JPH0368007B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な抗腫瘍剤に関するものである。 従来、癌の化学療法剤として、アルキル化剤、
代謝拮抗剤、抗生物質等が用いられているが、一
般に、化学療法剤は毒性及び副作用が強く、十分
な治療効果をあげる化学療法剤はまだ得られてい
ないのが実情である。 カンプトテシンは落葉喬木喜樹
（Camptotheca acuminata Nyssaceae）等から
抽出・単離されたアルカロイドで、強力な核酸合
成阻害作用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を
示すことが特徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示
さないという独特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質
であり、マウス白血病L1210、ラツトウオーカー
256肉腫など実験移植癌に対して、強力な制ガン
効果を示すことが認められ、喜樹の原産地である
中国では、既に臨床的に応用されている。 しかしながら、このカンプトテシンは、米国に
おいては、臨床試験phaseの試験結果から、毒
性作用が強く有用性に乏しいと結論され（F.M.
Muggia et al，Cancer Chemother Rep.，56，
515（1972））、目下、有用性の高い誘導体を求めて
合成研究が進められているが、今日、なお、実用
上の点において、満足のゆく誘導体は得られてお
らず、したがつて、実用化されているものは皆無
である。 ところで、カンプトテシンは、水に難溶性の物
質であり、又経口投与においては消化器系に対す
る毒性が強く、経口投与は望ましくないと評価さ
れ、実際には、ナトリウム塩に変換して水溶性の
注射剤として用いられて来た。 しかしながら、このナトリウム塩では、水溶液
とした場合、中性付近では、沈殿物が生じ、不安
定であるので、そのPH値を高くする必要があり、
前記の中国における製剤もPHを9.0以上に調整し
たものである。そして、このPH値は、生理学的に
望ましいものではない。 本発明者は、かかるカンプトテシンについて、
高い抗腫瘍活性を保持し、経口投与時においても
毒性が減弱し、生理学的にも望しいPH値を示す水
溶性の新規なカンプトテシン誘導体を求めて合成
し、鋭意探索の結果、 一般式、 （式中、R¹は水素原子、塩素原子もしくは炭
素原子１〜４を有する低級アルキル基であり、
R²は式、−OCO−NR³R⁴で表わされる基であり、
このR²基は、カンプトテシン骨格の９位，10位，
11位および12位のいずれに位置していてもよく、
R³，R⁴はそれぞれ水素原子であるか、または、
置換又は非置換のアルキル基であり、また、R³
とR⁴とは一緒になつてそれらが結合しているＮ
原子とともに、置換又は非置換のピペリジン環、
または、置換又は非置換のピペラジン環を形成し
ていてもよい） で表わされる新規なカンプトテシン誘導体ならび
に、それらの医薬として許容し得る適当な酸付加
塩がその目的に叶うものであることを見出した。 本発明は、かかる知見に基づいてなされたもの
である。 本発明の抗腫瘍剤においては、前記の一般式で
表わされるカンプトテシン誘導体はそのまま、お
よびそれらの、医薬として適当な酸付加塩として
用いることができる。 医薬として適当な酸付加塩としては、投与量で
無毒性である塩を意味する。使用することのでき
る酸付加塩は、水溶性塩又は水に不溶性の塩、た
とえば塩酸、臭酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、ク
エン酸、グルコン酸、安息香酸、プロピオン酸、
酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン
酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、修酸、酒
石酸、アムソン酸、ステアリン酸、３−ヒドロキ
シ−３−ナフトエ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、乳酸およびスラミンなどの酸
の付加塩である。 前掲の一般式の化合物の好適な群はR¹が、水
素原子、塩素原子または炭素原子数１〜４のノル
マルアルキルであつて、−OCONR³R⁴が〔４−
（イソプロピルカルバモイルメチル）−１−ピペラ
ジノ〕カルボニロキシ、〔１−（４−ピペリジノ）
ピペリジノ〕カルボニロキシ、（１−ピペラジノ）
カルボニロキシ、（４−ベンジル−１−ピペラジ
ノ）カルボニロキシ、〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチ
ルアミノエチル）〕アミノカルボニロキシである
化合物からなる。 特に価値が高いものは次に列記する化合物およ
びそれらの、医薬として適当な酸付加塩である。 ９−〔４−（イソプロピルカルバモイルメチル）
−１−ピペラジノ〕カルボニロキシカンプトテシ
ン 10−〔４−（イソプロピルカルバモイルメチル）
−１−ピペラジノ〕カルボニロキシカンプトテシ
ン ７−クロル−10−〔１−（４−ピペリジノ）ピペ
リジン〕カルボニロキシカンプトテシン ７−エチル−10−〔４−（イソプロピルカルバモ
イルメチル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキシ
カンプトテシン ７−エチル−９−〔１−（４−ピペリジノ）ピペ
リジン〕カルボニロキシカンプトテシン ７−エチル−10−〔１−（４−ピペリジノ）ピペ
リジン〕カルボニロキシカンプトテシン ７−エチル−10−（１−ピペラジノ）カルボニ
ロキシカンプトテシン ７−エチル−10−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジノ）カルボニロキシカンプトテシン ７−エチル−10−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチル
アミノエチル）〕アミノカルボニロキシカンプト
テシン ７−エチル−11−〔１−（４−ピペリジノ）ピペ
リジン〕カルボニロキシカンプトテシン 前記一般式で表わされるアミノカルボニロキシ
カンプトテシン誘導体は、カンプトテシン又は７
−置換カンプトテシン類のＡ環上のヒドロキシル
基を対応する側鎖の塩化物であるカルバモイルホ
スゲンと反応させて、クロロカルボニル体へ変換
し、対応するアミン類と反応させることにより製
造される。カンプトテシン又は７−置換カンプト
テシン類のＡ環ヒドロキシル体は各々後述の様に
して製造される。 ９−ヒドロキシ体及び12−ヒドロキシ体は、カ
ンプトテシン又は７−置換カンプトテシン類を硫
硝酸中でニトロ化し、生成する９−ニトロ体又は
12−ニトロ体をシリカゲル・カラムクロマトグラ
フイーにより分離精製し、各々のニトロ体を鉄、
亜鉛又はスズの様な金属の存在下塩酸中で還元す
るか接触還元によりアミノ体へ導き、次いで、ジ
アゾ化し、得られたジアゾニウム塩を加熱加水分
解するか、酸化第一銅・硫酸胴の様な触媒の存在
下冷時加水分解することにより得られる。 ９−置換カンプトテシンについては、特開昭59
−51289号公報に記載されている。７位の置換基、
例えばアルキル基の導入は、硫酸水溶液中にカン
プトテシンを溶解し、過酸化水素と硫酸第一鉄の
存在下で、各種脂肪族アルデヒド類と反応させる
ことにより、良好な収率で行うことができる（特
開昭56−158786号公報参照）。 ７−クロル体は、カンプトテシン又はＡ環置換
カンプトテシン類を常法に従いそのＮ−オキシド
とし、このものをオキシ塩化リンと処理すること
により良好な収率で得ることができる。 ９−ヒドロキシ体又は12−ヒドロキシ体の製造
においては７−置換体を出発物質としてもよく、
また、先に、ヒドロキシ体とした後に、７−位の
置換基を導入しても良い。10−ヒドロキシ体の製
造は、カンプトテシン又は７−置換カンプトテシ
ン類を常法に従い、そのＮ−オキシドとし、この
ものを酸触媒条件下光照射するか（特開昭58−
39684号公報）、Ｂ環還元体（１，２，６，７−テ
トラヒドロカンプトテシン）をトリフルオロ酢酸
中で四酢酸鉛と反応させて（特開昭59−5188号公
報参照）、得ることができる。 Ｂ環還元体を経る方法では10−ヒドロキシ体と
した後に７位の置換基を導入する方が良好であ
る。 11−ヒドロキシ体は、Ｂ環還元体を硫硝酸中で
ニトロ化し、11−ニトロ−１，２，６，７−テト
ラヒドロカンプトテシンとし、そのニトロ基を還
元してアミノ基としジアゾニウム塩を経て11−ヒ
ドロキシ−１，２，６，７−テトラヒドロカンプ
トテシンとし、ジクロロジシアノベンズキノン
（DDQ）の様な酸化剤でＢ環部分を芳香化する
か、11−ニトロ−１，２，６，７−テトラヒドロ
体をDDQにより酸化し、11−ニトロカンプトテ
シンへ変換し、同様に11−ヒドロキシ体へ導くこ
とにより得られる。（特開昭59−51287号公報参
照）。この場合も７位の置換基の導入は、11−ヒ
ドロキシル体とした後に行う方が良好である。 以上の様な方法により７位−非置換又は置換の
９−，10−，11−又は12−ヒドロキシ体を得るこ
とができる。 以下に、本発明の抗腫瘍剤に使用する前記一般
式で示されるカンプトテシン誘導体の製造例を掲
