DE1695623C3 - Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver 6H.7H - cis-7- Aminodesacetyleephalosporansäure-Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver 6H.7H - cis-7- Aminodesacetyleephalosporansäure-DerivateInfo
- Publication number
- DE1695623C3 DE1695623C3 DE1695623A DER0045512A DE1695623C3 DE 1695623 C3 DE1695623 C3 DE 1695623C3 DE 1695623 A DE1695623 A DE 1695623A DE R0045512 A DER0045512 A DE R0045512A DE 1695623 C3 DE1695623 C3 DE 1695623C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- lactone
- cis
- formula
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
15
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver 6H.7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure-Derivate ge -maß den Patentansprüchen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen I besitzen eine Stereochemie, die mit
der der 7-Amino-cephalosporansäure natürlichen Ursprungs und ihrer Derivate, insbesondere ihrer N-acylierten Derivate und des y-Lactons der 7-Aminodesace-
tylcephalosporansäure identisch ist Das Vorhandensein
der letzteren Verbindung wurde zu verschiedenen Malen in Mischungen, die durch Umwandlung oder
Hydrolyse der Cephalosporine C und Cc oder der 7-Aminocephalosporansäure erhalten wurden, angedeutet oder nur vorhergesagt Bis jetzt wurde jedoch
weder die Isolierung noch die Beschreibung dieser VerbiMung auf unzweideutige Weise berichtet.
Die synthetischen Verbindungen 1 stellen geeignete Zwischenverbindungen zur Synthese von Antibiotika
aus der Familie des Cephalosporin C und seiner Analoga dar.
Weiterhin stellen die Verbindungen [I, R = H) ebenfalls sehr interessante Ausgangsstoffe zur Herstellung von N-acylierten Verbindungen mit bernerkens-
werten antibiotischen Eigenschaften dar. So konnte man beispielsweise das y-Lacton der 4,l-6H,7H-cis-7-Thienylacetylamino-desacetylcephalosporansäure
M =
CH2-CO
y-butyrolacton sowie ein Verfahren, das seine Herstellung ermöglicht beschrieben (französische Patentschrift
13 65 959).
Später wurde in DT-OS 16 20 232 vorgeschlagen, das
Lacton der 2-(tert-Butoxycarbonylphthalimidomethyl)-
5-hydroxy-methyl-3^-dihydro-2-H-13-thiazin-4-ca··-
bonsäure IV durch Kondensation von 2-Phthalimido-3-aminoacrylsiure-tert-Butylester II mit 2-Hydroxy-3-mercaptosnethyl-buten-(2)-olid-{4,l) III herzustellen,
wobei die letztgenannte Verbindung durch Siurespaltung des vorstehend erwähnten /J-Acetylthiomethyl-«-
keto-y-butyrolactons hergestellt wurde (vgl. das Schema
auf S. 32).
2-{tert-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2-H-l,3-thiazin-4-carbonsäure V sowie
das Chlorhydrat dieses Amins genannt wobei die Verbindung V aus IV durch Entfernung der Phthalimidschutzgruppe erhalten wurde.
herstellen und die antibiotische Aktivität dieser Verbindung auf verschiedene Keime, insbesondere auf
mehrere Stämme von Staphylococcus aureus bei Konzentrationen in der Größenordnung von 1 bis
10-//cm3 feststellen.
Bei der aus J.Am.Cheni.Soc, Bd. 81 (1959), Seite 3089
bis 3094, Seite 5838 bis 5839 bekannten Arbeitsweise wird ein Amin acyliert, d. h. eine Reaktion ohne
besondere Schwierigkeiten durchgeführt; demgegenüber erfolgt beim erfindungsgemäßen Verfahren die
Acylierung an einer Verbindung aus der Gruppe der Enamine, die bekanntlich wenig reaktiv und insbesondere außerordentlich schwierig zu acylieren sind. Die in
J.Am. Chem.Soc, Bd. 88 (1966), Seite 852 bis 853 aufgezeigte Synthese umfaßt umständlich und gefährlich zu handhabende Stufen, durchläuft sehr instabile 6s
Zwischenprodukte und läßt sich daher in industriellem Maßstab praktisch nicht durchführen.
N-CH
CO2 t-Bu
-CH
NH
CH2
C
1
c
CH2
(IV)
H2N
CH
2/
CH
1
S
CH2
45
CH2
CO2 t-Bu NH C5
y \
O O
(V)
Die Struktur der Verbindungen IV und V zeichnete schon jene der 7-Aminocephalosporansäure vor; es
mußte jedoch noch der charakteristische /?-Lactamring
dieser Saure gebildet werden. Weiterhin konnte diese Bildung gemäß der Stereochemie des Ausgangsprodukts und/oder der Versuchsbedingungen zwei Isomere
erzeugen, von denen nur eines — nämlich das cis-lsomere — der natürlichen Reihe entspricht
Ein solcher Cyclisierungsversuch bei einer Verbindung, die beispielsweise aus V durch Säurespaltung des
tert.-Butylesters und eventuelle Blockierung der primären Aminogruppe in der Seitenkette erhalten wurde,
erschien zweifellos schwierig in Anbetracht der
geringen Reaktivität der in Enaminform vorliegenden
Aminogruppe in 3-Ste!lung einerseits und der geringen
chemischen Stabilität der Verbindungen, die in die Reaktion eintreten oder aus ihre hervorgehen, andererseits,
s
Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, diese Cyclisierung mit einem Dialkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimid
durchzuführen und so das der natürlichen Reihe entsprechende cis-Isomere zu erhalten.
