PL80825B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania estru dezacetoksycefalosporyny na drodze przegrupowania estru sulfotlenku penicyliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia estru dezacetoksycefalosporyny na drodze prze¬ grupowania estru sulfotlenku penicyliny.Przegrupowanie przeprowadza sie ogrzewajac ester sulfotlenku penicyliny rozpuszczony w trze¬ ciorzedowym karboksyamidzie zawierajacym roz¬ puszczalnik, w srodowisku kwasnym w tempera¬ turze 80 — 150°C.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze stosuje sie skuteczna ilosc kwasu sulfonowego lub zwiazku, z którego powstaje kwas sulfonowy pod¬ czas ogrzewania w obecnosci wody i usuwa sie lub wiaze wode zawarta w mieszaninie reakcyjnej przez prowadzenie podczas ogrzewania destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, wychwytywanie wil¬ goci osuszaczem lub odpedzanie wody w postaci mieszaniny azeotropowej.Zalecanymi zwiazkami sa bezwodniki, estry kwasów sulfonowych oraz sultony. Jako przyklad kwasów sulfonowych moga sluzyc kwasy alkano- sulfonowe zawierajace 1 — 12 atomów wegla, takie jak kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, hek- sanosulfonowy, nonanosulfonowy, dodekanosulfono- wy, kwasy cykloalkanosulfonowe 4 — 7 atomów wegla, takie jak kwas cyklobutanosulfonowy, cy- klopentanosulfonowy, cykloheksanosulfonowy i cy- kloheptanosulfonowy; kwasy arylo- i alkiloarylo- sulfonowe o 6 — 12 atomów wegla w pierscieniu aromatycznym, takie jak kwas benzenosulfonowy, dodecylobenzenosulfonowy, alfa- i beta-naftaleno- 10 15 20 25 30 sulfonowy, dwufenylosulfonowy, p-toluenosulfono- wy i ksylenosulfonowy; kwasy dwusulfonowe, ta¬ kie jak kwas metanodwusulfonowy i benzenodwu- sulfonowy; kwasy aryloaminodwusulfonowe 06- — 12 atomach wegla w pierscieniu, takie jak kwas 2-amino-l,4-benzenodwusulfonowy i 2-amino-l,6- -naftalenodwusulfonowy; kwas benzenotrójsulfono¬ wy i mieszaniny kwasów sulfonowych; kwasy sul¬ fonowe podstawione grupa nie przeszkadzajaca w reakcji przegrupowania estru sulfotlenku penicyli¬ ny, taka jak atom chloru, bromu, grupa nitrowa czy grupa cyjanowa, Do takich kwasów naleza: kwas p-chlorobenze- nosulfonowy, 3,5-dwubromobenzenosulfonowy, 4-ni- troalfanaftalenosulfonowy i 4-cyjanobenzenosulfo- nowy. Ponadto mozna stosowac kwasy sulfonowe pochodne weglowodorów terpenowych, takie jak kwas cymenosulfonowy, mentanosulfonowy, limo- nenosulfonowy, pinenosulfonowy, kamforosulfono- wy, bornylosulfonowy i podobne. Ze wzgledów eko¬ nomicznych korzystnymi sa kwasy alkanosulfono- we o 1 — 6 atomach wegla, takie jak kwas meta- no- i etanosulfonowy oraz proste kwasy arylo- lub alkiloarylosulfonowe o 6 — 8 atomach wegla w pierscieniu aromatycznym np. benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy. W charakterze prekursorów kwasów sulfonowych moga byc uzyte bezwodniki, takie jak bezwodnik kwasu metanosulfonowego, kwasu p-toluenosulfonowego i podobne; estry alki¬ lowe ol — 3 atomach wegla oraz estry benzylowe 80 8253 vv ¦'¦¦' ,-¦.-..; kwasów alkanosulfonowych o 1 — 6 atomach we¬ gla i kwasów arylo- i alkiloarylosulfonowych o 6 — 8 atomach wegla w pierscieniu, takie jak ester metylowy, etylowy lub propylowy kwasu metanosulfonowego, benzenosulfonowego i p-tolue- nosulfonowego oraz wreszcie sultony, takie jak pro- panosulton, butanosulton, 2,5-pentanosulton i po¬ dobne. Stezenie substancji o charakterze kwaso¬ wym moze byc rózne i zalezy od ich rodzaju, ste¬ zenia cstru sulfotlenku penicyliny, rodzaju trze¬ ciorzedowego amidu kwasowego i czasu trwania reakcji. Ogólnie, stosunek molowy sulfotlenku pe¬ nicyliny do kwasu wynosi 1:1 — 50:1, korzystnie 5:1 — 15:1. Stezenie estru sulfotlenku penicyliny moze sie zmienic w szerokich granicach, lecz ko¬ rzystne jest stezenie 