げる。 例 １ ９−〔４−（イソプロピルカルバモイルメチル）
−１−ピペラジノ〕カルボニロキシカンプトテ
シン ９−ヒドロキシカンプトテシン（190mg、
0.521mmol）と１−クロロカルボニル−４−（イ
ソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン
（257mg、1.04mmol）を無水ピリジン（12ml）に
溶解させ、室温で4.5時間撹拌後、反応混合物を
減圧乾固し、残留物をクロロホルム（100ml）に
溶解し、７％−炭酸水素ナトリウム水溶液（100
ml）、次いで飽和食塩水で洗い、クロロホルム層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾
固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（２％メタノール−クロロホルム）にて精製
すると標記化合物（290mg、96.9％）が得られる。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δppm：0.84（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.10（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.84
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），2.45−2.80（5H，ｍ），
3.04（2H，ｓ），3.40−4.00（4H，br），5.32
（2H，ｓ），6.50（1H，ｓ，D₂O−
exchangeable），7.40−8.10（4H，ｍ），8.56
（1H，ｓ）。 例 ２ 10−〔４−（イソプロピルカルバモイルメチル）
−１−ピペラジノ〕カルボニロキシカンプトテ
シン (a) 10−ヒドロキシカンプトテシン（700mg，
1.92mmol）を乾燥ジオキサン（1000ml）に懸
濁し、トリエチルアミン（2.5ml）を加え温時
溶解する。これにホスゲン二量化（トリクロロ
メトキシクロロフオルメート、500μ）を活
性炭触媒下で分解することにより、用時調製し
たホスゲンを導入しながら室温下に撹拌する。 0.5時間後、原料の消失を確認した後、不溶
物を去し、溶媒を減圧下で留去すると、10−
クロロカルボニロキシカンプトテシン（800mg、
97.5％）が得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3450，2970，2930，1775，1740，
1665，1590，1502，1222，1186，1045，828。 (b) (a)で得られた10−クロロカルボニロキシカン
プトテシン（3.3ｇ、4.5mmol）のトリエチル
アミン（1.09ml、11.1mmol）を含むメタノー
ール−クロロホルム（210ml−490ml）溶液にＮ
−イソプロピル−１−ピペラジンアセトアミド
（1.47ｇ、7.8mmol）を少しづつ撹拌しながら
加えた後、さらに室温にて20時間撹拌する。反
応液は減圧乾固し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（２％メタノール−クロロ
ホルム）にて精製すると標記化合物（310mg、
11％）が得られる。 M.P.204−205℃（分解）〔EtOH〕¹ H−NMR（100MHz，CDCl₃）：1.04（ｔ，3H，Ｊ
＝６Hz），1.21（ｄ，6H，Ｊ＝６Hz），1.90（ｑ，
2H，Ｊ＝６Hz），2.54−2.80（ｍ，4H），2.97−
3.17（ｓ，2H），3.53−3.96（ｍ，4H），4.02−
4.17（ｍ，1H），5.30（ｓ，2H），5.30（ｄ，1H，
Ｊ＝15Hz），5.75（ｄ，1H，Ｊ＝15Hz），6.68−
7.03（ｍ，1H），7.56（ｑ，1H，Ｊ＝３Hz，９
Hz），7.64（ｓ，1H），7.66（ｄ，1H，Ｊ＝３
Hz），8.19（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），8.25（ｓ，
1H）。 MS ｍ／ｅ：531〔M⁺−CO₂〕 元素分析値（C₃₀H₃₃N₅O₇として） 理論値 C62.60；H5.78；N12.17 実測値 C62.47；H5.56；N12.00 例 ３ 10−〔４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ〕
カルボニロキシカンプトテシン 10−ヒドロキシカンプトテシン（364mg、
1mmol）の乾燥ピリジン（25ml）溶液に１−ク
ロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンを加
え、室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧乾燥
し、残留物をクロロホルム（200ml）に溶解し、
７％−炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）、次い
で飽和食塩水（100ml）で洗い、クロロホルム層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減圧
で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製すると標記化合物（420mg、75％）
が得られる。 M.P. 210℃（分解） MS ｍ／ｚ：514，195¹ H−NMR（100MHz，CDCl₃）δppm：1.03（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.29−1.88（ｍ，10H），1.89
（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），2.61（br，5H），2.83−
3.22（ｍ，2H），3.88−4.09（ｓ，1H），4.20−
4.59（ｍ，2H），5.25（ｓ，2H），5.27（ｄ，1H，
Ｊ＝16Hz），5.71（ｄ，1H，Ｊ＝16Hz），7.52
（dd，1H，Ｊ＝３Hz，３Hz），7.59（ｓ，1H），
7.60（ｄ，1H，Ｊ＝３Hz），8.12（ｄ，1H，Ｊ＝
９Hz），8.22（ｓ，1H）。 IRν^KBr _naxcm^-1：1752，1719，1656，1600，1226，
1190，1146。 例 ４ 11−〔４−（イソプロピルカルバモイルメチル）
−１−ピペラジノ〕−カルボニロキシカンプト
テシン 11−ヒドロキシカンプトテシン（35mg、
0.096mmol）と１−クロロカルボニル−４−（イ
ソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン（50
mg、0.202mmol）を乾燥ピリジン（２ml）に溶解
させ、室温で16時間撹拌後、反応混合物を減圧乾
固し、残留物を薄層クロマトグラフイー（10％メ
タノール−クロロホルム）で精製し、標記化合物
（37mg、68％）が得られる。 元素分析値（C₃₀H₂₃N₅O₇として） 理論値 C63.17；H4.10；N12.39 実測値 C63.43；H3.95；N12.30 例 ５ 11−（４−エチル−１−ピペラジノ）カルボニ
ロキシカンプトテシン 11−ヒドロキシカンプトテシン（82mg、
0.225mol）と１−クロロカルボニル−４−エチ
ルピペラジン（65mg、0.369mol）を乾燥ピリジ
ン（５ml）に溶解させ、室温で２時間撹拌後、反
応混合物を減圧乾固し、残留物はクロロホルム
（25ml）に溶解し、７％−炭酸水素ナトリウム水
溶液（50ml）、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾固し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（２％メタノ
ール−クロロホルム）で精製すると標記化合物
（73mg、64％）が得られる。¹ H−NMR（in CDCl₃）δppm：1.04（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.21（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.98（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），2.40（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
3.25−3.45（8H，ｍ），5.28（2H，ｓ），5.52
（2H，dxd，Ｊ＝15Hz），7.50（1H，dxd，Ｊ＝
２Hz，９Hz），7.56（1H，ｓ），7.85−7.95（2H，
ｍ），8.35（1H，ｓ）。 MS ｍ／ｅ：504〔M⁺〕 例 ６ 12−〔４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ〕
カルボニロキシカンプトテシン 12−ヒドロキシカンプトテシン（30mg、
0.08mmol）をピリジン（２ml）に溶解し、これ
に、室温下１−クロルホルミル−４−（１−ピペ
リジノ）ピペリジン（38mg、0.16mmol）を加え