Dieses unerwartete Ergebnis eröffnet, soweit be- ι ο
kannt, zum ersten Mal einen rein synthetischen Zugangsweg zu Derivaten, wie I, die sofort bei der
Bildung des Acyclischen Systems alle wesentlichen strukturellen Eigenschaften des Cephalosporinkernes
besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Derivate ist in dem beigefügten Schema (S. 31)
zusammengefaßt.
Die racemische Verbindung V kann gi jndsätzlich in zwei isomeren Formen vorliegen; dasselbe ist bei der
racemischen Verbindung IV, aus der V hervorgegangen ist, der Fall.
Diese zwei Isomerenreihen wurden als solche isoliert und charakterisiert. Die Kondensation von II mit III
führt in der Tat zur gleichzeitigen Bildung der zwei, für IV vorhersehbaren Isomeren; das Isomere, das sich in
überwiegendem Maße bildet und das durch A usfällung und Kristallisation leicht isoliert wird, hat einen
Schmelzpunkt von F. = 215°C. Es wird mit Isomeres A bezeichnet und entspricht dem in der DT-OS 16 20 232
vorgeschlagenen Derivat.
Weiterhin konnte aus den Mutterlaugen des Isomeren A das zweite Isomere von IV, das Isomere B isoliert
werden; sein Schmelzpunkt ist 170° C.
Es konnte ebenfalls gezeigt werden, daß das Isomere B von IV durch Entfernung der Phthalimidschutzgruppe
die Herstellung des der Verbindung V entsprechenden Isomeren B vom F. = 152° C ermöglicht. Es sei daran
erinnert, daß das andere bereits charakterisierte, nunmehr Isomeres A genannte, Isomere von V einen F.
von 138° C aufweist.
Es konnte nun gezeigt werden, daß das erfindungsgemäße Verfahren sowohl auf das Isomere A als auch auf
das Isomere B von V anzuwenden ist. In der Tat ergibt die Verbindung V, sei es in Form eines einzigen
Isomeren oder einer Mischung der Isomeren mit verschiedenem Verhältnis, durch Säurespaltung dieselhe
Verbindung VI; man isoliert also in dieser Umsetzung ein einziges Isomeres, sei es, daß es sich ausschließlich
oder vorzugsweise bildet.
Die Säurespaltung wird in wasserfreiem Milieu durchgeführt, wobei als saures Agens eine anorganische
oder organische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, eine Mischung
von Bromwasserstoff- und Essigsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet wird. Obwohl es nicht
unerläßlich ist, ist es oft vorteilhaft, die Säurespaltung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie
Benzol, Toluol, Äther, Dioxan, Nitromethan oder einem polyhalogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform
oder Methylenchlorid, durchzuführen.
Bei einer bevorzugten Durchführungsform verwendet man als saures Agens Chlorwasserstoffsäure und
arbeitet mit Hilfe von Nitromethan.
Die Bildung des N-tritylierten Derivats VII aus VI ^
wird mit Hilfe von Tritylchlorid durchgeführt, wobei die Umsetzung in wäßrigem Milieu in Anwesenheit eines
basischen Agens, wie einem Alkalihydroxyd oder einer starken organischen Base, wie Diethylamin oder
Triethylamin, durchgeführt wird. Es kann vorteilhaft sein, ein anderes Lösungsmittel, wie Äther, oder einen
Alkohol zuzufügen.
Bei einer bevorzugten Durchführungsform verwendet man als basisches Agens Diäthylamin in Wasser/l sopropanol-Medium.
Die Cyclisierung der Verbindung VIi mit Hilfe eines
Dialkyl- oder Dicyclohexyicarbodiimids zu einer Verbindung des Typs 1 weist bedeutende Schwierigkeiten
auf. In der Tat, wenn diese Umsetzung in Dioxan/Wasser-Medium
durchgeführt wird, bildet sich nicht das erwartete ^-Lactam, sondern man erhält eine Verbindung,
die wahrscheinlich dem Anhydrid der Verbindung VH entspricht Dies ist auch der Fall, wenn man in einem
Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, arbeitet Wenn die Umsetzung in Anwesenheit einer
tertiären Base durchgeführt wird, entwickelt sich die Reaktion, jedoch anscheinend sehr langsam und
unvollständig, und die Bildung des ß- Lactams, sofern sie stattfindet, ist von zahlreichen Nebenreaktionen begleiteL
Es wurde nun festgestellt, daß die Zugabe von Nitroalkan, Aceton, Acetonitril, einem disubstituierten
Amid oder einem Sulfoxid oder eines Gemisches dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Chloroform
oder Methylenchlorid, in unerwarteter Weise die Cyclisierung zum 0-Lactam begünstigt und zu einer sehr
guten Ausbeute der racemischen Verbindung [I, R = Trityl] führt. ·
Zur Durchführung dieser Umwandlung verwendet man beispielsweise Diisopropylcarbodiimid oder Dicyclohexyicarbodiimid.
Als tertiäres Amin erscheint es bevorzugt, eine verhältnismäßig schwache Base, wie
Pyridin, Collidin, Dialkylanilin, auszuwählen.
