DE1695623B2 - Verfahren zur herstellung racemischer oder optisch aktiver 6h,7h - cis-7- aminodesacetylcephalosporansaeure-derivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung racemischer oder optisch aktiver 6h,7h - cis-7- aminodesacetylcephalosporansaeure-derivateInfo
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- DE1695623B2 DE1695623B2 DE1967R0045512 DER0045512A DE1695623B2 DE 1695623 B2 DE1695623 B2 DE 1695623B2 DE 1967R0045512 DE1967R0045512 DE 1967R0045512 DE R0045512 A DER0045512 A DE R0045512A DE 1695623 B2 DE1695623 B2 DE 1695623B2
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Description
CH2-CO
'5
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver 6H.7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure-Derivate
ge maß den Patentansprüchen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen I besitzen eine Stereochemie, die mit
der der 7-Amino-cephalosporansäure natürlichen Ursprungs und ihrer Derivate, insbesondere ihrer N-acylierten
Derivate und des y-Lactons der 7-Aminodesacetylcephalosporansäure identisch ist. Das Vorhandensein
der letzteren Verbindung wurde zu verschiedenen Malen'in Mischungen, die durch Umwandlung oder
Hydrolyse der Cephalosporine C und Cc oder der 7-Aminocephalosporansäure erhalten wurden, angedeutet
oder nur vorhergesagt. Bis jetzt wurde jedoch weder die Isolierung noch die Beschreibung dieser
Verbindung auf unzweideutige Weise berichtet.
Die synthetischen Verbindungen I stellen geeignete Zwischenverbindungen zur Synthese von Antibiotika
aus der Familie des Cephalosporin C und seiner Analoga dar.
Weiterhin stellen die Verbindungen [I, R = H) ebenfalls sehr interessante Ausgangsstoffe zur Herstellung
von N-acylierten Verbindungen mit bemerkenswerten antibiotischen Eigenschaften dar. So konnte man
beispielsweise das y-Lacton der 4,l-6H,7H-cis-7-Thienylacetylamino-desacetylcephalosporansäure
bonsäure IV durch Kondensation von 2-Phthalimido-3-aminoacrylsäure-tert-Butylester
II mit 2-Hydroxy-3-mercaptomethyl-buten-(2)-olid-(4,l) III herzustellen, wobei die letztgenannte Verbindung durch Säurespältung
des vorstehend erwähnten jS-Acetylthiomethyl-aketo-y-butyrolactons
hergestellt wurde (vgl. das Schema aufS.32).
Gemäß derselben OS wurde das Lacton der 2-(tert.-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2-H-l,3-thiazin-4-carbonsäure
V sowie das Chlorhydrat dieses Amins genannt, wobei die Verbindung V aus IV durch Entfernung der Phthalimidschutzgruppe
erhalten wurde.
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herstellen und die antibiotische Aktivität dieser Verbindung auf verschiedene Keime, insbesondere auf
mehrere Stämme von Staphylococcus aureus bei Konzentrationen in der Größenordnung von 1 bis
10 y/cm3 feststellen.
Bei der aus JAm.Chem.Soa, Bd. 81 (1959), Seite 3089
bis 3094, Seite 5838 bis 5839 bekannten Arbeitsweise wird ein Amin acyliert, d.h. eine Reaktion ohne
besondere Schwierigkeiten durchgeführt; demgegenüber erfolgt beim erfindungsgemäßen Verfahren die
Acylierung an einer Verbindung aus der Gruppe der Enamine, die bekanntlich wenig reaktiv und insbesondere
außerordentlich schwierig zu acylieren sind. Die in J.Am. Chem.Soc, Bd. 88 (1966), Seite 852 bis 853
aufgezeigte Synthese umfaßt umständlich und gefährlich zu handhabende Stufen, durchläuft sehr instabile
Zwischenprodukte und läßt sich daher in industriellem Maßstab praktisch nicht durchführen.
Vor der Erfindung wurde jJ-Acetylthiomethyl-a-keto-
N-CH
CH CH,
C CO2t-Bu NH C
Il \ /
ο c
(IV)
H2N
CH
2/
CH
CH
"· 6
CH,
CO, t-Bu NH C5
(V)
Die Struktur der Verbindungen IV und V zeichnete schon jene der 7-Aminocephalosporansäure vor; es
mußte jedoch noch der charakteristische /ϊ-Lactamring
dieser Säure gebildet werden. Weiterhin konnte diese Bildung gemäß der Stereochemie des Ausgangsprodukts
und/oder der Versuchsbedingungen zwei Isomere erzeugen, von denen nur eines — nämlich das
cis-Isomere — der natürlichen Reihe entspricht.