１時間撹拌する。反応混合物を減圧下、乾固し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
より精製すると、標記化合物（43mg、93％）が得
られる。 M.P.261−264℃（分解）（淡黄白色針晶エタノー
ル−ｎ−ヘキサンより）¹ H−NMR（in CDCl₃）δppm：1.04（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz），1.60−2.30（13H，ｍ），3.23（8H，
br），5.26（2H，ｓ），5.27and5.61（two1H′s，
ｄ，Ｊ＝17Hz），7.48−7.83（4H，ｍ），8.36
（1H，ｓ）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3400，2920，1735，1700，1655，
1602，1420，1220，1150，1103，1100，850，
759。 MS ｍ／ｚ：558〔M⁺〕 例 ７ 12−〔４−（イソプロピルカルバモイルメチル）
−１−ピペラジノ〕カルボニロキシカンプトテ
シン 12−ヒドロキシカンプトテシン（30mg、
0.08mmol）をピリジン（２ml）に溶解し、これ
に、室温下１−クロルホルミル−４−（イソプロ
ピルカルバモイルメチル）ピペラジン（41mg、
0.16mmol）を加え２時間撹拌する。反応混合物
を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより精製することにより標記
化合物（43mg、91％）が得られる。 M.P.222−223℃（分解）（淡黄色針晶 エタノー
ルより）¹ H−MNR（in CDCl₃）δppm：1.02（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz），1.23（6H，ｄ，６Hz），1.91（2H，
ｑ，Ｊ＝7.5Hz），2.80（4H，br），3.26（2H，
ｓ），3.72（2H，br），3.99（2H，Br），3.95−
4.20（1H，ｍ），4.98（1H，ｓ），5.23（2H，ｓ），
5.28and5.67（two1H′s，ｄ，Ｊ＝17Hz），7.70
（1H，dd，Ｊ＝1.5，7.5Hz），7.53（1H，ｓ），
7.50−7.75（2H，ｍ），8.33（1H，ｓ）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3360，2950，1708，1650，1590，
1420，1220，1150，1046，992，758。 MS ｍ／ｚ：575〔M⁺〕 例 ８ ７−メチル−９−〔４−（イソプロピルカルバモ
イルメチル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキ
シカンプトテシン ９−ヒドロキシ−７−メチルカンプトテシン
（100mg、0.264mol）のピリジン（５ml）溶液に
１−クロロカルボニル−４−（イソプロピルカル
バモイルメチル）ピペラジン（120mg、0.5mmol）
を加え、室温で18時間撹拌する。反応混合物を減
圧乾固し、残留物をクロロホルム（300ml）と７
％−炭酸水素ナトリウム水溶液（300ml）との混
合液で振とうし、クロロホルム層を分取し、飽和
食塩水で洗つた後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、減圧で乾固し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（２％−メタノール−クロロホル
ム）で精製すると、標記化合物（93mg、65％）が
得られる。 元素分析値（C₃₁H₂₅N₅O₇として） 理論値 C64.24；H4.35；N12.09 実測値 C64.00；H4.32；N12.16 例 ９ ７−エチル−９−〔４−（１−ピペリジノ〕−１
−ピペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン (a) 水（６ml）中に懸濁した９−メトキシカンプ
トテシン（300mg、0.79mmol）に濃硫酸（３
ml）を９−メトキシカンプトテシンが溶解する
まで滴下し、氷浴で冷却後、これに、プロピオ
ンアルデヒド（0.13ml、1.6mmol）と硫酸第一
鉄・七水和物（60mg、0.215mmol）を加え、氷
冷撹拌下、30％過酸化水素水（0.35ml、
2.77mmol）を滴加後、さらに、室温で30分間
撹拌を続ける。反応混合物を氷水（１）中に
注ぎ、生じた沈殿をクロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層を水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、過し、減圧乾固する。残留物をエタ
ノールから再結すると淡黄色針状結晶として７
−エチル−９−メトキシカンプトテシン（256
mg、79.8％）が得られる。 M.P.274−276（分解）〔EtOH〕¹ H−NMR（in CDCl₃）δppm：1.02（3H，ｔ，Ｊ
＝８Hz），1.33（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.92（2H，
ｑ，Ｊ＝８Hz），3.06−3.77（2H，ｍ），4.03
（3H，ｓ），5.07（2H，ｓ），5.28（1H，ｄ，Ｊ
＝17Hz），5.67（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），6.87−
7.10（1H，ｍ），7.20−7.83（3H，ｍ）。 MS ｍ／ｅ：406〔M⁺〕 元素分析値（C₂₃H₁₆N₂O₅として） 理論値 C67.97；H5.46；N6.89 実測値 C67.79；H5.38；N6.82 (b) 得られた７−エチル−９−メトキシカンプト
テシン（250mg、0.62mmol）を47％臭化水素水
（５ml）に溶解させ、撹拌しながら140℃で８時
間加熱した後、反応混合物を氷水（１）中に
注ぎ、生じた沈殿を取し、エタノールから再
結すると、淡黄色針状結晶として７−エチル−
９−ヒドロキシカンプトテシン（100mg、44％）
が得られる。 M.P.270−272℃（分解）〔EtOH〕 MS ｍ／ｅ：392〔M⁺〕 元素分析値（C₂₂H₂₀N₂O₅として） 理論値 C67.33；H5.14；N7.14 実測値 C67.13；H5.10；N7.33 (c) 得られた７−エチル−９−ヒドロキシカンプ
トテシン（100mg、0.27mmol）を乾燥ピリジン
に溶解させ、１−クロロカルボニロキシ−４−
ピペリジノピペリジン（200mg、0.87mmol）を
加え、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を
減圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（２％−メタノール−クロロホル
ム）により精製し、エタノールから再結すると
淡黄色針状結晶として標記化合物（80mg、50
％）が得られる。 M.P.210−212℃（分解）〔EtOH〕¹ H−NMR（in CDCl₃〕δppm：1.00（3H，ｔ，Ｊ
＝８Hz），1.17−2.20（15H，ｍ），2.20−2.77
（5H，ｍ），2.77−3.30（4H，ｍ），4.20−4.67
（2H，br），5.20（2H，ｓ），5.22（1H，ｄ，Ｊ
＝16Hz），5.70（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），7.40−
7.62（1H，ｍ），7.62−8.10（4H，ｍ）。 元素分析値（C₃₃H₃₈N₄O₆・H₂Oとして） 理論値 C65.54；H6.67；N9.27 実測値 C65.34；H6.50；N9.50 例 10 ７−エチル−10−〔４−（イソプロピルカルバモ
イルメチル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキ
シカンプトテシン (a) ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（500mg、1.27mmol）を乾燥ジオキサン（400
ml）に懸濁し、トリエチルアミン（２ml）を加
え、温時溶解する。これにホスゲン二量化（ト
リクロロメトキシクロロフオルメート400μ）
を活性炭触媒下で分解することにより、用時調
製したホスゲンを導入しながら室温下に撹拌す
る。 0.5時間後、原料の消失を確認した後、不溶
物を去し、溶媒を減圧で留去すると、10−ク
ロロカルボニロキシ７−エチルカンプトテシン
（565mg、97.4％）が得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3430，2980，2940，1775，1744，
1656，1595，1514，1458，1222，1161，1033，
721。 (b) (a)で得られた10−クロロカルボニロキシ−７
−エチルカンプトテシン（300ｇ、0.66mmol）
を乾燥ジオキサン（50ml）に懸濁し、これにア
ミンとして、Ｎ−（イソプルカルバモイルメチ
ル）ピペラジン（370mg、2.00mmol）を加え、
非加温下もしくは加温下に原料が消失するまで