1 — 20*/t wagowych w sto¬ sunku do calej mieszaniny reakcyjnej.W celu przeprowadzenia przegrupowania w ester dezacetoksycefalosporyny ester sulfotlenku penicy¬ liny ogrzewa sie w zakwaszonej mieszaninie roz- - puszczalnika z trzeciorzedowym karboksyamidem, w temperaturze 80 — 15Ó°C, korzystnie 90 — 130°C i w czasie 2 — 24 godzin, przy czym usuwa sie lub wiaze wode zawarta w mieszaninie reakcyjnej. W nizszej temperaturze reakcja wymaga dluzszego czasu zas w wyzszej istnieja mozliwosci powsta¬ wania bardziej skomplikowanej mieszaniny produ¬ któw przegrupowania.Dla usuniecia lub zwiazania wody obecnej w srodowisku reakcji mozna podczas procesu ogrze¬ wania wykorzystac metody fizyczne lub chemiczne albo ich kombinacje. Mozna na przyklad dodawac do mieszaniny reakcyjnej srodki odwadniajace nie biorace udzialu w reakcji takie Jak bezwodniki kwasów alkanokarboksylowych zawierajacych od 2 — 8 atomów wegla, w molarnym nadmiarze w stosunku do ilosci wody obecnej lub powstajacej w czasie reakcji. Korzystne jest, dla uzyskania naJ* wyzszej wydajnosci estrów dezacetoksycefalospory¬ ny, jesli w sklad mieszaniny reakcyjne) wchodzi rozpuszczalnik lub mieszanina rozpuszczalników zdolnych do tworzenia z woda azeotropu, oddesty¬ lowanie tego azeotropu podczas ogrzewania.Znana jest duza ilosc zwiazków tworzacych z woda azeojbropy dwu- lub trójskladnikowe o tem- perturze wrzenia odpowiedniej do destylacji pod¬ czas ogrzewania mieszaniny w podanym wyzej zakresie temperatur. Sa to miedzy innymi weglo¬ wodory, szczególnie alkany o 1 — 6 atomach we¬ gla i weglowodory aromatyczne o 6 — 8 atomach wegla: chlorowcoalkany, szczególnie o 1 — 6 ato¬ mach wegla ii — 4 atomach chloru lub bromu oraz etery, estry, kwasy organiczne, ketony, alde¬ hydy i inne zwiazki opisane w róznych podreczni¬ kach np. w Handbbok of Chemistry, wydawca N.A.Lange, 0 wydanie, str. 1484 — 1493, Handbook Publischers Inc., Sandusky, Ohio, 1956, oraz Hand¬ book of Chemisty and Physics wydawca Chemical Rubber Co., 45 wydanie, str. D-l do D-18, 1984 — — 1965. Ciecze zdolne do tworzenia z woda w mieszaninie reakcyjnej azeotropów powinny byc latwo dostepne, tanie i obojetne chemicznie.Sposród cieczy ciezszych od wody mozna uzyc 1,2-dwuchloroetan, chloroform, chlorek metylenu 8» ¦.'-¦.. "• - ¦-.-¦-. ^i'^S 4 i czterochlorek wegla. Ciecze lzejsze od wody re¬ prezentowane sa przez keton metylowoetylowy, ke¬ ton metylowo-izobutylowy, benzen, toluen* ksylen, pentan, heksan, heptan, octan etylu i octan izopro- • pylu. W niektórych przypadkach azeotrop tworzy sie latwo z rozpuszczalnikiem uzywanym do roz¬ puszczania estru. sulfotlenku penicyliny. W tym przypadku trzeciorzedowy karboksyamid powinien stanowic przynajmniej 10*/t objetosciowych miesza¬ lo niny reakcyjnej, a rozpuszczalnik pozostala czesc.Ilosc rozpuszczalnika nie musi byc zbyt duza, gdyz pary azeotropu moga byc skraplane i zbierane w odpowiednich urzadzeniach i po calkowitym osu¬ szeniu metodami fizycznymi lub chemicznymi zwra- is cane do srodowiska reakcji. Mozna równiez w ra¬ zie potrzeby uzupelniac oddestylowany rozpuszczal¬ nik swiezymi porcjami. Niezaleznie od tego czy do mieszaniny reakcyjnej jest dodawany srodek wiazacy wode, zastosowanie destylacji azeotropo- to wej prowadzi do zwiekszenia wydajnosci produktu koncowego. Zostalo udowodnione, ze zastosowanie kombinacji fizycznych i chemicznych metod od¬ wadniania przyspiesza usuwanie wody ze srodowi¬ ska reakcji. *s Azeotrop w sklad którego wchodzi woda moze byc skraplany i zbierany w znanych w praktyce laboratoryjnej urzadzeniach np. lapaczach typu Dean-Stark'a lub Burreta, z których w razie po¬ trzeby górna warstwa moze byc zawracana do to mieszaniny reakcyjnej. Innego typu urzadzenia przeznaczone do zawracania dolnej warstwy, w