Die derzeit bevorzugte Durchführungsform besteht darin, die Verbindung VII mit Dicyclohexylcarbodiimid
zu behandeln, wobei in Nitromethan/Methylenchlorid-Medium in Anwesenheit von Pyridin gearbeitet wird.
Zur Herstellung der racemischen Verbindung [I, R = H] aus dem vorhergehenden tritylierten Amin
behandelt man letzteres mit einem anorganischen oder organischen sauren Agens, wie Chlorwasserstoffsäure,
Fluorwasserstoffsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Reaktion kann in wasserfreiem Milieu
durchgeführt werden, wobei als Lösungsmittel beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Nitromethan, Methanol
oder Trifluoressigsäure selbst, verwendet wird oder wobei eine Mischung von Lösungsmitteln verwendet
wird oder wobei in wäßrigem Milieu mit eventueller Zugabe eines anderen Lösungsmittels, wie Äthanol,
Acetonitril oder Aceton, gearbeitet wird.
Es erscheint vorteilhaft, gasförmige Chlorwasserstoffsäure zu verwenden und in Nitromethan zu
arbeiten.
Zur Durchführung der Spaltung des racemischen y-Lactons [I, R = H] kann man a priori verschiedene
optische aktive organische Säuren verwenden, die eine oder mehrere Carbon- oder Sulfonsäurefunktionen
tragen. So führen insbesondere die( + )-Kampfersulfon-, (-t-)-Dibenzoylwein-, (-t-)-Glutamin- und ( + )-Weinsäure
zum erwarteten Ergebnis.
Die Zersetzung des isolierten und gereinigten D'Rstereoisomerensalzes kann mit einer anorganischen
Base, wie Natronlauge oder Kalilauge, oder einer organischen Base, wie einem tertiären Amin, beispielsweise
Triethylamin, oder in gleicher Weise mit einem sauren Agens, wie Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt
werden. Diese Zersetzung wird in wäßrigem Milieu oder
in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, durchgeführt.
Bei einer derzeit bevorzugten Durchführungsform wird die Aufspaltung mit Hilfe von natürlicher
( + )-Weinsäure durchgeführt, wobei das y-Lacton und
die Weinsäure in freier Form verwendet werden.
Unter diesen Bedingungen entspricht das ausfallende diastereoisomere Salz dem der natürlichen Reihe. Die
Zersetzung dieses Salzes zur freien Base wird vorzugsweise durch Triethylamin in methanolischem
Milieu durchgeführt. Man isoliert so das rechtsdrehende y-Lacton der d-eHyH-cis-J-Aminodesacetylcephalosporansäure
[I1 R = R], deren absolute Konfiguration der der 7-Aminocephaiesporansäure natürlichen Ursprungs
entspricht.
Das Antipoden-y-lacton kann aus den Mutterlaugen
des ausgefällten diastereoisomeren Salzes der natürlichen Reihe oder direkt durch Aufspaltung mit
(—)-Weinsäure erhalten werden.
Eine Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens besteht im wesentlichen darin, das racemische
y-Lacton [I1 R = H] in Form eines Salzes, insbesondere
das Chlorhydrat mit einer optisch aktiven organischen Carbon- oder Sulfonsäure in Form eines Salzes, wie
eines Alkali- oder Ammoniumsalzes, umzusetzen, wobei die Folge der Arbeitsschritte nicht verändert wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung I
Lacton der 2-(tert-Butoxycarbonylphthalimido-
methyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2-H-l,3-thiazin-4-carbonsäure,
Isomeres B IV
In der DT-OS 16 20 232 wurde die Herstellung des Lactons der 2-(tert.-Butoxycarbonylphthalimidome-
thyI)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2-H-1,3-thiazin-4-carbonsäure
vorgeschlagen. Diese Verbindung wurde durch Kondensation von 2-Hydroxy-3-mercapto-methyl-buten-(2)-olid-(4,l)
mit 2-Phthalimido-3-aminoacrylsäure-tert-butylester
in Toluolmedium erhalten. Nach Abdampfen des Toluols wurde der Rückstand in Äther aufgenommen und es bildete sich ein Niederschlag,
den man durch Filtrieren und Trocknen isolierte. Das so erhaltene Produkt, F. = 215CC, stellt eines der
beiden Isomeren des vorstehend erwähnten Lactons dar und wird im folgenden mit Isomeres A bezeichnet
Es wird nun die Isolierung des Isomeren B desselben Lactons aus den ätherischen Mutterlaugen des Isomeren
A, die nach Filtrieren des letzteren erhalten wurde, sowie die Herstellung des Isomeren B aus dem Isomeren
A beschrieben.
a) Isolierung des Isomeren B
des vorstehend erwähnten Lactons aus den
ätherischen Mutterlaugen des Isomeren A
des vorstehend erwähnten Lactons aus den
ätherischen Mutterlaugen des Isomeren A
Nach Trocknen über Natriumsulfat wurden die ätherischen Mutterlaugen, die vorstehend erwähnt sind,
unter reduziertem Druck konzentriert
Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, man saugt Unlösliches, das aus dem Bis-[(2-oxo-3-hydroxy-2^-dihydro-4-furanyl)-methyl]-sulfid besteht,
ab, Chromatographien dann über Aluminiumoxyd, indem man nacheinander mit Benzol, Äther, dann
Essigsäureäthylester eluiert Das letzte erhaltene Eluat (Essigsäureäthylester) wird unter reduziertem Druck bis
zur Trockne konzentriert Der erhaltene Rückstand wird aus Äther umkristallisiert Man erhält einen ersten
Anteil, den man entfernt dann durch Konzentrieren einen zweiten an Isomerem B reichem Anteil. Dieser
zweite Anteil wird zweimal aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert und man
erhält das Isomere B des Lactons der 2-(tert.-Butoxycarbonyl-phthalimidomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihy-
dro-2-H-1,3-thiazin-4-carbonsäure,F. = 1700C, IV.