撹拌する。その後、溶媒を減圧下に、留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
により分離精製すると標記化合物（133mg、
33.4％）が得られる。 M.P.237−240℃（分解）¹ H−NMR（in DMSO−d₆）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.09（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
1.30（3H，ｔ，，Ｊ＝７Hz），1.88（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz），2.60（4H，br，ｓ），3.23（2H，ｓ），
3.40−3.70（4H，ｍ），3.70−4.00（1H，ｍ），
5.32（2H，ｓ），5.43（2H，ｓ），6.50（1H，ｓ），
7.32（1H，ｓ），7.56（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
7.65（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，８Hz），7.98（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz），8.16（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3420，3340，2960，1750，1720，
1655，1595，1225，1182，1052。 元素分析値（C₃₂H₃₇N₅O₇・H₂Oとして） 理論値 C61.88；H6.33；N11.28 実測値 C61.89；H6.33；N11.28 例 11 ７−エチル−10−〔４−（１−ピペリジノ）−１
−ピペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン 例10 ｂ）において、アミンとして、４−ピペ
リジノピペリジン（330mg、1.96ml）を用い反応
を行わせ、後処理すると、標記化合物（85mg、
25.5％）が得られる。 M.P.215−218℃（分解）¹ H−NMR（CDCl₃中）δppm：1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.40（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.50−
2.20（16H，ｍ），2.50−2.60（4H，ｍ），3.16
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.38（1H，br，ｓ），
5.25（2H，ｓ），5.52（2H，ABq），7.58（1H，
dxd，Ｊ＝２Hz，９Hz），7.64（1H，ｓ），7.83
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.21（1H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3420，2930，1715，1655，1600，
1412，1224，1180，1160，1020，800。 例 12 ７−エチル−10−（１−ピペラジノ）カルボニ
ロキシカンプトテシン 例10(b)において、アミンとして、ピペラジン
（300mg、3.48mmol）を用い反応を行わせ、後処
理すると、標記化合物（85mg、25.5％）が得られ
る。 M.P.228−230℃（分解）¹ H−NMR（in DMSO−d₆）δppm：0.90（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.32（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.97（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.04−3.65（10H，
ｍ），5.32（2H，ｓ），5.44（2H，ｓ），6.50（1H，
ｓ），7.34（1H，ｓ），7.66（1H，dxd，Ｊ＝２
Hz，８Hz），7.97（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.16
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3430，2960，2940，1745，1718，
1660，1590，1413，1230，1190，1053，840。 元素分析値（C₂₇H₂₈N₄O₆・H₂Oとして） 理論値 C62.05；H5.79；N10.72 実測値 C62.02；H5.42；N10.96 例 13 ７−エチル−10−（４−プロピル−１−ピペラ
ジノ）カルボニロキシカンプトテシン 例12で得られた７−エチル−10−（１−ピペラ
ジノ）カルボニロキシカンプトテシン（80mg、
0.156mmol）を塩化メチレン・エタノール混合溶
媒中で炭酸カリウム（50mg）の存在下に、臭化プ
ロピル（200μ）とともに、室温で、２時間撹
拌する。 その後、不溶物を去し、溶媒を減圧下で留去
した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにて精製すると標記化合物（30mg、34.7
％）が得られる。 M.P.210−213℃（分解）¹ H−NMR（in CDCl₃）δppm：0.93（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.02（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.38（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.50−1.60（2H，ｍ），1.87
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.51（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.11（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.50−3.90
（8H，ｍ），5.16（2H，ｓ），5.43（2H，ABq），
7.45（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，８Hz），7.50（1H，
ｓ），7.70（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.07（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3440，2960，2930，1750，1720，
1655，1598，1412，1230，1186，1052，1000，
818。 例 14 10−（４−ベンジル−１−ピペラジノ）−カルボ
ニロキシ−７−エチルカンプトテシン 例10、(b)において、アミンとしてＮ−ベンジル
ピペラジン（290mg、1.65mmol）を用い反応を行
わせ、後処理すると、標記化合物（320mg、81.8
％）が得られる。 M.P.160−162℃（分解）¹ H−NMR（in DMSO−d₆）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.87（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.19（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），3.56（2H，ｍ），3.50−3.70（8H，ｍ），
5.32（2H，ｓ），5.43（2H，ｓ），6.50（1H，ｓ），
7.32（1H，ｓ），7.34（5H，ｓ），7.45（1H，
dxd，Ｊ＝８Hz，２Hz），7.97（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），8.16（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3400，2940，1720，1655，1600，
1415，1226，1183，1055，1000。 元素分析値（C₃₄H₃₄N₄O₆・H₂Oとして） 理論値 C66.65；H5.92；N9.14 実測値 C67.13；H5.62；N9.37 例 15 ７−エチル−10−〔４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキシカンプ
トテシン 例10、(b)において、アミンとしてＮ−（３−ヒ
ドロキシプロピル）ピペラジン（300mg、
2.08mmol）を用いて反応を行わせ、後処理する
と、標記化合物（180mg、48.5％）が得られる。 M.P.228−230℃（分解）¹ H−NMR（in DMSO−d₆）δppm：0.89（3H，
ｔ，Ｊ＝３Hz），1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.63（2H，ｍ），1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
