水素原子、４個までの炭
素原子を有するアルキル基またはベンジル基を表わすも
のであって、同じであっても異なっていてもよく、 あるいは、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ６個までの
炭素原子を有するハロアルキル、ヒドロキシアルキルも
しくはアルコキシアルキル基、または４個までの炭素原
子を有するアシル基であり、あるいは、Ｒ＾１およびＲ
＾２は一緒に２ないし４個の炭素原子を有するアルキレ
ン基を形成し、および、ＸとＹは同じであって水素原子
を表わし、 あるいは、ＸとＹは異なり、その一つは水素原子であり
、かつ他の一つはヒドロキシ基または４個までの炭素原
子を有するアルコキシ基である。 ただし、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＹは同時に水素原子
を表わすことはない。） Ａ）ＸおよびＹが水素原子であり、Ｒ＾１およびＲ＾２
が同じであってかつ水素原子ではないか、あるいは記号
Ｒ＾１およびＲ＾２のうちの一つが水素原子である場合
に、 下記式（II）で表わされるインドロカルバゾールのイン
ドール窒素原子の一つもしくは両方を、下記一般式（I
II）で表わされる化合物の１もしくは２当量を用いて、
公知の方法でアルキル化もしくはアシル化し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここで、Ｒ＾５は６個までの炭素原子を有する直鎖も
しくは分岐アルキル基、１２個までの炭素原子を有する
非置換もしくは置換アミノアルキル基、６個までの炭素
原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、各々６
個までの炭素原子を有するハロアルキルもしくはアルコ
キシアルキル基、各々１１個までの炭素原子を有するベ
ンゾイロキシアルコキシアルキルもしくはアセチロキシ
アルコキシアルキル基、または４個までの炭素原子を有
するアシル基、かつＸは好ましくはハロゲン原子、特に
はヨウ素、臭素もしくは塩素原子であり、あるいは、１
もしくは２当量の塩基の存在下で、Ｒ＾５−Ｘは１，１
−二置換ハロゲン化３−ヒドロキシアゼチジニウムであ
る） または、すでに導入されたＲ＾５を加水分解、エーテル
分解、アミド形成もしくは還元によって基Ｒ＾１もしく
はＲ＾２に変換し、または、 Ｂ）ＸとＹの両方が水素原子を表わし、およびＲ＾１と
Ｒ＾２が異なり、かついずれも水素原子ではない場合に
は、 手順Ａ）に従って調製され、Ｒ＾１またはＲ＾２のいず
れかがＲ＾５に与えられた意味の一つを有し、かつ他の
一つが水素原子である一般式（ I ）の化合物を、塩基
の存在下において、手順Ａ）の記載と類似の方法で、Ｒ
＾５がＲ＾５に与えられた別の意味を有する一般式（I
II）の化合物と反応させ、および所望であれば、Ｒ＾５
の意味を有する基の一つもしくは両方を、手順Ａ）に記
載したように修飾して基Ｒ＾１またはＲ＾２を得、また
は、 Ｃ）一般式（ I ）において、ＸもしくはＹがヒドロキ
シ基であり、かつ他のものが水素原子である場合に、 式（IV）で表わされるイミドを還元し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） および、所望であれば、異なる手順Ａ）、Ｂ）またはＣ
）によって得られた一般式（ I ）の化合物を、酸を用
いて、製薬上許容し得る塩に変換する調製方法。 - （７）Ｒ＾１および／またはＲ＾２が２−アミノエチル
、３−アミノプロピルまたは１−アミノ−２−プロピル
基、ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ−１−
プロピル、３−ジメチルアミノ−２−プロピル、２−ジ
エチルアミノエチル、２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ］−エチル、３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ］−プロピルまたは３−ジメチルアミノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル基、３−ジエチルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−１−プロピル、３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシ−１−プロピル、３−ジメチルアミノ−２−メトキ
シ−１−プロピル、３−ジエチルアミノ−２−メトキシ
−１−プロピル、３−ピペリジノ−２−メトキシ−１−
プロピル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２−メトキシ−１−プロピル、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３
−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メトキシ−１−プロピル
、３−（Ｎ−メチルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プ
ロピル、４−ジメチルアミノ−３−メトキシ−２−ブチ
ル基または２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロ
ピル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノプロピル
、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピ
ロリジン−３−イルメチルまたはＮ−メチル−ピロリジ
ン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、Ｎ
−メチル−ピペリジン−２−イルメチル基、またはアル
キル鎖に１ないし４個の炭素原子を有し、窒素原子がＣ
＿１＿−＿４−アルキルで置換された、もしくは置換さ
れていないピペラジノアルキル基、あるいはＲ＾１およ
び／またはＲ＾２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルもしくはｎ−ブチル基、メトキシカルボニル
メチル基、ベンジル基、２−メトキシエチル基、アセチ
ル基またはＲ＾１およびＲ＾２が一緒に形成する非置換
もしくはヒドロキシ置換のブチレンもしくはプロピレン
基である請求項６に記載の一般式（ I ）のインドロカ
ルバゾール誘導体の調製方法。
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