przypadku uzywania rozpuszczalników ciezszych od wody opisane sa w Analitical Chemistry, 29, 100, (1957) i w Industrial and Engineering Chemistry, 35 Analitical Edition, 8, 314, (1936). Moga byc równiez uzywane znajdujace sie w handlu urzadzenia opar¬ te na podobnych zasadach. Innym sposobem usu¬ wania wody z azeotropu jest przepuszczanie przez kolumne zaladowana srodkiem suszacym np. bez- 4t wodnym siarczanem sodowym, siarczanem wapnio¬ wym, karbidem, chlorkiem wapniowym lub sitem molekularnym, szczególnie typu 3A i 4A. Osuszony rozpuszczalnik moze byc zawrócony do mieszaniny reakcyjnej. 45 Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku stosuje sie trzeciorzedowe karboksyamidy o wzorze ogól¬ nym przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza atom wodoru, a Ra i Ra oznaczaja grupe alkilowa, fenylowa, tolilowa lub ksylilowa, przy 50 czym Ra i Rs zawieraja razem do 14 atomów we¬ gla, takie, w których przynajmniej jeden z pod¬ stawników Ri, Ra i Rs oznacza grupe alkilowa, nie wiecej niz jeden z podstawników oznacza grupe fenylowa, tolilowa lub ksylilowa, a wszystkie pod- 66 stawniki Ri, Ra i Ri zawieraja lacznie do 18 ato¬ mów wegla, takie w których Ri oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa, natomiast Ri i Ra tworza razem z atomem azotu nasycony pierscien zawie¬ rajacy 4 — 6 atomów wegla oraz atom tlenu w •o pozycji gamma w stosunku do azotu, lacznie zas podstawniki, Ri, Ra i Rs zawieraja nie wiecej niz 12 atomów wegla i/lub takie, w których Ri i Ra tworza lacznie z grupa amidowa /—CO—N—/, do której sa przylaczone nasycony, zawierajacy grupe •6 karbonylowa pierscien o 4 — 6 atomach wegla, a80 8*5 5 R3 oznacza grupe alkilowa, fenylowa, tolilowa lub ksylilowa, przy czym Ri, R2 i R3 posiadaja lacznie nie wiecej niz 14 atomów wegla.Przykladami trzeciorzedowych karboksyamidów, które moga byc stosowane sa: N,N-dwumetylo- formamid, N,N-dwuetyloformamid, N,N-dwuizopro- pyloformamid, N,N-dwubutyloformamid, N,N-dwu- pentyloformamid N-metylo-N-fenyloformamid, N- -etylo-N-/m-tolilo/forma«nid, N-metylo-N-etylo- -formamid, N-metylo-N-etyloformamid, N-propylo- -N-/3,5-dwumetylofenylo/formamid, N,N-dwufeny- loformamid, NtN-dwu/4-metylofenylo/formamidf N- -/3,5-dwumetylo/formamid, N,N-dwu/2,4-dwumety- lofenylo/formamid i podobne; N,N-dwumetyloace- tamid, N,N-dwuetyloacetamid, N,N-dwuizopropylo- acetamid, N,N-dwubutyloacetamid, N,N-dwu-III- -rzed.butyloacetamid, N,N-dwumetylopropionamid, N,N-dwuetylopropionamid, N,N-dwupentylopropio- namid, N,N-dwumetylobutanokarboamid, N,N-dwu- etylobutanokarboamid, N,N-dwumetylodekanokar- boamid, N,N-dwumetylobenzamid, N,N-dwuetylo- benzamid, N,N-dwupropylo-m-toluamid, N,N-dwu- butylo-p-toluamid, N-fenylo-N-metyloacetamid, N- -/p-tolilo/-N-etyloacetamid, N-/3,5-dwumetylofeny- lo/-N-metylopropionamid, N,N-dwumetylo-3,5-dwu- metylobenzamid, NlN-dwubutylo-4-etylobenzamid, N,N-dwufenyloacetamid, N-/3-metylofenylo/-4-ety- lobenzamid, N,N-dwu-/6-metylofenylo/propionamid, N,N-dwu-/3,5-dwumetylofenylo/propionamid i po¬ dobne; N-formylopiperydyna, N-acetylopirolidyna, N-propionylomorfolina, N-acetylo-4,5-dwumetylo- pirolidyna, N-butanoilopiperydyna, N-acetylo-6- -metylopiperydyna i podobne; l-metylo-2-pirolidon, l-fenylo-2-pirolidon, l-butylo-2-piperydon, 1-pen- tylo-2-kiperydon, l-/m-tolilo/-2-piperydon, 1-etylo- -2-piperydon, 1-/3,5-dwumetylofenylo/-2-piperydon, 1-metylo-2-pipery don, l-fenylo-2-piperydon, 1-pro- pylo-2-piperydon, l-izopropylo-2-pIrolidon, 1-/3- -metylofenylo/-2-pirolidon, N-etylo-2-homopipery- don, N-metylo-2-homopiperydon.Szczególnie korzystne jest stosowanie dwumety- loacetamidu, dwumetyloformamidu lub N-metylo- -2-pirólidonu.Sposób wedlug wynalazku, podobnie jak poprzed¬ nio stosowany ma szerokie zastosowanie do