3.20−3.65（14H，ｍ），5.32（2H，ｓ），5.43
（2H，ｓ），6.51（1H，ｓ），7.32（1H，ｓ），
7.65（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，８Hz），7.98（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz），8.17（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3300，2940，1709，1655，1592，
1412，1228，1185，1055，815。 例 16 ７−エチル−10−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメ
チルアミノエチル）〕アミノカルボニロキシカ
ンプトテシン 例10、(b)において、アミンとして、Ｎ，Ｎ，
N′−トリメチルエチレンジアミン（200mg、
1.96mmol）を用い反応を行わせ、後処理すると、
標記化合物（168mg、48.9％）が得られる。¹ H−NMR（in CDCl₃）δppm：1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.39（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.84（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），2.36（6H，br，ｓ），2.64（2H，
ｑ，Ｊ＝６Hz），3.09，3.22（3H，ｓ，ｓ），
3.16（2H，ｑ，Ｊ＝６Hz），3.58（2H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），5.24（2H，ｓ），5.27，5.75（2H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝16Hz），7.26（1H，ｓ），7.41（1H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝９Hz），7.62（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz），8.09（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）。 例 17 ７−エチル−10−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチ
ル−４−ピペリジノ）アミノ〕−カルボニロキ
シカンプトテシン 例10(b)において、アミンとして、メチル−１−
メチル−４−ピペリジルアミン（250mg、
1.95mmol）を用いて反応を行わせ、後処理する
と、標記化合物（221mg、60.8％）が得られる。 M.P.159−162℃（分解）¹ H−NMR（in CDCl₃）δppm：1.03（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.41（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.80−
2.15（6H，ｍ），2.04（3H，ｓ），3.06（3H，ｓ），
3.00−3.20（6H，ｍ），4.12（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），5.25（2H，ｓ），5.52（2H，ABq），7.59
（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，８Hz），7.65（1H，ｓ），
7.85（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.22（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3420，2940，2800，1745，1720，
1656，1600，1405，1365，1322，1232，1188，
1160，1112，992，822。 例 18 10−〔１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピ
ペリジノ〕カルボニロキシ−７−エチルカンプ
トテシン ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1000mg、2.01mmol）と１−クロロカルボニル−
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペリジン（950mg、
4.96mmol）とを無水ピリジン（50ml）に溶解さ
せ、室温で30分間撹拌後、反応混合物を減圧乾固
し、残留物をクロロホルム（200ml）に溶解し、
７％炭酸水素ナトリウム（200ml）、次いで、飽和
食塩水で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、去し、減圧乾固する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（２％メタノ
ール−クロロホルム）により精製すると標記化合
物（924mg、84.1％）が得られる。 M.P.214−214℃（分解）（EtOH）¹ H−NMR（100MHz，CDCl₃）δppm：1.04（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.41（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.75−2.04（br，6H），2.36（ｓ，6H），2.43（ｓ，
1H），2.94−3.34（br，2H），4.30−4.47（br，
2H），5.26（ｓ，2H），5.29（ｄ，1H，Ｊ＝16
Hz），5.76（ｄ，1H，Ｊ＝16Hz），7.58（dd，1H，
Ｊ＝３Hz，９Hz），7.64（ｓ，1H），7.84（ｄ，
1H，Ｊ＝３Hz），8.22（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）。 MS ｍ／ｅ：546〔M⁺〕 元素分析値（C₃₀H₃₄N₄O₆として） 理論値 C65.92；H6.27；N10.25 実測値 C65.70；H6.11；N10.25 例 19 10−〔１−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペ
リジノ〕カルボニロキシ−７−エチルカンプト
テシン ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1000mg、2.01mmol）と１−クロロカルボニル−
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペリジン（1000
mg、4.57mmol）とを無水ピリジン（50ml）に溶
解させ、室温で45分間撹拌後、反応混合物を減圧
乾固し、残留物をクロロホルム（200ml）に溶解
し、７％−炭酸水素ナトリウム（200ml）、次いで
飽和食塩水で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、減圧乾固する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（２％メ
タノール−クロロホルム）により精製すると標記
化合物（1040mg、89.9％）が得られる。 元素分析値（C₃₂H₃₈N₄O₆として） 理論値 C66.88；H6.67；N9.75 実測値 C66.59；H6.60；N9.78 例 20 10−〔１−（４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）ピペリジノ〕カルボニロキシ−７−エチル
カンプトテシン ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1000mg、2.01mmol）と１−クロロカルボニル−
４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノピペリジン
（1230mg、4.98mmol）とを無水ピリジン（50ml）
に溶解させ、室温で60分間撹拌後、反応混合物を
減圧乾固し、残留物をクロロホルム（200ml）に
溶解し、７％−炭酸水素ナトリウム（200ml）、次
いで飽和食塩水で洗い、クロロホルム層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、減圧乾固する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（２
％メタノール−クロロホルム）により精製すると
標記化合物（1100mg、90.9％）が得られる。 元素分析値（C₃₄H₄₂N₄O₆として） 理論値 C67.75；H7.02；N9.30 実測値 C67.51；H6.99；N9.25 例 21 10−〔１−（４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミ
ノ）ピペリジノ〕カルボニロキシ７−エチルカ