AnBIySCfUrC20H20O6N2S = 416,44:
Berechnet: C 57,68, H 4,84, N 6,73, S 7,70%; lü gefunden: C 57,6, H 4,9, N 7,0, S 7,7%.
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl):
Absorptionen bei
ι.s 1708 cm - ·, 1733 cm -', 1763 -': Carbony !gruppe
und
3330 cm -': sekundäres Amin
3330 cm -': sekundäres Amin
b) Herstellung des Isomeren B des
vorstehend erwähnten Lactons aus dem Isomeren A
5 g des Isomeren A des Lactons der 2-(tert.-Butoxycarbonyl-phthalimidomethylJ-S-hydroxymethyl-S^-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure,
F. = 215°C, das in der vorstehend beschriebenen Art erhalten wurde, werden in eine Mischung von 100 ecm Dioxan und 5 ecm
Triäthylamin eingeführt. Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluß, konzentriert unter reduziertem Druck zur
Trockne, nimmmt in 20 ecm Äther in der Wärme auf, isoliert das nicht umgewandelte Isomere A durch
Absaugen (3,5 g) und konzentriert das ätherische Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockne. Man kristallisiert
den Rückstand mehrere Male aus einer Mischung von Methyienchlorid und Methanol um und erhält nach
Trocknen das Isomere B desLactons der 2-(tert.-Butoxycarbonyl-phthaIimidomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-13-thiazin-4-carbonsäureIV,
F. = 170°C,das mit dem in a) isolierten Produkt identisch ist.
Herstellung II
Lacton der 2-(tert-Butoxycarbonylaminomethy!)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-
4-carbonsäure, Isomeres B, V
a) Herstellung des Chlorhydrats
In 5 ecm Dioxan löst man 625 mg Lacton der 2-(tert-ButoxycarbonyI-phthaIimidomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-lr3-thiazin-4-carbonsäure,
Isomeres B, IV, F. = 1700C, und fügt 95 mg Hydrazinhydrat
aufgelöst in 5 ecm Dioxan, zu. Man läßt während
etwa 15 Stunden stehen, konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne und fügt 9,5 ecm wäßrige 0,2 n-Chlorwasserstofflösung zu. Man rührt 2 Stunden, kühlt
ab, isoliert den gebildeten Niederschlag von Phthalhydrazid durch Filtrieren und konzentriert das Filtrat
unter reduziertem Druck zur Trockne. Der erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung Äther und
Methanol umkristallisiert Das erhaltene Produkt wird
bo
in 2 ecm Wasser aufgelöst, man nitriert die Lösung,
konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne, kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von
Äther und Methanol um und erhalt 360 mg Isomeres B des Chlorhydrats des Lactons der 2-{tert-Butoxycarbo
nylaminomethyI)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-13-
thiazin-4-carbonsäure. Dieses Produkt wird als solches
für die Synthesefolge und zur Herstellung des freien Amins verwendet
b) Herstellung des freien Amins
Man löst das vorstehend erhaltene Chlorhydrat (Herstellung II, Absatz a)) in Methylenchlorid und rührt
mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung in einer s Menge, die einem Äquivalent, bezogen auf das
Chlorhydrat, entspricht Man trennt die organische Phase durch Dekantieren, trocknet sie über Magnesiumsulfat
und konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand aus
Essigsäureäthylester um und erhält das Isomere B des Lactons der 2-(tert-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-5-hydroxymethyl-S.e-dihydro^H-l.a-thiazin^-carbonsäure,
F. = 1520C
Analyse für C2Hi8O4N2S = 286,36: '^
Berechnet: C 50,33, H 6,33, N 9,79, S 11,20%; gefunden: C 50,4, H 6,4, N 9,5, S 11,2%.
I R-Spektrum (Chloroform)
Absorptionen bei
1762 cm -': y-Lacton
1762 cm -': y-Lacton
1688 cm-': Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
1732 cm -': Carb-tert.-butoxy-Gruppe
3390 cm -', 3370 cm'1,3320 cm -': sekundäres Amin
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl):
Absorptionen bei
1674 cm -': Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
bl
25
Stufe A
y-Lacton der 2-(Carboxyaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure
VI
In 160 ecm Nitromethan suspendiert man 3,22 g Chlorhydrat des Lactons der 2-(tert.-Butoxycarbonyl- vs
aminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure,
F. = 1800C (unter Zersetzung), die in der DT-OS 16 20 232 vorgeschlagen ist und die
weiterhin als Isomeres A bezeichnet wird. Man leitet während etwa 30 Minuten einen Chlorwasserstoffgasstrom
in die Suspension, wobei die Temperatur bei + 5" gehalten wird, konzentriert unter reduziertem Druck
zur Trockne, löst den Rückstand in 3 ecm Wasser, fügt 1,5 ecm Pyridin, dann 30 ecm Alkohol zu. Man saugt den
gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 1,89 g des y-Lactons der 2-(CarboxyaminomethyI)-5-hydroxymethyl-S.e-dihydro^H-l^-thiazin^-carbonsäure,
F. = 2300C, unter Zersetzung, VI.
Eine Probe wird aus alkoholischem Wasser zur Durchführung der Analyse umkristallisiert. Man erhält
ein bei 100° stabiles Solvat
C8H10O4N2S · «Λ C2H5OH.