trans¬ formacji penicylin pod warunkiem, ze nie ulegaja one innego rodzaju konwersji w srodowisku kwas¬ nym, w podwyzszonej temperaturze. We wszyst¬ kich przypadkach penicyliny musza byc przed pod¬ daniem reakcji przegrupowania estryfikowane i przeksztalcane w sulfotlenki. Do penicylin, które mozna transformowac sposobem wedlug wynalazku naleza penicyliny: benzylowa, n-heptylowa, feny- lomerkaptometylowa, korzystne sa jednak feno- ksymetylowa (penicylina V), fenyloacetylowa (pe¬ nicylina G) i p-metoksyfenoksymetyIowa. Kwas 6-aminopenicylanowy (kwas 6-AP) moze byc takze z powodzeniem transformowany, lecz w tym przy¬ padku jego grupe aminowa nalezy blokowac przy uzyciu latwej do odszczepienia grupy ochronnej, takiej na przyklad jak grupa karboalliloksy, grupa Ill-rzed.butoksykarbonyloksy lub podobne. Otrzy¬ muje sie wtedy z N-chronionego lub zablokowane¬ go kwasu 6-AP odpowiedni ester N-chronionego kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego (kwas 7-ADC), który po odszczepieniu grupy ochronnej mozna acylowac uzyskujac ester dezacetoksycefa- losporyny. Reszta estrowa moze byc odszczepiona przed lub po acylacji. Na przyklad ester 2,2,2-trój- 5 chloroetylowy kwasu 7-ADC otrzymywany przez ogrzewanie odpowiedniego estru kwasu 6-AP zgod¬ nie ze sposobem wedlug wynalazku moze byc acy- lowany chlorkiem 2-/2-tiofeno/acetylu, w celu otrzymania estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 10 7-/2-tiofenoacetamido/-dezacetoksycefalosporanowe- go, który z kolei po reakcji z pylem cynkowym w kwasie octowym, majacej na celu odszczepienie reszty estrowej fiaje kwas 7-/2-tiofenoacetamido/ /dezacetoksycefalosporanowy bedacy znanym anty- 15 biotykiem.Zalecane jest jednak bezposrednie transformo¬ wanie estru sulfotlenku penicyliny do odpowiednie¬ go estru dezacetoksycefalosporyny sposobem we¬ dlug wynalazku. W metodzie tej penicyline po~ 20 siadajaca reszte acyloamidowa w pozycji 6 traktu¬ je sie srodkiem utleniajacym w celu utlenienia siarki w pierscieniu tiazolidynowym do sulfotlen¬ ku oraz estryfikuje sie w celu ochrony grupy kar¬ boksylowej. Do latwo odszczepialnych ochronnych 25 grup estrowych, które moga byc uzyte w tym celu naleza grupy: 2,2,2-trójchloroetylowa; 2,2-dwuchlo- roetylowa; p-metoksybenzylowa, p-nitrobenzylowa, 3,5-dwumetoksybenzhydrylowa, 4,4-dwumetoksy- benzhydrylowa, benzhydrylowa, ftalimidometylowa, 30 sukcynimidometylowa, III-rzed.alkilowa o 4 — 6 atomach wegla np. III-rzed.butylowa, 111-rzed.pen- tylowa, III-rzed.heksylowa, III-rzed.alkenyIowa lub III-rzed.alkinylowa o 5 — 7 atomach wegla np. l,l-dwumetylo-2-pentenylowa, l,l-dwumetylo-2- S6 -ppopenylowa, 1,1-dwumetylo-butenylowa, Mrdwu- metylo-2-propynylowa, l,l-dwumetylo-2-butynylo- wa, i l,l-dwumetylo-2-pentynylowa oraz podobne.Ester sulfotlenku penicyliny w razie potrzeby 40 rozpuszcza sie na cieplo w rozpuszczalniku za¬ wierajacym przynajmniej okolo HW§ objetoscio¬ wych odpowiedniego trzeciorzedowego karboksy- amidu. W razie potrzeby ester penicyliny mozna dodawac stopniowo do ogrzewanej pod chlodnica 45 zwrotna mieszaniny rozpuszczalników np. dwume- tyloacetamidu, kwasu metanosulfonowego i benze¬ nu lub innego rozpuszczalnika zdolnego do tworze¬ nia z woda azeotropu. Proces mozna prowadzic w sposób periodyczny lub ciagly, so Jak juz wyzej wspomniano woda w srodowisku reakcji moze byc wprowadzona z rozpuszczalni¬ kami i reagentami oraz moze powstawac podczas reakcji przegrupowania. Do jej usuniecia mozna stosowac rózne substancje reagujace chemicznie 55 lub absorbujace, takie jak bezwodniki kwasów al- kanokarboksylowych o 2 — 6 atomach wegla w kazdej reszcie kwasowej np. bezwodnik octowy, propionowy, butanokarboksylowy, pentakarboksylo* wy; mieszane bezwodniki kwasów alkanokarbo- 60 ksylowych o 2 — 