ンプトテシン ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1000mg、2.01mmol）と１−クロロカルボニル−
４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノピペリジン
（1400mg、5.09mmol）とを無水ピリジン（50ml）
に溶解させ、室温で60分間撹拌後、反応混合物を
減圧乾固し、残留物をクロロホルム（200ml）に
溶解し、７％−炭酸水素ナトリウム（200ml）、次
いで飽和食塩水で洗い、クロロホルム層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、減圧乾固する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（２
％メタノール−クロロホルム）により精製すると
標記化合物（1080mg、85.3％）が得られる。 元素分析値（C₃₆H₄₆N₄O₆として） 理論値 C68.55；H7.35；N8.80 実測値 C68.35；H7.30；N8.79 例 22 ７−エチル−10−｛１−（４−（−ピロリジノ）〕
ピペリジノ｝カルボニロキシカンプトテシン ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1000mg、2.01mmol）と１−クロロカルボニル−
４−（１−ピロリジン）ピペリジン（520mg、
2.4mmol）とを無水ピリジン（50ml）に溶解さ
せ、室温で15分間撹拌後、反応混合物を減圧乾固
し、残留物をクロロホルム（200ml）に溶解し、
７％−炭酸水素ナトリウム（200ml）、次いで飽和
食塩水で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、過し、減圧乾固する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（２％メタノ
ール−クロロホルム）により精製すると標記化合
物（1100mg、95.6％）が得られる。 M.P.201−206℃（分解）（EtOH）¹ H−NMR（100MHz，CDCl₃）δppm：1.03（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.20−2.40（ｍ，13Hz），2.63
（br，5H），2.80−3.24（ｍ，4H），3.80−4.40
（br，2H），5.25（ｓ，2H），5.28（ｄ，1H，Ｊ
＝16Hz），5.75（ｄ，1H，Ｊ＝16Hz），7.56（dd，
1H，Ｊ＝３Hz，９Hz），7.65（ｓ，1H），7.82
（ｄ，1H，Ｊ＝３Hz），8.20（ｄ，1H，Ｊ＝９
Hz）。 元素分析値（C₃₂H₃₆N₄O₆として） 理論値 C66.11；H6.34；N9.78 実測値 C66.89；H6.30；N9.69 例 23 ７−エチル−10−｛１−〔４−（１−モルホリ
ノ）〕ピペリジノ｝カルボニロキシカンプトテ
シン ７−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（1000mg、2.01mmol）と１−クロロカルボニル−
４−（１−モルホリノ）ピペリジン（1100mg、
4.92mmol）とを無水ピリジン（50ml）に溶解さ
せ、室温で14時間撹拌後、反応混合物を減圧乾固
し、残留物をクロロホルム（200ml）に溶解し、
７％−炭酸水素ナトリウム（200ml）、次いで飽和
食塩水で洗い、クロロホルム層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、過し、減圧乾固する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（２％メタノ
ール−クロロホルム）により精製すると標記化合
物（915mg、77.3％）が得られる。 M.P.182−184℃（分解）（EtOH） 元素分析値（C₃₂H₃₆N₄O₇として） 理論値 C65.29；H6.16；N9.52 実測値 C65.01；H6.02；N9.51 例 24 ７−エチル−11−〔４−（１−ピペリジノ）−ピ
ペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン (a) 11−ヒドロキシカンプトテシン（100mg、
0.27mmol）を水（３ml）に懸濁し、これに濃
硫酸（1.2ml）を11−ヒドロキシカンプトテシ
ンが溶解するまで滴下し、プロピオンアルデヒ
ド（50mg、0.862mmol）と硫酸第１鉄・七水和
物（70mg、0.25mmol）を加え、氷冷撹拌下、
30％過酸化水素水（120μ、0.85mmol）を滴
加後、さらに、室温で２時間撹拌を続ける。反
応混合物を氷水（250ml）中に注ぎ、生じた沈
殿物をクロロホルム（200ml×２）で抽出し、
クロロホルム層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過し、減圧乾固する。 残留物をエタノールから再結すると淡黄色針
状結晶として７−エチル−11−ヒドロキシカン
プトテシン（60mg、59.3％）が得られる。¹ H−NMR（in CDCl₃−CD₃OH）δppm：1.03
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.41（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.94（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.20（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），5.29，5.70（1H，1H，dxd，Ｊ＝
16Hz），5.23（2H，ｓ），7.33（1H，dd，Ｊ＝２
Hz，９Hz），7.46（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.60
（1H，ｓ），8.05（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3200，2975，2925，1735，1650，
1590，1570，1460，1250，1230，1155，1110，
1030。 (b) (a)で得られた７−エチル−11−ヒドロキシカ
ンプトテシン（45mg、0.114mmol）と１−クロ
ロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン（53
mg、0.228mmol）を乾燥ピリジン（３ml）に溶
解させ、室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧で留
去し、残留物を薄層クロマトグラフイー（10％
メタノール−クロロホルム）で分離精製し、標
記化合物（36mg、53.8％）が得られる。¹ H−NMR（in CDCl₃）δppm：1.30（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz，，1.41（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），1.55−
2.55（20H，ｍ），3.15（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
4.40（1H，br，ｓ），5.26（2H，ｓ），5.53（2H，
dxd，16Hz），7.50（1H，ｍ），7.65（1H，ｓ），
7.92（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.12（1H，ｄ，Ｊ＝
９Hz）。 例 25 ７−エチル−12−〔４−（１−ピペリジノ）−１
−ピペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン ７−エチル−12−ヒドロキシカンプトテシン
（50mg、0.13mmol）をピリジン（３ml）に溶解
し、これに、室温下１−クロルホルミル−４−
（１−ピペリジノ）ピペリジン（60mg、
0.26mmol）を加え１時間撹拌する。反応混合物
を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより精製することにより標記
化合物（72mg、96％）が得られる。 M.P.248−250℃（分解）（淡黄色針晶EtOHより）¹ H−NMR（in CDCl₃）δppm：1.04（3H，ｔ，Ｊ
＝7.4Hz），1.39（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），1.75−
2.20（12H，ｍ），2.30−3.75（11H，ｍ），5.25
（2H，ｓ），5.27and5.61（two1H′s，ｄ，Ｊ＝
7.0Hz），7.47（1H，ｓ），7.55−7.75（2H，ｍ），
8.00（1H，dd，Ｊ＝1.5，8.0Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1；3400，2930，2630，1720，1700，
1654，1600，1426，1222，1188，1152，1050，