Die Kennzeichen dieses Produkts sind im folgenden angegeben.
Analyse für C8H10O4N2S - 1/4C2H5OH = 241,74:
Berechnet: C 42^3, H 4,76, S 13,27%; gefunden: C 42,1 H 4,5, S 133%.
60
3470 cm -': sekundäres Amin
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur
nicht beschrieben.
Ausgehend von dem Isomeren B des Chlorhydrats des Lactons der 2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-4-carbonsäure,
die in Herstellung II, Absatz a) beschrieben ist, erhält man auf dieselbe Weise mit einer analogen
Ausbeute dasselbe y-Lacton Vl, das vorstehend mit denselben physikalischen Konstanten beschrieben ist.
Stufe B
y-Lacton der 2-(Carboxytritylaminomethyl)-
5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-
4-carbonsäure VII
In 40 ecm Wasser löst man 184 g y-Lacton der
2-(Carboxyarninorncthy!)-5-hydroxymeihy!-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure
VI fügt 8 cm Isopropanol, dann 24 ecm 1-m Diäthylaminlösung und schließlich
4,48 g pulverisiertes Tntylchlorid zu. Man rührt etwa 15 Stunden bei +5°, fügt 120 ecm Wasser und 4 ecm
Essigsäure zu, rührt 15 Minuten, saugt ab, wäscht mit Wasser, dann mit Äther zur Entfernung des Triphenylcarbinols,
trocknet und erhält 1,88 g y-Lacton der 2-(Carboxytritylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure
VII, F. = 210 bis 2200C unter Zersetzung.
Acidimetrische Titrierung
Man verbraucht genau 1 Äquivalent 1 n-Natronlauge (wäßriges Dioxan, Umschlag mit Phenolphthalein).
Eine Probe wurde zur Analyse aus Methylenchlorid umkristallisiert und man erhält ein Solvat
C27H24O4N2S ■ 0,15CH2Cl2
Analyse für C27H24O4N2S · 0,15CH2Cl2 = 485,14;
Analyse für C27H24O4N2S · 0,15CH2Cl2 = 485,14;
Berechnet:
C 67,21, H 5,1 N 5,77, S 6,62, Cl 2,16%;
gefunden:
C 67,0, Hr),2, N 5,5, S 6,1, Cl 2,1%.
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl):
Absorptionen bei
1732 cm-':y-Lacton
1717 cm-':Carboxyl
1732 cm-':y-Lacton
1717 cm-':Carboxyl
1679 cm-': Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung 3330 cm -': sekundäres Amin
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
y-Lacton der d,l-6H,7H-cis-7-Tritylaminodesacetyl-cephalosporansäure
[I1R = (CeHs^C]
In 80 ecm Nitromethan suspendiert man unter Rühren 236 g y-Lacton der 2-(Carboxytritylaminome-
thyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-13-thiazin-4-carbonsäure
VII, fügt 20 ecm Methylenchlorid, 10 ecm
1-m Pyridinlösung in Nitromethan, dann 1,2 g Dicyclohexylcarbodiimid
zu. Man rührt 3 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln, entfernt den unlöslich gewordenen
Dicyclohexylharnstoff durch Filtrieren und konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand
wird aus einer Mischung Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, man saugt ab, trocknet und erhält
1,705 g y-Lacton der dJ-7-Trity]amino-desacetylcephalosporansäure,
F. = 150 bis 160°.
Dieses Produkt besitzt eine Solvatation von etwa 8%.
Eine zur Analyse aus einer Mischung von Methy-
lenchlorid und Methanol umkristallisierte Probe besitzt
die nachstehenden Kennzeichen.
Analyse FUrC27H22OiN2S = 454,53:
Berechnet: C 71,35, H 4,87, N 6,16, S 7,06%;
gefunden: C 71,3, H 5,0, N 5,7, S 6,8%.
gefunden: C 71,3, H 5,0, N 5,7, S 6,8%.