6 atomach wegla; bezwodniki cykliczne nasyconych kwasów dwukarboksyjowych np. bezwodnik kwasu bursztynowego i kwasu glu- tarowego; bezwodniki aromatycznych kwasów dwu- karboksylowych np. ftalowego i podobne. Ze wzgle- 65 du na dostepnosc, cene i dobre wyniki zalecane7 8*825 8 sa do wiazania wody w mieszaninie reakcyjnej bezwodnik octowy i ftalowy. Innymi srodkami od¬ wadniajacymi moga byc estry kwasu acetyleno- dwukarboksylowego np. ester dwumetylowy, dwu- etylowy, 2,2-dwumetoksypropan i podobne. Lotne substancje powstajace w wyniku reakcji tych zwiazków z woda, w rodzaju kwasu octowego z je¬ go bezwodnika czy metanolu i acetonu z 2,2-dwu- metoksypropanu, moga byc takze usuwane na dro¬ dze destylacji azeotropowej podczas ogrzewania mieszaniny.Przez przegrupowanie estrów sulfotlenków peni¬ cylin prowadzone sposobem wedlug wynalazku i odszczepianie grup estrowych zwyklymi metodami mozna otrzymac: kwas 7-[2'-metoksy/-272"-tieny- lo/acetamido]-3-metylo-3-cefeinokarboksylowy-4 z kwasu 6*[r*metoksy-2V2"-tienylo/-acetamido]-2,2- -dwumetylo-penamkarboksylowego-3; kwas 7-/fe- nyloaeetamido/'-3-metylo-3-cefemokarboksylowy-4, z kwasu 6-/fenyloacetamido/-2,2-dwumetylo-penam- karboksykwego-3; kwas 7-/tiofeno-2-acetamido/-3- -metylo-3-cefemokarboksylowy*4 z kwasu 6-/tiofe- no-2-acetamido/'2,2-dwumetylo-penamka!rboksylo- wego-3; kwas 7-/reriylomerkaptoacetamido/-3-metylo-3-ce- femokarboksylowy-4 z kwasu 6-/fenylomerkapto- acetamidó/-2,2-dwumetylopenamkarboksylowego-3; kwas 7-/2*-fiiryloacetamido/-3-metylo-3-cefemo- karboksylowy-4 z kwasu e-^-furyloacetamido/- -2,2-dwumetylopenamkarboksylowego-3; kwas 7-/2'-chronkna grupa aminowa-z^-fenylo- acetamido/*3-metylo-3-cefemokarboksylowy-4 z kwasu 0-/fc'-chroniona grupa aminowa-^-fenyloace- tamido/*2t2-dwumetylopenamkarboksylowego-3; kwas 7*^mtylomerkaptoacetamido/-3-metylo-3- -cefemkarboksylowy-4 z kwasu 6-/butylomerkap- toacetamido/*2,2-dwumetylopenamkarboksylowego- -3; kwas, 7-/heptyloamido/-3-metylo-3-cefemokarbo- ksylowy-4 z kwasu (Wheptyloamido/-2,2-dwumety- lopenamkarboksylowego-3; kwas 7-benaoilo-3-metylo-3-cefemokarboksylowy- -4 z kwasu $-benzoilo-2,2-dwumetylopenamkarbo- ksykwegp-3.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. W przykladzie tym zilustrowano wyniki i zalety uzycia mieszaniny kwasu sulfo¬ nowego i bezwodnika octowego w porównaniu ze stosowaniem ich oddzielnie podczas procesu powie¬ kszania pierscienia.Roztwór 15 g (0,63 mola) estru p-nitrobenzylo- wego sulfotlenku penicyliny V po rozpuszczeniu w 150 ml suchego N,N-dwumetyloacetamidu po¬ dzielono na trzy równe porcje, które umieszczono w kolbach oteraglodennych o pojemnosci 250 ml i oznaczono symbolami A, B i C.Do porcji A dodano 1,2 ml (0,012 mola) bezwod¬ nika octowego. Jak sie nalezalo spodziewac ilosc ta powinna gwarantowac optymalna wydajnosc estru dezacetoksycefalosporyny przy uzyciu samego tylko bezwodnika octowego.Do porcji B dodano 0,13 g kwasu metanosulfo¬ nowego, ilosc ta powinna* równiez gwarantowac najlepsza wydajnosc przy uzyciu samego tylko kwasu.Do porcji C dodano 1,2 ml bezwodnika octowego oraz 0,13 g kwasu metanosulfonowego. 5 Wszystkie kolby zaopatrzono w chlodnice i rurke ze srodkiem suszacym i umieszczono obok siebie na okres 12 godzin w lazni olejowej w temperatu¬ rze 100°C. Po zakonczeniu ogrzewania oddestylo¬ wano pod obnizonym cisnieniem rozpuszczalniki 10 ze wszystkich kolb. Pozostalosc o wadze 8,5 g krystalizowano z 50 ml mieszaniny izopropanolu z eterem etylowym o stosunku objetosciowym 1 : 1, przemywano i suszono pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymano nastepujace wy- 15 dajnosci estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-feno- ksyacetamido-3-metylo-A*-cefemokarboksylowego-4. porcja wydajnosc temperatura g °/t