1030，1010，942，845，756。 MS ｍ／ｚ；586〔M⁺〕 例 26 ７−エチル−12−〔４−（イソプロピルカルバモ
イルメチル）−１−ピペラジノ〕カルボニロキ
シカンプトテシン ７−エチル−12−ヒドロキシカンプトテシン
（50mg、0.13mmol）をピリジン（３ml）に溶解
し、これに、室温下１−クロルホルミル−４−
（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン
（64mg、0.26mmol）を加え２時間撹拌する。反応
混合物を減圧下、乾固し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製することによ
り標記化合物（69mg、90％）が得られる。 M.P.192−195℃（分解）（淡黄色針晶EtOHより）¹ H−NMR（in CDCl₃）δppm：1.03.（3H，ｔ，Ｊ
＝7.3Hz），1.23（6H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），1.39
（3H，ｔ，Ｊ＝7.6Hz），1.91（2H，ｑ，Ｊ＝7.3
Hz），2.81（4H，br），3.21（2H，ｑ，Ｊ＝7.6
Hz），3.26（2H，ｓ），3.74and3.98（wto2H′s，
br），3.95−4.15（1H，ｍ），4.65（1H，ｓ），
5.25（2H，ｓ），5.32and5.72（two1H′s，ｄ，Ｊ
＝17Hz），7.52（1H，ｓ），7.52−7.74（2H，
ｍ），8.01（1H，dd，Ｊ＝1.5，8.0Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1；3370，2960，1742，1717，1650，
1602，1523，1422，1220，1155，1050，998，
857，760。 例 27 ９−（１−ピペラジノ）カルボニロキシ−７−
プロピルカンプトテシン (a) ９−メトキシカンプトテシン（1.0ｇ、
2.65mmol）を水（20ml）に懸濁し、これに濃
硫酸（10ml）を９−メトキシカンプトテシンが
溶解するまで滴下し、氷浴で冷却後、ブチリル
アルデヒド（0.5ml、5.2mmol）と硫酸第１
鉄・七水和物（200mg、0.7mmol）を加え、氷
冷撹拌下、30％過酸化水素水（1.25ml、
9.3mmol）を滴加後、さらに、室温で12時間撹
拌を続ける。反応混合物を氷水（１）中に注
ぎ、生じた沈殿物をクロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層を分離し、水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、減圧乾固し、残留物
をエタノールから再結すると、淡黄色針状結晶
として９−メトキシ−７−プロピルカンプトテ
シン（520mg、46.7％）が得られる。 M.P.276−278℃（分解）（EtOH） MS ｍ／ｅ：420〔M⁺〕 元素分析値（C₂₄H₂₄N₂O₅として） 理論値 C68.56；H5.75；N6.66 実測値 C68.46；H5.70；N6.80 (b) (a)で得られた９−メトキシ−７−プロピルカ
ンプトテシン（500mg、1.2mmol）を47％臭化
水素水（５ml）に溶解させ撹拌しながら、140
℃で８時間加熱後、反応混合物を氷水（１）
中に注ぎ、生じた沈殿物を取し、エタノール
から再結すると、淡黄色針状結晶として９−ヒ
ドロキシ−７−プロピルカンプトテシン（200
mg、41.4％）が得られる。 M.P.280℃ 元素分析値（C₂₃H₂₂N₂O₅として） 理論値 C67.96；H5.46；N6.89 実測値 C67.77；H5.30；N6.99 (c) ９−ヒドロキシ−７−プロピルカンプトテシ
ン（220mg、0.54mmol）をトリエチルアミン
（0.3ml）を含む乾燥ジオキサン（500ml）に溶
解させ、これにホスゲンガス（ホスゲン二量
化、0.1ml、1.6mmol）を室温下に撹拌しなが
ら導入し、さらに室温で３時間撹拌後、生じた
沈殿物を去し、液を減圧留去し、残留物
（９−クロロカルボニロキシ−７−プロピルカ
ンプトテシン）をトリエチルアミン（0.3ml）
を含む20％メタノール−クロロホルムに溶解さ
せ、これに無水ピペラジン（51mg、0.65mmol）
を加え、室温で18時間撹拌後、反応混合物を減
圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（２％メタノール−クロロホルム）
で精製し、エタノールから再結すると、淡黄色
針状結晶として標記化合物（28mg、10％）が得
られる。 元素分析値（C₂₈H₃₀N₄O₆として） 理論値 C64.85；H5.83；N10.81 実測値 C64.77；H5.77；N10.80 例 28 10−〔４−（イソプロピルカルバモイルメチル）
−１−ピペラジノ〕−カルボニロキシ−７−プ
ロピルカンプトテシン 10−ヒドロキシ−７−プロピルカンプトテシン
（390mg、1mmol）を乾燥ピリジン（50ml）に溶
解させ、これに、１−クロロカルボニル−４−
（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン
（444mg、1.8mmol）を加え、室温で16時間撹拌す
る。反応混合物を減圧乾固し、残留物をクロロホ
ルム（250ml）で溶解し、７％−炭酸水素ナトリ
ウム液（350ml）、次いで、飽和食塩水（200ml）
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減
圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（２％メタノール−クロロホルム）によ
り精製すると標記化合物（462mg、75％）が得ら
れる。 M.P.226−229℃ MS ｍ／ｚ：573〔M⁺−44〕、487〔base，573−
（CH₃）₂CHNHCO〕¹ H−NMR（100MHz，CDCl₃）δppm：1.04（ｔ，
3H，Ｊ＝６Hz），1.10（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz），
1.22（ｄ，6H，Ｊ＝７Hz），1.70−2.11（ｍ，
4H），2.51−2.87（ｍ，4H），2.90−3.30（ｍ，
4H），3.52−3.93（ｍ，4H），3.98（ｓ，1H），
3.99−4.35（ｍ，1H），5.24（ｓ，2H），5.29（ｄ，
1H，Ｊ＝16Hz），5.75（ｄ，1H，Ｊ＝16Hz），
6.70−7.45（ｍ，1H），7.55（dd，1H，Ｊ＝２
Hz，９Hz），7.62（ｓ，1H），7.78（ｄ，1H，Ｊ
＝２Hz），8.18（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1：1753，1720，1656，1592，1227，
1205，1178，1155 例 29 ７−ブチル−10−〔４−１−ピペリジノ）−１−
ピペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン ７−ブチル−10−ヒドロキシカンプトテシン
（386mg、0.9mmol）と４−ピペリジノピペリジノ
−１−カルボニルクロライド（320mg、1.4mmol）
とを無水ピリジンに溶解させ、室温にて45分間撹
拌後、反応混合物を減圧乾固し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（２％メタノール
−クロロホルム）により精製し、エタノールから
再結すると淡黄色針状結晶として標記化合物
（137mg、24％）が得られる。 M.P.204−207℃（分解）（EoOH）¹ H−NMR（100MHz，CDCl₃）δppm：0.90−1.22
（ｍ，6H），1.32−2.32（ｍ，16H），2.51−2.90
（ｍ，5H），2.91−3.38（ｍ，4H），4.04（ｓ，
1H），4.24−4.73（ｍ，2H），5.25（ｓ，2H），
5.30（ｄ，1H，Ｊ＝16Hz），5.76（ｄ，1H，Ｊ＝
16Hz），7.56（dd，1H，Ｊ＝３Hz，９Hz），7.65
（ｓ，1H），7.78（ｄ，1H，Ｊ＝３Hz），8.18
（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1：1754，1719，1653，1596，1224，
1196，1180，1153。 MS ｍ／ｅ：614〔M⁺〕，570〔M⁺−CO₂〕 元素分析値（C₃₅H₄₂O₆N₂として） 理論値 C68.38；H6.89；N9.12 実測値 C68.09；H6.87；N8.83 例 30 ７−ブチル−12−（４−ジメチルアミノ−１−
ピペリジノ）カルボニロキシカンプトテシン ７−ブチル−12−ヒドロキシカンプトテシン
（50mg、0.116mmol）をピリジン（３ml）に溶解
し、これに、室温下１−クロルホルミル−４−ジ
メチルアミノピペリジン（44mg、0.23mmol）を
加え２時間撹拌する。反応混合物を減圧下、乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより精製することにより標記化合物（61mg、
90％）が得られる。 M.P.143−145℃（分解）（淡黄色針晶EtOHより）¹ H−NMR（in CDCl₃）δppm：0.98（3H，ｔ，Ｊ