Ein solcher Cyclisierungsversuch bei einer Verbindung,
die beispielsweise aus V durch Säurespaltung des tert.-Butylesters und eventuelle Blockierung der primären
Aminogruppe in der Seitenkette erhalten wurde, erschien zweifellos schwierig in Anbetracht der
geringen Reaktivität der in Enaminform vorliegenden Aminogruppe in 3-Stellung einerseits und der geringen
chemischen Stabilität der Verbindungen, die in die Reaktion eintreten oder aus ihre hervorgehen, andererseits.
Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, diese Cyclisierung mit einem Dialkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimid
durchzuführen und so das der natürlichen Reihe entsprechende cis-Isomere zu erhalten.
Dieses unerwartete Ergebnis eröffnet, soweit be- ίο
kannt, zum ersten Mal einen rein synthetischen Zugangsweg zu Derivaten, wie I, die sofort bei der
Bildung des bicyclischen Systems alle wesentlichen strukturellen Eigenschaften des Cephalosporinkernes
besitzen. 15 ·
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Derivate ist in dem beigefügten Schema (S. 31)
zusammengefaßt.
Die racemische Verbindung V kann grundsätzlich in zwei isomeren Formen vorliegen; dasselbe ist bei der
racemischen Verbindung IV, aus der V hervorgegangen ist, der Fall.
Diese zwei Isomerenreihen wurden als solche isoliert und charakterisiert. Die Kondensation von II mit III
führt in der Tat zur gleichzeitigen Bildung der zwei, für IV vorhersehbaren Isomeren; das Isomere, das sich in
überwiegendem Maße bildet und das durch Ausfällung und Kristallisation leicht isoliert wird, hat einen
Schmelzpunkt von F. = 215° C. Es wird mit Isomeres A
bezeichnet und entspricht dem in der DT-OS 16 20 232 vorgeschlagenen Derivat.
Weiterhin konnte aus den Mutterlaugen des Isomeren A das zweite Isomere von IV, das Isomere B isoliert
werden; sein Schmelzpunkt ist 1700C.
Es konnte ebenfalls gezeigt werden, daß das Isomere B von IV durch Entfernung der Phthalimidschutzgruppe
die Herstellung des der Verbindung V entsprechenden Isomeren B vom F. = 152° C ermöglicht. Es sei daran
erinnert, daß das andere bereits charakterisierte, nunmehr Isomeres A genannte, Isomere von V einen F.
von 138° C aufweist.
Es konnte nun gezeigt werden, daß das erfindungsgemäße Verfahren sowohl auf das Isomere A als auch auf
das Isomere B von V anzuwenden ist. In der Tat ergibt die Verbindung V, sei es in Form eines einzigen
Isomeren oder einer Mischung der Isomeren mit verschiedenem Verhältnis, durch Säurespaltung dieselbe
Verbindung VI; man isoliert also in dieser Umsetzung ein einziges Isomeres, sei es, daß es sich ausschließlich
oder vorzugsweise bildet.
Die Säurespaltung wird in wasserfreiem Milieu durchgeführt, wobei als saures Agens eine anorganische
oder organische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, eine Mischung
von Bromwasserstoff- und Essigsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet wird. Obwohl es nicht
unerläßlich ist, ist es oft vorteilhaft, die Säurespaltung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie
Benzol, Toluol, Äther, Dioxan, Nitromethan oder einem polyhalogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform
oder Methylenchlorid, durchzuführen.
Bei einer bevorzugten Durchführungsform verwendet man als saures Agens Chlorwasserstoffsäure und
arbeitet mit Hilfe von Nitromethan.
Die Bildung des N-tritylierten Derivats VII aus VI wird mit Hilfe von Tritylchlorid durchgeführt, wobei die
Umsetzung in wäßrigem Milieu in Anwesenheit eines basischen Agens, wie einem Alkalihydroxyd oder einer
starken organischen Base, wie Diäthylamin oder Triäthylamin, durchgeführt wird. Es kann vorteilhaft
sein, ein anderes Lösungsmittel, wie Äther, oder einen Alkohol zuzufügen.
Bei einer bevorzugten Durchführungsform verwendet man als basisches Agens Diäthylamin in Wasser/Isopropanol-Medium.