topnienia °C 20 A 0,75 16 177 — 185 B 1,81 37 187 — 189 C 3,00 62 186,5 — 188 Wszystkie produkty identyfikowano przy pomo¬ cy chromatografii cienkowarstwowej, badania widm w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadro¬ wego. Temperatura topnienia czystego produktu wynosi 189 — 191°C. 30 Przyklad II. W kolbie okraglodennej po¬ jemnosci 200 ml zaopatrzonej w chlodnice po¬ wietrzna i rurke ze srodkiem suszacym umieszczo¬ no roztwór zawierajacy 5,0 (0,010 mola) estru p- -nitrobenzylowego sulfotlenku penicyliny V, 0,05 35 ml kwasu metanosulfonowego, 1,2 ml 2,2-dwume¬ toksypropanu oraz 50 ml suchego N,N-dwumetylo- acetamidu. Kolbe umieszczono na okres 12 godzin w lazni olejowej w temperaturze 100°C. Po za¬ konczeniu ogrzewania czerwony roztwór zatezono 40 pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60 — 65°C. Pozostalosc o wadze 10,0 g krystali¬ zowano z 50 ml mieszaniny izopropanolu z eterem etylowym (1 : 1) otrzymujac 2,51 g <52,2°/«) estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-/a-fenoksyacetamido/- 45 -3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 o temperatu¬ rze topnienia 186 — 198°C.Przyklad III. W trójszyjnej kolbie okraglo¬ dennej o pojemnosci 300 ml, zaopatrzonej w mie¬ szadlo, plaszcz ogrzewczy, termometr i nasadke 50 Dean-Startfa, do której podlaczono chlodnice z rurka zawierajaca srodek suszacy, umieszczono 10,0 g (0,02 mola) estru p-nitrobenzylowego sulfo¬ tlenku penicyliny V, 80 ml suchego benzenu* 60 ml suchego N,N-dwumetyloacetamidu oraz 0,12 ml 55 kwasu metanosulfonowego. Syfon nasadki Dean- -Stark'a a wypelniono suchym benzenem. Miesza¬ nine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin, w tym czasie w syfonie zebralo sie okolo 0,4 ml wody. Chromatografia cienkowarstwo- 80 wa na zelu krzemionkowym wykazala przy rozwi¬ janiu octanem izoamylu tylko jeden glówny sklad¬ nik. Roztwór o barwie czerwonej zatezano pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60—85°G.Pozostalosc o wadze 17,5 g krystalizowano ze 100 65 ml mieszaniny izopropanolu z eterem etylowym9 80825 10 (1 : 1) otrzymujac 7,08 g (73,3*/o) estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 7-/a-fenoksyacetamido/-3-me- tylo-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci lekko- kremowego produktu o temperaturze topnienia 188 — 190°C. Widma w podczerwieni i magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego byly identyczne z wid¬ mami próbek czystego estru.Przyklad IV, Zastosowano postepowanie opi¬ sane w przykladzie III z tym, ze w miejsce kwasu metanosulfonowego uzyto 2,0 g (0,016 mola) 1,3- -propanosultonu. Zebrano okolo 0,4 ml wody w sy¬ fonie nasadki Dean-Stark'a. Wydajnosc estru p- -nitrobenzylowego kwasu 7-/a-fenoksyacetamido/- -3-metylo-3-cefemokarboksylowego o temperaturze topnienia 183 — 187°C wyniosla 6,83 g (70,8%).Przyklad VII. Powtórzono tok postepowania z przykladu VI, stosujac jedynie nasadke dla cie¬ czy ciezszych od wody. Wydajnosc estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 7-/ tylocefemokarboksylowego-4 wyniosla 64,4°/o.Przyklad VIII. Powtórzono postepowanie opi¬ sane w przykladzie VI z tym, ze zamiast 1,2-dwu¬ chloroetanu uzyto benzen, a bezwodny siarczan so¬ dowy zastapiono 20 g bezwodnego chlorku wapnio¬ wego. Wydajnosc estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-/a-fenoksyacetamido/-3-metylo-3-cefemokarboksy- lowego-4 o temperaturze topnienia 184 — 186,5°C wyniosla 3,74 g (77,7%).Przyklad IX. Do trójszyjnej kolby okraglo- dennej o pojemnosci 300 ml zaopatrzonej w mie¬ szadlo, termometr i chlodnice z rurka wypelniona bezwodnym siarczanem wapnia, wprowadzono 5,0 g (0,010 mola) estru p-nitrobenzylowego sulfotlen¬ ku penicyliny V 0,05 ml kwasu metanosulfonowego, 25 ml suchego