I R-Spektrum (Chloroform)
Absorptionen bei
1802 cm-':y-Lacton,ß-Lactam
1773 cm -': y-Lacton, J3· Lactam
1675 cm-': Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
1773 cm -': y-Lacton, J3· Lactam
1675 cm-': Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
)»-Lactonderd.l-6H,7H-cis-7-Aminodesacetylcepha!osporansäure[I,
R = H]
a) Herstellung des Chlorhydrats des Amins
In 7,2 ecm Nitromethan löst man 720 mg y-Lacton der d.l-eHJH-cis^-Tritylamino-desacetylcephalosporansäure,
bringt die Lösung auf +5° und leitet einen Chlorwasserstoffgasstrom durch. Es findet eine Verfestigung
des Reaktionsmediums statt, man verdünnt mit 7 ecm Äther, saugt ab, wäscht mit Äther und erhält
355 mg Chlorhydrat des y-Lactons der d,l-6H,7H-cis-7-Aminodesacetylcephalosporansäure,
die als solche zur Herstellung der freien Base und zur Herstellung des jo
7-[2-Thienylacetyl-amino]-derivats verwendet wird.
b) Herstellung der freien Base
Das vorstehend erhaltene Chlorhydrat (131 mg), Beispiel 2, Absatz a), wird bei Raumtemperatur in
0,5 ecm Methanol aufgelöst. Man fügt 0,5 ecm 1-m
Triäthylaminlösung in Methcnol zu. Es findet unmittelbar Kristallisation der freien Base statt, die man absaugt,
mit Methanol wäscht und bei 100° trocknet. Ausbeute: 88 mg, F. = 205 bis 210° C.
Analyse für C8H8O3N2S = 212,22:
Berechnet: C 45,28, H 3,80, N 13,21, S 15,11%;
gefunden: C 45,5, H 4,0, N 13,1, S 14,9%.
gefunden: C 45,5, H 4,0, N 13,1, S 14,9%.
I R-Spekirum (gereinigtes Paraffinöl):
Absorptionen bei
1780,1740,
1780,1740,
1660 und 1610cm-1: Carbonyl und Kohlenstoff
— Kohlenstoff- Doppelbindung
339OuDdSSlOCm-1: primäresAmin
339OuDdSSlOCm-1: primäresAmin
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur
nicht beschrieben.
Rechtsdrehendes y-Lacton der d-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
a) Rechtsdrehendes Salz des rechtsdrehenden}'-Lactons
der d-6H,7H-cis-7-Aminodesacetylcephaiosporansäure
mit (+)-Weinsäure.
Man nährt heftig bei 50° C während etwa 1 Minute eine Suspension von 1,24 g Chlorhydrat des y-Lactons
der dJ-eHJH-cis-Z-Amino-desacetylcephalosporansäure
in 10 ecm einer 0,5-m (+)-Dinatriumtartratlösung
in Wasser. Man rührt bei 20° C während 30 Minuten weiter, dann bei 5°C während 40 Minuten. Man saugt
das ausgefallene Salz ab, wäscht es mit Wasser, mit Äther und trocknet es dann. Man erhält so 702 mg des
gesuchten Salzes in kristallisierter Form, F. etwa 210°C, [a] -^= +110° ± 5(c= l%o, Wasser).
Man kann dieses Salz ebenfalls herstellen, indem man während 30 Minuten bei 20°C, dann 40 Minuten bei 5°C
eine Suspension von 212 mg des y-Lactons der d,l-6H,zH-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
H,7 H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure und
151 mg ( + )-Weinsäure in 2 ecm destilliertem Wasser rührt. Man saugt sodann das gebildete Salz ab, wäscht es
mit eisgekühltem Wasser, mit Äther und trocknet es. Man erhält so das gewünschte Tartrat, F. etwa 210°C,
!5 [a] «= +no° ± (c= l%o, Wasser).
b) Rechtsdrehendes y-Lacton der
d-öHJH-cis-Amino-desacetylcephalosporansäure
d-öHJH-cis-Amino-desacetylcephalosporansäure
Man rührt bei 20°C während etwa 5 Minuten eine Suspension von 625 mg des vorstehend erhaltenen
rechtsdrehenden Salzes in 3,5 ecm einer 1-m Triäthylaminlösung in Methanol, saugt dann den gebildeten
Niederschlag ab, spült ihn mit Methanol und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält so 326 mg des rechtsdrehenden
y-Lactons der d-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure, F. etwa 220° C,
[a] w = +248° ± 6(c= 0,l%o, Wasser). Diese Verbindung
kann durch Auflösen in Nitromethan in der Wärme und Zugabe von Äther umkristallisiert werden:
Es fällt dann in Form farbloser hexagonaler Prismen
60 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
Linksdrehendes y-Lacton der
l-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
l-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
In Beispiel 3 wurde die Herstellung des rechtsdrehenden Salzes des rechtsdrehenden y-Lactons der d-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
mit
( + )-Weinsäure beschrieben. Die Mutterlaugen dieses
Salzes, die das dem Antipoden-y-lacton entsprechende diastereoisomere Salze enthalten, werden durch einen
Überschuß 1 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird
in 100 Volumenteilen Nitromethan und einem Überschuß einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung in
Wasser aufgenommen. Man dekantiert die organische Phase, trocknet sie und dampft zur Trockne ein; durch
Aufnehmen des Rückstands in Methanol erhält man das linksdrehende y-Lacton der l-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
in kristallisierter Form. Dieses Produkt kann durch Umkristallisieren aus Nitromethan
oder durch intermediäre Bildung seines Salzes mit (-)-Weinsäure und durch Zersetzen dieses Salzes
gereinigt werden. Es hat folgende Konstanten: F. etwa 2200C1[OJS1 - +248°± 6 (c= 0,1 %o, Wasser).