＝6.5Hz），1.02（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），1.41−
2.23（14H，ｍ），2.43（6H，ｓ），2.85（1H，
br），3.16（2H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），5.25（2H，
ｓ），5.29and5.69（two1H′s，ｄ，Ｊ＝17Hz），
7.48（1H，ｓ），7.53−7.74（2H，ｍ），7.97
（1H，dd，Ｊ＝1.5，8.0Hz）。 IRν^KBr _naxcm^-1：3420，2930，1710，1652，1600，
1415，1219，1188，1052，1030，750。 例 31 ７−クロロ−10−〔４−（１−ピペリジノ）−１
−ピペリジノ〕カルボニロキシカンプトテシン (a) カンプトテシン１−オキシド（115mg、
0.315mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド（35
ml）に溶解させ、これにホスフオリルクロライ
ド（253mg、1.64mmol）を撹拌しながら滴加
し、さらに室温で1.5時間撹拌する。反応混合
物を減圧乾固し、残留物をメタノールで洗う
と、７−クロロ−10−ヒドロキシカンプトテシ
ン（96mg、80％）が得られる。 M.P.271−273℃（メタノール−クロロホルム−
ｎ−ヘキサン） MS ｍ／ｅ：382〔M⁺〕，384〔M⁺＋２〕 (b) (a)で得られた７−クロロ−10−ヒドロキシカ
ンプトテシン（110mg、0.280mmol）と１−ク
ロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン
（100mg、0.42mmol）とを無水ピリジン（12ml）
に溶解させ、室温で１時間撹拌後、反応混合物
を減圧乾固し、残留物をクロロホルム（100ml）
に溶解し、７％−炭酸水素ナトリウム液（100
ml）、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、去し、減圧乾固し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（２％メ
タノール−クロロホルム）により精製し、標記
化合物（110mg、66.6％）が得られる。¹ H−NMR（in CDCl₃）δppm：1.04（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），1.55−1.70（13H，ｍ），1.99（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），3.64（1H，ｍ），5.32（2H，
ｓ），5.55（2H，dxd，Ｊ＝15Hz），7.63（1H，
ｓ），7.66（1H，dxd，Ｊ＝２Hz，９Hz），8.04
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.24（1H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）。 MS ｍ／ｅ：592〔M⁺〕，594〔M⁺＋２〕 IRν^KBr _naxcm^-1：3350，2920，1745，1700，1650，
1595，1420，1220，1152，1048，842 以下に本発明を詳細に説明する。 まず、本発明等により確認されたこれらの化合
物の抗腫瘍作用並びに毒性について述べる。 (1) 抗腫瘍作用 齧菌類における抗腫瘍効果は、他の温血動物に
おける抗腫瘍効果に対しても信頼できる結果をも
たらすことは既に明らかにされているので本発明
者らはマウスをモデルとして抗腫瘍効果を検討し
た。 実験例１ 抗腫瘍効果 実験方法 ５×10⁵個のマウス白血病細胞L₁₂₁₀を７週令
（体重17〜19ｇ）の雌性CDF₁マウス（１群６匹）
に腹腔内移植し、移植後1.5および９日目に被検
物質を腹腔内又は経口投与し、その延命効果を観
察した。 被検物質は酸付加塩として投与する場合には生
理食塩液に溶解させた。総投与量は腹腔内投与で
1.56mg／Kg〜400mg／Kg、経口投与で6.25mg／Kg
〜2000mg／Kgで行つた。抗腫瘍効果は上記の実験
条件で薬物投与群の平均生存日数（Ｔ）と薬物非
投与群の平均生存日数(C)との比を100倍とした値
（Ｔ／Ｃ％）をもつて表わし、120％以上延命した
場合を有効と判定し、最少有効量と最大耐薬量を
調べ、それから療法係数を算出した。 実験結果 前掲の製造例で得られた物質について抗腫瘍効
果試験を行つた結果を表１に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 表１に示されるように、本発明に使用する前掲
一般式のカンプトテシン誘導体はカンプトテシン
に比して、療法係数が約６倍〜10倍に増大してお
り、又、至適投与量では実験動物の全例が生存す
る例もあり、母化合物のカンプトテシンに比べ
て、著しい抗腫瘍効果の上昇ならびに、治療域の
増大が認められる。 (2) 毒性試験 実験例 ２ ４週令の体重20ｇ前後のICR系雄マウスを１群
20匹ずつ用い前掲製造例で得られた各カンプトテ
シン誘導体を腹腔内投与並びに経口投与し、急性
毒性を調べた。 その結果を表２に示す。表中、例No.は前掲の製
造例No.であり、被検物質の欄におけるR¹，R²は
前掲一般式中の基を表わし、R²中の数字はカン
プトテシン環の位置を示す。LD₅₀値は被検物質
投与後一週間におけるマウスの生死の状況を観察
し、その致死率からリツチフイールドウイルコク
ソン法により算出した。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 以上の試験結果から上記各化合物が優れた抗腫
瘍作用を有すること並びに、母化合物カンプトテ
シンより毒性の低い薬剤として癌治療のために使
用し得ることが判る。 本発明の抗腫瘍剤は、静脈内注射、皮下注射、
筋肉内注射などの各種注射やあるいは経口投与な
ど種々の方法によつて投与することが出来るが、
特に好ましい方法は医薬として適当な酸付加塩と
して静脈内投与する方法並びに経口投与方法であ
る。 上記の各化合物の投与量は、静脈内投与の場合
は治療の目的によつても異なるが、成人１日当
り、５〜400mg／body、特に好ましい量は20〜
200mg／bodyで、経口投与の場合は成人１日当
り、50〜2000mg／body、特に好ましい量は100〜
1000mg／bodyである。 本発明の抗腫瘍剤の調製方法としては、種々の
剤型に従つて任意に各種製剤の調製に慣用されて
いる方法を選択することができる。本発明の抗腫
瘍剤の剤型の例をあげると、胃・腸管から吸収す
るのに適した形態、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、軟カプセル剤、経口用液体製剤とし
ては、水性または油性の懸濁液、溶液、シロツ
プ、エリキシル剤などが例示される。注射用製剤
は一定投与量のアンプルとしてもよく、また、多
投与量容器に収納してもよい。これらの剤型中に
は防腐剤、溶解補助剤などの添加剤を使用するこ
とができる。 液体製剤の剤型は、懸濁液、溶液、油性または
水性のビヒクル中の乳液などのいずれの剤型であ
つてもよく、懸濁化剤の如き添加剤を含んでいて
もよい。 本発明の抗腫瘍剤においては各種の製剤に応じ
て、前記有効成分が、通常、0.1％以上、好まし
くは１〜50％の含量で含有される。 次に、本発明の抗腫瘍剤の具体的な製剤例の代
表例を掲げるが、本発明の抗腫瘍剤の調製は以下
の例に限定されるものではない。 製剤例１ 注射剤 ７−エチル−10−〔１−（４−ピペリジノ）ピペ
リジン〕カルボニロキシカンプトテシンを等モル
のHClを含む0.1NのHCl溶液に溶解した後、過
して得られる液を凍結乾燥して得られる７−エ
チル−10−〔１−（４−ピペリジノ）ピペリジン〕
カルボニロキシカンプトテシンの塩酸塩を50mg含
有するようにバイアルに無菌的に封入し、密封し
た後、遮光下、冷所に保存する。 製剤例２ 錠剤 ７−エチル−10−（１−ピペラジノ）カルボニ
ロキシカンプトテシン 50mg 乳 糖 89mg ヒドロキシプロピルセルロース 2.7mg 結晶セルロース 15mg タルク 1.6mg ステアリン酸マグネシウム 1.7mg 上記成分をとり、混合し打錠機にて直接打錠し
重量160mgの錠剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は水素原子、塩素原子もしくは炭
   素原子１〜４を有する低級アルキル基であり、
   R²は式、−OCO−NR³R⁴で表わされる基であり、
   このR₂基は、カンプトテシン骨格の９位，10位，
   11位および12位のいずれに位置していてもよく、
   R³，R⁴はそれぞれ水素原子であるか、または、
   置換又は非置換のアルキル基であり、また、R³
   とR⁴とは一緒になつてそれらが結合しているＮ
   原子とともに、置換又は非置換のピペリジン環、
   または、置換又は非置換のピペラジン環を形成し
   ていてもよい）で表わされる新規なカンプトテシ
   ン誘導体あるいはそのアンモニウム塩を有効成分
   とする抗腫瘍剤。