N,N-dwumetyloacetamidu, 50 ml 1,2-dwuchloroetanu i 1,2 ml (okolo 0,012 mola) bezwodnika octowego. Roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin i zatezano nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc krystalizowano z metanolu otrzymujac 2,37 g (49,0%) estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-/a-feno- ksyacetamido/-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci kremowego produktu o temperaturze topnienia 188 — 189,5°C.Przyklad X. Przegrupowanie i odszczepienie lancucha bocznego bez izolacji przejsciowego estru dezacetoksycefalosporyny.Proces przegrupowania 10,0 g (0,02 mola) estru 2,2,2-trójchloroetylowego sulfotlenku penicyliny V prowadzono w sposób opisany w pirzykladzie III.Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej i po dodaniu 50 ml benzenu przemyto trzema porcjami po 50 ml zimnego 1 n kwasu sol¬ nego, dwiema porcjami po 50 ml 2,5%/ roztworu kwasnego weglanu sodowego i 50 ml 2% roztworu chlorku sodowego. Po wysuszeniu bezwodnym siar¬ czanem magnezowym i przesaczeniu, roztwór roz¬ cienczono suchym benzenem do objetosci 150 ml i umieszczony w trójszyjnej kolbie okraglodennej o pojemnosci 500 ml zaopatrzonej w mieszadlo, plaszcz grzejny i chlodnice powietrzna z rurka za¬ wierajaca srodek suszacy. Do mieszaniny dodano podczas mieszania 4,61 g pieciochlorku fosforu i 1,61 ml suchej pirydyny. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 55 — 57°C w ciagu jednej go¬ dziny.Nastepnie ostroznie obnizono cisnienie poprzez chlodnice, w celu obnizenia temperatury do 0°C i dodano 200 ml zimnego absolutnego metanolu.Ciemnoczerwony roztwór pozostawiono na 16 go*- dzin w temperaturze pokojowej i znów obnizono cisnienie, aby doprowadzic do obnizenia tempera¬ tury do 5°C. Po dodaniu 150 ml wody odparowano pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 5 ¦— — 15°C wiekszosc rozpuszczalników organicznych.Do otrzymanej mieszaniny dodano 100 ml octanu etylu i skorygowano wartosc pH fazy wodnej do 6,8 dodatkiem 1 n wodorotlenku sodowego* Po rozdzieleniu faz warstwe wodna ekstrahowano do¬ datkowo 50 ml octanu etylu.Polaczone ekstrakty organiczne przemyto dwie¬ ma porcjami po 50 ml zimnej wody i suszono krót¬ ko bezwodnym siarczanem magnezowym. Po do¬ daniu 4,0 g menhydratu kwasu p-toluenosulfono- wego ester 2,2,2-trójchloroetylowy p- toluenosulfo- nianu kwasu 7-amino-3-metylo-3-cefemokarboksy- lowego-4 krystalizowal w postaci lekko zóltego produktu o temperaturze topnienia 181 — 183°C z wydajnoscia 5,15 (49,8%). Widma w podczerwie¬ ni i magnetycznego rezonansu jadrowego byly identyczne z widmami znanej próbki tejze sub¬ stancji.Otrzymana w ten sposób sól uzywana jest bez¬ posrednio do syntezy cefaloksyny i innych podob¬ nych antybiotyków cefalosporynowych.Tabela podaje wydajnosci uzyskiwane przy za¬ stosowaniu sposobu wedlug wynalazku. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Przyklad V. Zastosowane zostalo postepo¬ wanie wedlug przykladu III przy zamianie jedy¬ nie kwasu metanosulfonowego na 0,2 g jego bez¬ wodnika. Zebrano okolo 0,4 ml wody. Wydajnosc 20 estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-/a-fenoksyace- tamido/-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 o tem¬ peraturze topnienia 186 — 188°C wyniosla 6,83 g (70,8%).Przyklad VI. Trójszyjna kolbe okragloden- 25 na o pojemnosci 300 ml zaopatrzono w mieszadlo, plaszcz grzejny i ekstraktor Soxhleta, w którym w miejsce syfonu wstawiono porowata plytke w celu umozliwienia bezposredniego powrotu rozpu¬ szczalnika do kolbj. W kolbie umieszczono 5,0 g (0,01 mola) estru p-nitrobenzylowego sulfotlenku penicyliny V, 0,07 ml kwasu metanosulfonowego, 75 ml 1,2-dwuchloroetanu oraz 25 ml suchego N,N- -dwumetyloacetamidu. W aparacie Soxhleta umie¬ szczono 