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
N-trityliertes Derivat des rechtsdrehenden
y-Lactons der d-6H,7H-cis-7-Amino-
desacetylcephalosporansäure
Zu 212 mg des rechtsdrehenden y-Lactons der d-eHJH-cis-J-Amino-desacetylcephalosporansäure
fügt man 2 ecm Nitromethan, 0,25 ecm Pyridin und
fügt man 2 ecm Nitromethan, 0,25 ecm Pyridin und
418 mg Tritylchlorid, rührt dann während 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre. Man fügt 5 ecm Wasser und
3 ecm Methylenchlorid zu, rührt, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, trocknet sie und
konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne. Der erhaltene Rückstand wird durch Umkristallisieren
aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, dann einer Mischung von Methanol, Diäthyläther und
Nitrobenzol gereinigt.
Man erhält so 340 mg N-trityliertes Derivat des rechtsdrehenden y-Lactons der d-6H,7H-cis-7-Aminodesacetylcephalosporansäure,
F. = 222° C,
[λ] « = +160° ±3 (c = 0,52%, Chloroform).
Analyse für C27H22OjN2S (454,52):
Berechnet: C 71,35, H 4,87, N 6,16, S 7.06%;
gefunden: C 71,6, H 5,0, N 6,0, S 7,1%.
Das N-tritylierte Derivat des y-Lactons der I-6H.7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
wird auf analoge Weise aus dem in Beispiel 4 hergestellten entsprechendeny-Lacton erhalten.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
H2N
CH
-CH
CO2 t-But NH C
ι C
O O
(V)
CH, H2N
CH CH Cr
I I I
CO2H NH C
(VI)
CH,
(QH5I3C
(C6H5I3CNH HHS
H2N HHS
• \i I/ \
C-C CH2
Il I
C-N C
y \ f
O C
y \
O O
CH2
16 | -But | N- | 95 | CH- I CQ2 |
623 | HO N |
(IV) | =< | \ / O |
16 | \ | \ | \ / |
>2 | |
co S |
+ O = | (III) | CH2-SH | \ O |
\ O |
/ | |||||||||
N-C=CHNH / ] |
\ | 2 | / Pl t |
\ | |||||||||||
co' | CO2 | ^ π I |
S | \ | |||||||||||
(ID | H2N | t-But NH \ |
\ C I |
H2 | |||||||||||
co /V |
CH I |
\ | C I C |
I C |
\ | ||||||||||
ι Υ
SA co |
I CO2 |
/ | 'CH1 C |
\ / |
|||||||||||
CJ I | // O (V) |
/ | Yh2 | ||||||||||||
v, rl ! t-But NH \ |
S | ||||||||||||||
\ ζ |
|||||||||||||||
/7 O |
|||||||||||||||
C I C |
|||||||||||||||
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver 6H,/H-cis-7-Amino-desacetyIcephalosporansäure-Denvate
der allgemeinen Formel
H H
si i
C-C
I I
C-N
CH1 C
CH,
O O
in der R ein Wasserstoffatom oder den Triphenylmethylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man a) das Lacton der 2-{tert-Butoxycarbonylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure
der Formel
H, N
CH CH CH,
I II"
CO2 t-But NH C
A /'
O O
(V)
CH2
40
oder eines seiner Salze in an sich bekannter Weise mit einem sauren Agens in wasserfreiem Milieu
behandelt und
b) das erhaltene y-Lacton der 2-(Carboxyaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-4-carbonsäure
der Formel
H2N S
CH CH CH2
CO2H NH C
\ / ■ C
O O
(VI)
55
CH,
in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines basischen Agens in nichtwasserfreiem
Milieu mitTriphenylmethylchlorid umsetzt, c) das gebildete γ-Lacton der 2-(Carboxytritylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-
(C6H5J3C
NH
\
\
CH CH CH2
I I I
CO2H NH C (VII)
C \
I CH2
I CH2
\
C) O
C) O
mit einem Dialkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimid in einem Nitroalkan, Aceton, Acetonitril
einem disubstituierten Amid oder einem SuIfoxid oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel,
gegebenenfalls unter Zusatz von Chloroform oder Methylenchlorid, in Anwesenheit eines tertiären Amins behandelt und
d) das erhaltene y-Lacton der d,l-6H,7H-cis-7-Tritylamino-desacetylcephalosporansäure der Formel
d) das erhaltene y-Lacton der d,l-6H,7H-cis-7-Tritylamino-desacetylcephalosporansäure der Formel
(QH5J3CNH H HS
C-C CH2
III m
C-N C Ο
O C
O O
CH2
gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise mit einem sauren anorganischen oder organischen
Agens behandelt und das erhaltene y-Lacton der -U-öH^H-cis-Z-Amino-desacetylcephalosporansäure
der Formel
H2N HHS
\i !/ \
C-C CH2
C-C CH2
C-N C
/ V
c.