Die Cyclisierung der Verbindung VII mit Hilfe eines Dialkyl- oder Dicyclohexylcarbodiimids zu einer Verbindung
des Typs I weist bedeutende Schwierigkeiten auf. In der Tat, wenn diese Umsetzung in Dioxan/Wasser-Medium
durchgeführt wird, bildet sich nicht das erwartete jS-Lactam, sondern man erhält eine Verbindung,
die wahrscheinlich dem Anhydrid der Verbindung VII entspricht. Dies ist auch der Fall, wenn man in einem
Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, arbeitet. Wenn die Umsetzung in Anwesenheit einer
tertiären Base durchgeführt wird, entwickelt sich die Reaktion, jedoch anscheinend sehr langsam und
unvollständig, und die Bildung des j?-Lactams, sofern sie
stattfindet, ist von zahlreichen Nebenreaktionen begleitet. Es wurde nun festgestellt, daß die Zugabe von
Nitroalkan, Aceton, Acetonitril, einem disubstituierten Amid oder einem Sulfoxid oder eines Gemisches dieser
Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Chloroform oder Methylenchlorid, in unerwarteter Weise die
Cyclisierung zum jS-Lactam begünstigt und zu einer sehr guten Ausbeute der racemischen Verbindung [1,
R = Trityl] führt.
Zur Durchführung dieser Umwandlung verwendet man beispielsweise Diisopropylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid.
Als tertiäres Amin erscheint es bevorzugt, eine verhältnismäßig schwache Base, wie
Pyridin, Collidin, Dialkylanilin, auszuwählen.
Die derzeit bevorzugte Durchführungsform besteht darin, die Verbindung VII mit Dicyclohexylcarbodiimid
zu behandeln, wobei in Nitromethan/Methylenchlorid-Medium
in Anwesenheit von Pyridin gearbeitet wird.
Zur Herstellung der racemischen Verbindung fl, R = H] aus dem vorhergehenden tritylierten Amin
behandelt man letzteres mit einem anorganischen oder organischen sauren Agens, wie Chlorwasserstoffsäure,
Fluorwasserstoffsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Reaktion kann in wasserfreiem Milieu
durchgeführt werden, wobei als Lösungsmittel beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Nitromethan, Methanol
oder Trifluoressigsäure selbst, verwendet wird oder wobei eine Mischung von Lösungsmitteln verwendet
wird oder wobei in wäßrigem Milieu mit eventueller Zugabe eines anderen Lösungsmittels, wie Äthanol,
Acetonitril oder Aceton, gearbeitet wird.
Es erscheint vorteilhaft, gasförmige Chlorwasserstoffsäure zu verwenden und in Nitromethan zu
arbeiten.
Zur Durchführung der Spaltung des racemischen y-Lactons [I, R = H] kann man a priori verschiedene
optische aktive organische Säuren verwenden, die eine oder mehrere Carbon- oder Sulfonsäurefunktionen
tragen. So führen insbesondere die (+)-Kampfersulfon-,
( + )-Dibenzoylwein-, (+)-Glutamin- und (+)-Weinsäure zum erwarteten Ergebnis.
Die Zersetzung des isolierten und gereinigten Diastereoisomerensalzes kann mit einer anorganischen
Base, wie Natronlauge oder Kalilauge, oder einer organischen Base, wie einem tertiären Amin, beispielsweise
Triäthylamin, oder in gleicher Weise mit einem sauren Agens, wie Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt
werden. Diese Zersetzung wird in wäßrigem Milieu oder
in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, durchgeführt.
Bei einer derzeit bevorzugten Durchführungsform wird die Aufspaltung mit Hilfe von natürlicher
( + )-Weinsäure durchgeführt, wobei das γ- Lacton und die Weinsäure in freier Form verwendet werden.
Unter diesen Bedingungen entspricht das ausfallende diastereoisomere Salz dem der natürlichen Reihe. Die
Zersetzung dieses Salzes zur freien Base wird vorzugsweise durch Triäthylamin in methanolischem ]0
Milieu durchgeführt. Man isoliert so das rechtsdrehende y-Lacton der d-öHJH-cis^-Aminodesacetylcephalosporansäure
[I, R = R], deren absolute Konfiguration der der 7-Aminocephalosporansäure natürlichen Ursprungs
entspricht.
Das Antipoden-y-lacton kann aus den Mutterlaugen
des ausgefällten diastereoisomeren Salzes der natürlichen Reihe oder direkt durch Aufspaltung mit
(—)-Weinsäure erhalten werden.
Eine Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens besteht im wesentlichen darin, das racemische
y-Lacton [I, R = H] in Form eines Salzes, insbesondere das Chlorhydrat mit einer optisch aktiven organischen
Carbon- oder Sulfonsäure in Form eines Salzes, wie eines Alkali- oder Ammoniumsalzes, umzusetzen, wobei
die Folge der Arbeitsschritte nicht verändert wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung I
Lacton der 2-(tert.-Butoxycarbonylphtha!imido-
methyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2-H-l,3-thiazin-4-carbonsäure,
Isomeres BIV
In der DT-OS 16 20 232 wurde die Herstellung des Lactons der 2-(tert.-Butoxycarbonylphthalimidome-
thyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2-H-1,3-thiazin-4-carbonsäure
vorgeschlagen. Diese Verbindung wurde durch Kondensation von 2-Hydroxy-3-mercapto-methyl-buten-(2)-olid-(4,l)
mit 2-Phthalimido-3-aminoacrylsäure-tert-butylester
in Toluolmedium erhalten. Nach Abdampfen des Toluols wurde der Rückstand in Äther aufgenommen und es bildete sich ein Niederschlag,
den man durch Filtrieren und Trocknen isolierte. Das so erhaltene Produkt, F. = 215° C, stellt eines der
beiden Isomeren des vorstehend erwähnten Lactons dar und wird im folgenden mit Isomeres A bezeichnet.
Es wird nun die Isolierung des Isomeren B desselben
Lactons aus den ätherischen Mutterlaugen des Isomeren A, die nach Filtrieren des letzteren erhalten wurde,
sowie die Herstellung des Isomeren B aus dem Isomeren A beschrieben.
a) Isolierung des Isomeren B
des vorstehend erwähnten Lactons aus den
ätherischen Mutterlaugen des Isomeren A
des vorstehend erwähnten Lactons aus den
ätherischen Mutterlaugen des Isomeren A
Nach Trocknen über Natriumsulfat wurden die ätherischen Mutterlaugen, die vorstehend erwähnt sind,
unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, man saugt Unlösliches, das aus dem Bis-[(2-oxo-3-hydroxy-2,5-dihydro-4-furanyl)-methyl]-sulfid
besteht, ab, chromatographiert dann über Aluminiumoxyd, indem man nacheinander mit Benzol, Äther, dann
Essigsäureäthylester eluiert. Das letzte erhaltene Eluat
(Essigsäureäthylester) wird unter reduziertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand
wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält einen ersten Anteil, den man entfernt, dann durch Konzentrieren
einen zweiten an Isomerem B reichem Anteil. Dieser zweite Anteil wird zweimal aus einer Mischung von
Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert und man erhält das Isomere B des Lactons der 2-(tert-Butoxycar-
bonyl-phthalimidomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro^-H-lß-thiazin^-carbonsäure.F.
= 1700C, IV.
Analyse für C20H20O6N2S = 416,44:
Berechnet: C 57,68, H 4,84, N 6,73, S 7,70%;
gefunden: C 57,6, H 4,9, N 7,0, S 7,7%.
I R-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl):
Absorptionen bei
1708 cm-', 1733 cm-1,1763-':Carbonylgruppe
und
3330 cm-': sekundäres Amin
b) Herstellung des Isomeren B des vorstehend erwähnten Lactons aus dem Isomeren A
5 g des Isomeren A des Lactons der 2-(tert-Butoxycarbonyl-phthalimidomethylJ-S-hydroxymethyl-S.e-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-cärbonsäure,
F. = 215°C, das in der vorstehend beschriebenen Art erhalten wurde, werden in eine Mischung von 100 ecm Dioxan und 5 ecm
Triäthylamin eingeführt. Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluß, konzentriert unter reduziertem Druck zur
Trockne, nimmmt in 20 ecm Äther in der Wärme auf, isoliert das nicht umgewandelte Isomere A durch
Absaugen (3,5 g) und konzentriert das ätherische Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockne. Man kristallisiert
den Rückstand mehrere Male aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol um und erhält nach
Trocknen das Isomere B des Lactons der 2-(tert-Butoxycarbonyl-phthalirnidomethyI)-5-hydröxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäureIV,F.
= 1700C, das mit dem in a) isolierten Produkt identisch ist
Herstellung II
Lacton der 2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-13-thiazin-
4-carbonsäure, Isomeres B, V
a) Herstellung des Chlorhydrats
In 5 ecm Dioxan löst man 625 mg Lacton der
2-(tert.-Butoxycarbonyl-phthalimidomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure,
Isomeres B, IV, F. = 17O0C, und fügt 95 mg Hydrazinhydrat,
aufgelöst in 5 ecm Dioxan, zu. Man läßt während etwa 15 Stunden stehen, konzentriert unter reduziertem
Druck zur Trockne und fügt 9,5 ecm wäßrige 0,2 n-Chlorwasserstofflösung
zu. Man rührt 2 Stunden, kühlt ab, isoliert den gebildeten Niederschlag von Phthalhydrazid
durch Filtrieren und konzentriert das Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockne. Der erhaltene
Rückstand wird aus einer Mischung Äther und Methanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird
in 2 ecm Wasser aufgelöst, man filtriert die Lösung, konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne,
kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Äther und Methanol um und erhält 360 mg Isomeres B
des Chlorhydrats des Lactons der 2-(tert-ButoxycarbonylaminomethyI)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-4-carbonsäure.
Dieses Produkt wird als solches für die Synthesefolge und zur Herstellung des freien
Amins verwendet.
709541/35
b) Herstellung des freien Amins
Man löst das vorstehend erhaltene Chlorhydrat (Herstellung II, Absatz a)) in Methylenchlorid und rührt
mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung in einer Menge, die einem Äquivalent, bezogen auf das
Chlorhydrat, entspricht. Man trennt die organische Phase durch Dekantieren, trocknet sie über Magnesiumsulfat
und konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand aus
Essigsäureäthylester um und erhält das Isomere B des Lactons der 2-(tert.-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäu-
re, F. = 152° C.
Analyse für Ci2Hi8O4N2S = 286,36:
Berechnet: C 50,33, H 6,33, N 9,79, S 11,20%; gefunden: C 50,4, H 6,4, N 9,5, S 11,2%.
IR-Spektrum (Chloroform)
Absorptionen bei
1762 cm -': γ- Lacton
1762 cm -': γ- Lacton
1688 cm-': Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
1732 cm-': Carb-tert.-butoxy-Gruppe 3390 cm-', 3370 cm-', 3320 cm-': sekundäres Amin
Stufe A
γ-Lacton der 2-(Carboxyaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-4-carbonsäure
VI
In 160 ecm Nitromethan suspendiert man 3,22 g Chlorhydrat des Lactons der 2-(tert.-Butoxycarbonyl-
aminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-4-carbonsäure,
F. = 1800C (unter Zersetzung), die in der DT-OS 16 20 232 vorgeschlagen ist und die
weiterhin als Isomeres A bezeichnet wird. Man leitet während etwa 30 Minuten einen Chlorwasserstoffgasstrom
in die Suspension, wobei die Temperatur bei + 5° gehalten wird, konzentriert unter reduziertem Druck
zur Trockne, löst den Rückstand in 3 ecm Wasser, fügt 1,5 ecm Pyridin, dann 30 ecm Alkohol zu. Man saugt den
gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 1,89 g des y-Lactons der 2-(Carboxyaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure,
F. = 230° C, unter Zersetzung, VI.
Eine Probe wird aus alkoholischem Wasser zur Durchführung der Analyse umkristallisiert. Man erhält
ein bei 100° stabiles Solvat
C8Hi0O4N2S · 1/4 C2H5OH.
Die Kennzeichen dieses Produkts sindim folgenden angegeben.
Analyse für C8Hi0O4N2S · 1AC2H5OH = 241,74:
Berechnet: C 42,23, H 4,76, S 13,27%; gefunden: C 42,1 H 4,5, S 13,3%.
Ausgehend von dem Isomeren B des Chlorhydrats des Lactons der 2-(tert.-ButoxycarbonylaminomethyI)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-4-carbonsäure,
die in Herstellung II, Absatz a) beschrieben ist, erhält man auf dieselbe Weise mit einer analogen
Ausbeute dasselbe y-Lacton VI, das vorstehend mit denselben physikalischen Konstanten beschrieben ist.
Stufe B
y-Lacton der 2-(Carboxytritylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-
4-carbonsäure VII
In 40 ecm Wasser löst man 184 g y- Lacton der
2-(CarboxyaminomethyI)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure
VI fügt 8 cm Isopropanol, dann 24 ecm 1-m Diäthylaminlösung und schließlich
4,48 g pulverisiertes Tritylchlorid zu. Man rührt etwa 15 Stunden bei +5°, fügt 120 ecm Wasser und 4 ecm
Essigsäure zu, rührt 15 Minuten, saugt ab, wäscht mit Wasser, dann mit Äther zur Entfernung des Triphenylcarbinols,
trocknet und erhält 1,88 g y-Lacton der 2-(Carboxytritylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure
VII, F. = 210 bis 220° C unter Zersetzung.
Acidimetrische Titrierung
Man verbraucht genau 1 Äquivalent 1 n-Natronlauge (wäßriges Dioxan, Umschlag mit Phenolphthalein).
Eine Probe wurde zur Analyse aus Methylenchlorid umkristallisiert und man erhält ein Solvat
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IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl):
Absorptionen bei
1674 cm-1: Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
1730 cm-': Carbonyl
3470 cm-': sekundäres Amin
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
C27H24O4N2S 0,15CH2Cl2
Analyse für C27H24O4N2S · 0,15CH2Cl2 = 485,14;
Berechnet:
C 67,21, H 5,1 N 5,77, S 6,62, Cl 2,16%; gefunden:
C 67,0, H 5,2, N 5,5, S 6,1, Cl 2,1%.
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl): Absorptionen bei
1717 cm-': Carboxyl
1679 cm-': Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung 3330 cm - ·: sekundäres Amin
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
γ-Lacton der d,l-6H,7H-cis-7-Tritylaminodesacetyl-cephalosporansäure
[I, R = (CoHs)3C]
In 80 ecm Nitromethan suspendiert man unter Rühren 2,36 g γ- Lacton der 2-(Carboxytritylaminome-
thyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-4-carbonsäure
VII, fügt 20 ecm Methylenchlorid, 10 ecm 1-m Pyridinlösung in Nitromethan, dann 1,2 g Dicyclohexylcarbodiimid
zu. Man rührt 3 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln, entfernt den unlöslich gewordenen
Dicyclohexylharnstoff durch Filtrieren und konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand
wird aus einer Mischung Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, man saugt ab, trocknet und erhält
1,705 g γ-Lacton der d,l-7-Tritylamino-desacetylcephalosporansäure,
F. = 150 bis 160°.
Dieses Produkt besitzt eine Solvatation von etwa 8%.
Eine zur Analyse aus einer Mischung von Methy-
lenchlorid und Methanol umkristallisierte Probe besitzt die nachstehenden Kennzeichen.
Analyse für C27H22O3N2S = 454,53:
Berechnet: C 71,35, H 4,87, N 6,16, S 7,06%; gefunden: C 71,3, H 5,0, N 5,7, S 6,8%.
I R-Spektrum (Chloroform)
Absorptionen bei
1802 cm-^y-Lacton.ß-Lactam
1773 cm~': y-Lacton, ^-Lactam
1675 cm-': Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
1802 cm-^y-Lacton.ß-Lactam
1773 cm~': y-Lacton, ^-Lactam
1675 cm-': Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
y-Lacton der d.l-6H,7H-cis-7-Aminodesacetylcephalosporansäure
[I, R = H]
a) Herstellung des Chlorhydrats des Amins
In 7,2 ecm Nitromethan löst man 720 mg y-Lacton der
d.l-eHJH-cis^-Tritylamino-desacetylcephalosporansäure,
bringt die Lösung auf +5° und leitet einen Chlorwasserstoffgasstrom durch. Es findet eine Verfestigung
des Reaktionsmediums statt, man verdünnt mit 7 ecm Äther, saugt ab, wäscht mit Äther und erhält
355 mg Chlorhydrat des y-Lactons der d,l-6H,7H-cis-7-Aminodesacetylcephalosporansäure,
die als solche zur Herstellung der freien Base und zur Herstellung des 7-[2-Thienylacetyl-amino]-derivats verwendet wird.
b) Herstellung der freien Base
Das vorstehend erhaltene Chlorhydrat (131 mg), Beispiel 2, Absatz a), wird bei Raumtemperatur in
0,5 ecm Methanol aufgelöst. Man fügt 0,5 ecm 1-m Triäthylaminlösung in Methanol zu. Es findet unmittelbar
Kristallisation der freien Base statt, die man absaugt, mit Methanol wäscht und bei 100° trocknet. Ausbeute:
88 mg, F. = 205bis210°C.
Analyse für C8H8O3N2S = 212,22:
Berechnet: C 45,28, H 3,80, N 13,21, S 15,11%; gefunden: C 45,5, H 4,0, N 13,1, S 14,9%.
IR-Spektrum (gereinigtes Paraffinöl):
Absorptionen bei
1780,1740,
1780,1740,
1660 und 1610cm-': Carbonyl und Kohlenstoff — Kohlenstoff-Doppelbindung
339OuHdSSlOCm-1: primäres Amin
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Rechtsdrehendes y-Lacton der d-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
a) Rechtsdrehendes Salz des rechtsdrehendeny-Lactons
der d-6H,7H-cis-7-Aminodesacetylcephalosporansäure mit (+)-Weinsäure.
Man rührt heftig bei 50°C während etwa 1 Minute·
eine Suspension von 1,24 g Chlorhydrat des y-Lactons der dJ-eHJH-cis^-Amino-desacetylcephaiosporansäure
in 10 ecm einer 0,5-m (+)-Dinatriumtartratlösung in Wasser. Man rührt bei 2O0C während 30 Minuten
weiter, dann bei 5°C während 40 Minuten. Man saugt das ausgefallene Salz ab, wäscht es mit Wasser, mit
Äther und trocknet es dann. Man erhält so 702 mg des gesuchten Salzes in kristallisierter Form, F. etwa 210° C,
[<%] I4= +110° ±5 (c= l%o, Wasser).
Man kann dieses Salz ebenfalls herstellen, indem man während 30 Minuten bei 20°C, dann 40 Minuten bei 5°C
eine Suspension von 212 mg des y-Lactons der d,l-6H,zH-cis-7-Amino-desacetylcephalosporänsäure
H,7 H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure und 151 mg ( + )-Weinsäure in 2 ecm destilliertem Wasser
rührt. Man saugt sodann das gebildete Salz ab, wäscht es mit eisgekühltem Wasser, mit Äther und trocknet es.
Man erhält so das gewünschte Tartrat, F. etwa 210° C,
[Ä] «= +110° ± (c= l°/oo, Wasser).
b) Rechtsdrehendes y-Lacton der d-öHyH-cis-Amino-desacetylcephalosporansäure
Man rührt bei 20°C während etwa 5 Minuten eine Suspension von 625 mg des vorstehend erhaltenen
rechtsdrehenden Salzes in 3,5 ecm einer 1-m Triäthylaminlösung in Methanol, saugt dann den gebildeten
Niederschlag ab, spült ihn mit Methanol und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält so 326 mg des rechtsdrehenden
y-Lactons der d-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure, F. etwa 220° C,
[<x] « = +248° ± 6 (c = 0,1 %o, Wasser). Diese Verbindung
kann durch Auflösen in Nitromethan in der Wärme und Zugabe von Äther umkristallisiert werden:
Es fällt dann in Form farbloser hexagonaler Prismen an.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
60
Linksdrehendes y-Lacton der l-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
In Beispiel 3 wurde die Herstellung des rechtsdrehenden Salzes des rechtsdrehenden y-Lactons der d-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
mit
(+)-Weinsäure beschrieben. Die Mutterlaugen dieses Salzes, die das dem Antipoden-y-lacton entsprechende
diastereoisomere Salze enthalten, werden durch einen Überschuß 1 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und
im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 100 Volumenteilen Nitromethan und einem Überschuß einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung in
Wasser aufgenommen. Man dekantiert die organische Phase, trocknet sie und dampft zur Trockne ein; durch
Aufnehmen des Rückstands in Methanol erhält man das linksdrehende y-Lacton der l-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
in kristallisierter Form. Dieses Produkt kann durch Umkristallisieren aus Nitromethan
oder durch intermediäre Bildung seines Salzes mit (—)-Weinsäure und durch Zersetzen dieses Salzes
gereinigt werden. Es hat folgende Konstanten: F. etwa 220°C,[a]2o-=+248° ±6(c=0,10/<)0, Wasser).
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
N-trityliertes Derivat des rechtsdrehenden
y-Lactons der d-6H,7H-cis-7- Amino·
desacetylcephalosporansäure
Zu 212 mg des rechtsdrehenden y-Lactons der d-6H,7H-cis-7-Amino-desacetylcephalosporansäure
fügt man 2 ecm Nitromethan, 0,25 ecm Pyridin und
418 mg Tritylchlorid, rührt dann während 3 Stunden
unter Stickstoffatmosphäre. Man fügt 5 ecm Wasser und 3 ecm Methylenchlorid zu, rührt, trennt die organische
Phase durch Dekantieren ab, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne.
Der erhaltene Rückstand wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther,
dann einer Mischung von Methanol, Diäthyläther und Nitrobenzol gereinigt.
Man erhält so 340 mg N-trityliertes Derivat des rechtsdrehenden y-Lactons der d-6H,7H-cis-7-Aminodesacetylcephalosporansäure,
F. = 222° C,
[α] » = +160° ±3 (c= 0,52%, Chloroform).
Analyse für C27H22OjN2S (454,52):
Berechnet: C 71,35, H 4,87, N 6,16, S 7,06%; gefunden: C 71,6, H 5,0, N 6,0, S 7,1%.
Das N-tritylierte Derivat des y-Lactons der I-6H,7H-cis-7-Amino-desacetyIcephalosporansäure
wird auf analoge Weise aus dem in Beispiel 4 hergestellten ι ο entsprechenden y-Lacton erhalten.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
H2N S
CH CH CH2
CO2 t-But NH C
C
0 O
0 O
(V)
CH,
H2Nx /x
CH CH CH2
CO2H NH C C
/ \ O O
(VI)
CH,
(C6Hs)3CNH HHS
\l
15
co
N-C=CHNH2
CO CO2t-But
CO CO2t-But
(II)
16
HO CH2-SH
\2 1,
(III)
co
N-CH
CH CH2
CO CO2t-But NH C
/ \ O O
(IV)
CH,
H2N
CH
CH CH,
CO2 t-But NH C
O O
(V)
CH,
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver eH^H-cis-Z-Amino-desacetylcephalosporansäure-Derivate
der allgemeinen Formel
(D
15
in der R ein Wasserstoffatom oder den Triphenylmethylrest
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man a) das Lacton der 2-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihy-
dro-2H-l,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel
l,3-thiazin-4-carbonsäure der Formel
(C6H5J3C
(C6H5J3C
CO2H NH C (VII)
mit einem Dialkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimid
in einem Nitroalkan, Aceton, Acetonitril, einem disubstituierten Amid oder einem SuIfoxid
oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Chloroform
oder Methylenchlorid, in Anwesenheit eines tertiären Amins behandelt und
d) das erhaltene y-Lacton der d,I-6H,7H-cis-7-Tritylamino-desacetylcephalosporansäure der Formel
d) das erhaltene y-Lacton der d,I-6H,7H-cis-7-Tritylamino-desacetylcephalosporansäure der Formel
H2N
CO2 t -But NH C
(V)
CH,
30
35
40
oder eines seiner Salze in an sich bekannter Weise mit einem sauren Agens in wasserfreiem Milieu
behandelt und
b) das erhaltene y-Lacton der 2-(Carboxyaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazin-4-carbonsäure
der Formel
55
60
in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines basischen Agens in nichtwasserfreiem
Milieu mit Triphenylmethylchlorid umsetzt, c) das gebildete y-Lacton der 2-(CarboxytritylaminomethyI)-5-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-
(QH5J3CNH H HS
C-C CH2
(D
CH,
gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise mit einem sauren anorganischen oder organischen
Agens behandelt und das erhaltene y-Lacton der 4,l-6H,7H-cis-7-Amino-desacetyI-cephalosporansäure
der Formel
H2N HHS
(I)
CH7
in an sich bekannter Weise gewünschtenfalls mit einer optisch aktiven organischen Carbonoder
Sulfonsäure umsetzt, abtrennt und die beiden gebildeten diastereoisomeren Salze nach üblichen Methoden reinigt und jedes
dieser Salze mit einer anorganischen oder organischen Base oder mit einem sauren Agens
zersetzt und das optisch aktive y-Lacton der d-
oder l-eHyH-cis-Amino-desacetylcephalosporansäure
abtrennt, das man gewünschtenfalls durch Einwirkung einer anorganischen oder
organischen Säure in ein Salz überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbodiimid in Stufe c) Diisopropylcarbodiimid
oder Dicyclohexylcarbodiimid ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das polare Milieu in Stufe c) aus
Nitromethan besteht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das tertiäre in Stufe c) Pyridin ist.
y-butyrolacton sowie ein Verfahren, das seine Herstellung
ermöglicht, beschrieben (französische Patentschrift 13 65 959).
Später wurde in DT-OS 16 20 232 vorgeschlagen, das
Lacton der 2-(tert.-Butoxycarbonylphthalimidomethyl)-
ii
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