15 g bezwodnego siarczanu sodowego. Roz- 3 twór ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, w tym czasie destylat byl osuszony i za¬ wracany do kolby reakcyjnej. Mieszanine nastep¬ nie zatezano pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 60 — 65°C. Pozostalosc o wadze 8,6 g *° krystalizowano z 50 ml mieszaniny izopropanolu i eteru etylowego (1 : 1), otrzymujac 2,44 g (50,5%) estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-/a-fenoksyace- tamido/-3-metylo-3-*cefemokarboksylowego-4 w po¬ staci lekko 'rózowego produktu o temperaturze 4 topnienia 185,5 — 188°C.8*835 Przyklad ' IB IA IC II III VI vm u Rozpuszczalnik DMAC DMAC DMAC DMAC DMAC- benzen DMAC 1,2-dwuchloroetan DMAC benzen Kwas CH3CO3H AC2O CHsSOsH » » »t « Metoda usuwania wody nie usuwano nie usuwano dodatek bezwodnika octowego dodatek 2,2-dwumeto- ksypropanu destylacja azeotropowa z benzenem destylacja azeotropowa z 1,2-dwuchloroetanem destylacja azeotropowa z benzenem i suszenie zawracanego rozpusz¬ czalnika bezwodnym chlorkiem wapniowym 12 Wydajnosc w*/o 37,0 46,0 64,7 52,2 73,3 64,4 77,7 DMAC = N,N-dwumetyloacetamid Przyklady IB i IA reprezentuja metode Horin- -Jackson'a ulepszona przez Cooper'a, a przyklady II, IIIr VI i VIII wykazuja, ze wydajnosc estru dezacetoksycefalosporyny jest zwiekszona w wyni¬ ku uzycia kwasu w polaczeniu z zastosowaniem chemicznych i/lub fizycznych metod usuwania wody.Aczkolwiek, wszystkie przyklady dotycza trans¬ formacji estru sulfotlenku penicyliny V, nie ozna¬ cza to Jednak, ze sposób wedlug wynalazku doty¬ czy tylko tej jednej penicyliny. Uzycie jednej tylko penicyliny mialo na celu umozliwienie porówny¬ wania wyników.Sposób wedlug wynalazku pozwala równiez na zwiekszenie wydajnosci estrów dezacetoksycefalo¬ sporyny przy uzyciu innych, ogólnie dostepnych perticylin, oczywiscie po konwersji ich do odpo¬ wiednich sulfotlenków i zestryfikowaniu grupy kar¬ boksylowej. PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. I. Sposób wytwarzania estru dezacetoksycefalo¬ sporyny na drodze przegrupowania estru sulfotlen¬ ku penicyliny polegajacy na ogrzewaniu estru sul- fotlertku penicyliny rozpuszczonego w trzeciorze¬ dowym karboksyamidzie, zawierajacym rozpusz¬ czalnik, taki jak N,N-dwumetyloacetamid, w sro¬ dowisku kwasnym, w temperaturze 80 — 150°C, tym, ie stosuje sie skuteczna ilosc kwa- 35 49 90 su sulfonowego lub zwiazku, z którego powstaje kwas sulfonowy podczas ogrzewania w obecnosci wody, korzystnie kwasu metanosulfonowego lub bezwodnika kwasu metanosulfonowego i usuwa sie lub wiaze wode zawarta w mieszaninie reakcyjnej przez prowadzenie podczas ogrzewania destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, wychwytywanie wil¬ goci osuszaczem lub odpedzanie wody w postaci mieszaniny azeotropowej, korzystnie z 2,2-dwume- toksypropanem, suchym benzenem lub 1,2-dwuchlo¬ roetanem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako osuszacz stosuje sie bezwodnik kwasu alka- nokarboksylowego o 2—6 atomach wegla w nad¬ miarze molarnym w stosunku do ilosci wody wpro¬ wadzonej i powstajacej w czasie reakcji.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozpuszczony w rozpuszczalniku zawierajacym N,N- -dwumetyloacetamid ester sulfotlenku penicyliny fenoksymetylowej ogrzewa sie w temperaturze 80 — 150°C w obecnosci odpowiedniej ilosci kwasu metanosulfonowego, usuwa sie wode z mieszaniny reakcyjnej w postaci azeotropu z benzenem i jako produkt reakcji otrzymuje sie ester fehoksymety- lowy dezacetoksycefalosporyny.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze azeotrop zawierajacy wode przed zawróceniem rozpuszczalnika do mieszaniny reakcyjnej przepro¬ wadza sie przez srodek suszacy. o 11 W.D.Kart. C/1583/75, 116+15, A4 Cena 10 zl PL PL PL