in an sich bekannter Weise gewünschtenfalls mit einer optisch aktiven organischen Carbonoder
Sulfonsäure umsetzt, abtrennt und die beiden gebildeten diastereoisomeren Salze
nach üblichen Methoden reinigt und jedes dieser Salze mit einer anorganischen oder
organischen Base oder mit einem sauren Agens zersetzt und d;is optisch aktive y- Lacton der α-
oder l-SHJH-cis-Amino-desacetylcephalosporansiure abtrennt, das man gewünschtenfalls
durch Einwirkung einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbodiimid in Stufe c) Diisopropylcarbodiimid oder Dicyclohcxylcarbodiimid ist
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das polare Milieu in Stufe c) aus Nitromethan besteht
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre in Stufe c) Pyridin ist
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR53488A FR1492854A (fr) | 1966-03-15 | 1966-03-15 | Nouveaux dérivés de l'acide céphalosporanique et procédé de préparation |
FR78320A FR91765E (fr) | 1966-03-15 | 1966-09-30 | Nouveaux dérivés de l'acide céphalosporanique et procédé de préparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1695623A1 DE1695623A1 (de) | 1971-04-22 |
DE1695623B2 DE1695623B2 (de) | 1977-10-13 |
DE1695623C3 true DE1695623C3 (de) | 1978-06-01 |
Family
ID=26169221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1695623A Expired DE1695623C3 (de) | 1966-03-15 | 1967-03-15 | Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver 6H.7H - cis-7- Aminodesacetyleephalosporansäure-Derivate |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3642788A (de) |
CH (1) | CH485772A (de) |
DE (1) | DE1695623C3 (de) |
DK (1) | DK129416B (de) |
FR (2) | FR1492854A (de) |
GB (1) | GB1156854A (de) |
IL (2) | IL37410A (de) |
NL (1) | NL6703896A (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3905965A (en) * | 1969-10-17 | 1975-09-16 | Roussel Uclaf | Process of total synthesis of cephalosporin derivatives and intermediates |
CN104130271A (zh) * | 2014-08-18 | 2014-11-05 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢曲松内酯的合成方法 |
-
1966
- 1966-03-15 FR FR53488A patent/FR1492854A/fr not_active Expired
- 1966-09-30 FR FR78320A patent/FR91765E/fr not_active Expired
-
1967
- 1967-03-13 US US622440A patent/US3642788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-03-14 IL IL37410A patent/IL37410A/en unknown
- 1967-03-14 IL IL6727605A patent/IL27605A/en unknown
- 1967-03-14 CH CH369467A patent/CH485772A/fr not_active IP Right Cessation
- 1967-03-14 DK DK131467AA patent/DK129416B/da not_active IP Right Cessation
- 1967-03-15 NL NL6703896A patent/NL6703896A/xx unknown
- 1967-03-15 GB GB12149/67A patent/GB1156854A/en not_active Expired
- 1967-03-15 DE DE1695623A patent/DE1695623C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR91765E (fr) | 1968-08-09 |
CH485772A (fr) | 1970-02-15 |
DE1695623A1 (de) | 1971-04-22 |
IL37410A (en) | 1972-05-30 |
IL27605A (en) | 1972-11-28 |
NL6703896A (de) | 1967-09-18 |
DE1695623B2 (de) | 1977-10-13 |
US3642788A (en) | 1972-02-15 |
DK129416C (de) | 1975-03-17 |
FR1492854A (fr) | 1967-08-25 |
GB1156854A (en) | 1969-07-02 |
DK129416B (da) | 1974-10-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2759885C2 (de) | Alkoxyiminoderivate von 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE3018590A1 (de) | Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid | |
CH633544A5 (de) | Verfahren zur herstellung von thiazolessigsaeureverbindungen. | |
DE2812625A1 (de) | Oximderivate der 3-acetoxymethyl-7- aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
DE3239157C2 (de) | 3-Oximinoacylamino-4-fluormethyl-1-sulfoazetidinone, ihre Herstellung, Zwischenprodukte und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1770161A1 (de) | Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE819093C (de) | Verfahren zur Herstellung von Thyroxin und seinen Derivaten | |
DE4307422A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Clavulansäuresalzen | |
DE2812570A1 (de) | Oximderivate der 7-aminothiazolyl- acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
CH520680A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide | |
DE1695623C3 (de) | Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver 6H.7H - cis-7- Aminodesacetyleephalosporansäure-Derivate | |
DE3218055C2 (de) | ||
EP0770083B1 (de) | PYRIDO[3,2,1-i,j][3,1]BENZOXAZINDERIVATE | |
DE2029099A1 (de) | Neue Thiazolinazetidinon Umlage rungsprodukte und ihre Herstellung und Herstellung von Desacetoxycephalosponn und Hydroxymethylpenicillmsulfoxiden | |
DE2362687C3 (de) | Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins | |
DE2165200A1 (de) | Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form von 6- eckige Klammer auf D(-)-alpha-Aminopheny lacetamido eckige Klammer zu -penicilliansäure | |
DE2747122A1 (de) | Derivate von 6-(m-aminophenyl)-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE3003724C2 (de) | ||
DE2054772A1 (de) | Ureidocyclohexadienylalkylenpenicilhne, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und als Desinfektionsmittel | |
DE2021073A1 (de) | alpha-Amino-2,4,6-cycloheptatrienyl-methylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2144457C3 (de) | a-Aminobenzylpenicillinester, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
AT239440B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Amino-Penicillansäure | |
AT243990B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff substituierten Amiden der Lysergsäure und der Dihydrolysergsäure | |
DE1645969C3 (de) | Kristalline, teilweise dehydratisierte oder wasserfreie Formen von 6-(1 - Amirtocycloalkylcarboxamido) -penicillansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2747121A1 (de) | 6-(m-aminophenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |