FI91965B - Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisen fenolisen hydroksiryhmän alkyloimiseksi lähtöaineen rasemoitumatta - Google Patents

Description

91965

Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisen fenolisen hydroksiryhmän alkyloimiseksi lähtöaineen rasemoitumatta -Förfarande för alkylering av ett 1,5-bensotiazeppinderivats fenoliska hydroxigrupp utan racemering av utgängsämnet Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa kaavan (I) mukaisia 1,5-bentsotiatsepiinijohdoksia C i 0 R ' N —( I ) | 0 CU a C H 2 C11 z N ς X ' 1 . 2 3ossa R on alempi alkyyliryhma, R on vebyatomi tai alempi alkanoyyliryhmä ja X^ on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, tai sen suolaa.

US-patentissa 3,562,257 on esitetty erilaisia bentsotiatse-piinijohdoksia, mukaanlukien 7-kloori-l,5-bentsotiatsepiinijohdoksia, kuten 2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi(tai asetoksi)-5-(2-(dimetyyliamino)etyyli)-7-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni. Tässä US-patentissa on myös ilmoitettu, että näillä bentsotiatsepiinijohdoksilla ‘ on antidepressiivinen, trankvilloiva ja/tai sydämen verisuonia laajentava aktiivisuus.

Näihin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna esillä olevan , , keksinnön mukaisella yhdisteellä (I), jossa X1 on alempi . alkyyliryhmä, on voimakkaampi hypotensiivinen ja aivojen \* " tai sydämen verisuonia laajentava aktiivisuus, ja se on hyödyllisempi seuraavien tautien hoidossa, lievittämises- sä ja/tai profylaksiassa: Hypertensio; aivotaudit, kuten aivojen verisuonikouristus tai aivoinfarkti; ja sydäntaudit, *, \ kuten angina pectoris, arrytmia tai sydänlihaksen infarkti.

* · · 2 91965 Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I), jossa X^ on vetyatomi, on myös verihiutaleiden aggregoitumista estävä aktiivisuus, ja se on hyödyllinen seuraavien tautien hoidossa, lievittämisessä ja/tai profylaksiassa: Tromboottiset taudit, kuten aivotromboosi (aivoinfarkti), transientti aivoiskemia, sydän.tromboosi (sydänlihaksen infarkti), keuhkoembolia, periferaalinen verisuoniembolia, tromboangiitti ja/tai muu tromboembolia (esimerkiksi sydänläpän korjauksen jälkeinen tromboembolia).

Esillä olevan keksinnön mukaisesti voidaan yhdiste (I) valmistaa vaiheella tai vaiheilla, joissa: i) alkyloidaan kaavan (II) mukainen yhdiste

C I K 0 II

vnrTor ;; -(\ ( il ) I o en 3 C II z C II z N ^ XX 2 3 ]ossa R on vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmä ja 2 X on vetyatomi, alempi alkyyliryhma tai suojaryhmä, 2 li) kun X on suojaryhma, poistetaan tämä suojaryhma, iii) kun RJ on alempi alkanoyyliryhmä, valinnaisesti poistetaan tämä alempi alkanoyyliryhmä, ja iv) tarvittaessa muunnetaan tuote edelleen suolakseen.

Monia erilaisia suojaryhmiä, joita on tavallisesti käytetty aminoryhmän suojaamiseen, voidaan käyttää edellä 2 mainituissa reaktioissa suojaryhmäna X . Tällaisten suojaryhmien esimerkkeihin kuuluvat substituoitumatto-mat tai substituoidut bentsyylioksikarbonyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli- tai p-metoksibentsyyli-oksikarbonyyliryhmät; substituoimattomat tai substituoidut alempi alkoksikarbonyyliryhmät, kuten tert.- 3 91965 butoksikarbonyyli-, β ,β ,β-trikloorietcksikarbonyyli- tai jodietoksikarbonyyliryhmät; ja substituoimattomat tai substituoidut fenyyli-alempi alkyyliryhmät, kuten bentsyy-li-, p-metoksibentsyyli- tai 3,4-dimetoksibentsyyliryhmät.

Tämän keksinnön mukainen alkylointi voidaan suorittaa käsittelemällä yhdiste (II) alempi-alkylointiaineella. Alkylointiaineisiin kuuluvat esimerkiksi alempi alkanoli, alempi alkyylisulfaatti, kuten dimetyylisulfaatti, alkyyli-tai aryylisulfonaatin alempi alkyyliesteri, kuten metyyli-tosylaatti, metyylimetaanisulfonaatti ja dimetyyli 2-okso-1,3-propaanidisulfonaatti, alempi alkyylihalogenidi, kuten metyylijodidi tai metyylibromidi, alempi alkyyli kvaternäärinen ammoniumyhdiste, kuten trimetyylifenyyli-ammoniumhydroksidi, alempi alkyylisulfonium- tai sulfokso-niumyhdiste, kuten trimetyylisulfoniumhydroksidi, trimetyy-lisulfoniumjodidi, alempi alkyylisiloniumyhdiste, kuten trimetyylisiloniumhydroksidi ja diatso alempi aikaani, kuten diatsometaani.

Kun alkylointiaineena käytetään alempaa alkanolia, reaktio suoritetaan parhaiten dehydratointiaineen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää tavanomaisia dehydra-tointiaineita, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä tai trifenyylifosfiinin ja diatseenidikarboksyylihappodi-etyyliesterin seosta. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa 0 - 40°C.

Kun alkylointiaineena käytetään edellä mainittua alempi alkyylisulfaattia, alkyyli- tai aryylisulfonaatin alempi alkyyliesteriä tai alempi alkyylihalogenidia, reaktio suoritetaan parhaiten emäksen läsnäollessa. Esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallioksidi, alkalimetallikarbonaatti, alkali-metallibikarbonaatti, alkalimetallihydridi tai alkali-metallialkoksidi, ja orgaaniset emäkset, kuten etyylidi- . 91965 isopropyyliamiini. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa välillä 0°C ja refluksointilämpötila, erityisesti 10 - 40°C:ssa inertissä liuottimessa (esimerkiksi asetoni, asetonitriili, metanoli, bentseeni, dioksaani, tetrahydro-furaani, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi). Edelleen on suositeltavaa suorittaa reaktio faasinsiirtokatalyytin, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridin läsnäollessa.

Jos taas alkylointiaine on alempi alkyyli kvaternäärinen ammoniumyhdiste, alempi alkyylisulfonium- tai sulfoksonium-yhdiste tai alempi alkyyli seloniumyhdiste, reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa välillä 10°C ja refluksoin-tilämpötila, erityisesti 50 - 100°C:ssa joko inertissä liuottimessa tai käyttämättä liuotinta. Sopivia liuottimia ovat tolueeni, dioksaani, metanoli, dimetyyliformamidi ja dimetyylisulfoksidi.

Kun alkylointiaineena käytetään diatso alempi alkaania, reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa 0 - 40°C, erityisesti 20 - 30°C inertissä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat dioksaani, tetrahydrofuraani, metanoli 3 ja naiden seos. Kun lähtöyhdisteen (II) R on alempi alkanoyyliryhmä, reaktio suoritetaan parhaiten fluori-boorihapon tai silikageelin läsnäollessa.

Edellä mainittua alkylointireaktiota suoritettaessa on erityisen suositeltavaa, että alkylointiaineena käytetään alempi alkyylisulfaattia, alempi alkyylisulfonaat-tia tai alempi alkyylihalogenidia, kun lähtöyhdisteen (II) X on vetyatomi ja R on alempi alkanoyyliryhmä; tai vaihtoehtoisesti käytetty alkylointiaine on alempi alkyyli kvaternäärinen ammoniumyhdiste, alempi alkyylisul-fonium- tai sulfoksonoiumyhdiste, alempi alkyyliselonium- yhdiste tai diatso alempi aikaani, kun lähtöyhdisteen 2 3 (II) sekä X että R ovat vetyatomeja.

5 91965 2 ......

Kun näin saadun tuotteen X on suojarvhma, tama suojaryhmä voidaan poistaa tavalliseen tapaan. Esimerkiksi, kun suojaryhmä on substituoimaton tai substituoitu bentsyyli-oksikarbonyyli tai substituoimaton alempi alkoksikarbonyy-li, tämä ryhmä voidaan helposti poistaa käsittelemällä hapolla, kuten bromivedyllä, kloorivedyllä tai trifluori-etikkahapolla liuottimessa. Kun suojaryhmä on substituoitu alempi alkoksikarbonyyli, tämä ryhmä voidaan poistaa käsittelemällä sinkillä liuottimessa. Jos taas suojaryhmä on substituoimaton tai substituoitu fenyyli alempi alkyyli, tämä ryhmä voidaan poistaa substituoimalla se ensin suojaryhmällä, esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyliryhmä), joka voidaan helposti poistaa hapolla, ja sen jälkeen käsittelemällä jälkimmäinen ryhmä edellä mainitulla tavalla. Substituoimattoman tai substituoidun fenyyli alempi alkyylin substituointi bentsyylioksikarbonyyli-ryhmällä suoritetaan parhaiten käsittelemällä tuote (so. yhdiste, jonka iminoryhmä on suojattu substituoi-mattomalla tai substituoidulla fenyyli alempi alkyyliryh-mällä) bentsyylioksikarbonyylihalogenidilla, kuten bent-syylioksikarbonyylikloridilla lämpötilassa välillä 50 ja 130°C liuottimessa.

3

Kun R on alempi alkanoyyliryhmä, suojaryhmä ja tämä . alempi alkanoyyliryhmä voidaan poistaa samanaikaisesti, tai suojaryhmä voidaan poistaa poistamatta tätä alempaa alkanoyyliryhmää. Näitä reaktioita voidaan säätää muuttamalla reaktio-olosuhteita, kuten reaktiokomponenttien määrää, reaktioaikaa ja/tai käytettyä reaktioliuotintä.

: Näin saatu esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste (I) voidaan haluttaessa muuntaa happoadditiosuoloikseen käsittelemällä se hapolla. Esimerkkejä happoadditio-suoloista ovat epäorgaaniset happoadditiosuolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, perkloraatti, sulfaatti tai fosfaatti, orgaaniset happoadditiosuolat, 6 91965 kuten oksalaatti, maleaatti, fumaraatti tai metaanisulfo-naatti jne.

Koska edellä mainitut keksinnön reaktiot voidaan suorittaa ilman rasemisoitumista, yhdiste (I) optisesti aktiivisessa muodossa voidaan helposti saada käyttämällä lähtöaineena yhdisteen (II) optisesti aktiivista isomeeriä.

Lähtöyhdiste (II) valmistetaan esimerkiksi vaiheella tai vaiheissa, joissa 3-(4-bentsyylioksifenyyli)glysi-diiinihappometyyliesteri saatetaan reagoimaan 5-kloori- 2-aminotiofenolin kanssa, jolloin saadaan 2-(4-bentsyyli-oksifenyyli)-3-hydroksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentso-tiatsepin-4(5H)-oni tai sen suola, kondensoidaan tuote kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa /dl (in Λ 2 jossa Y on halogeeniatomi ja X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste C I JT\ 0 - C H z

Xjcy» ^^ N -Λ ( IV ) | 0 C H a C II ; C II : v ς

; J

2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, poistetaan bent-syyliryhmä yhdisteestä (IV) ja tarvittaessa muunnetaan näin saadun tuotteen hydroksiryhmä, joka on bentso- 7 91 965 tiatsepiinirenkaan 3-asemassa, alemmaksi alkanoyylioksi-ryhmäksi ennen mainitun bentsyyliryhmän poistamista tai sen jälkeen.

Koska yhdiste (I) ja lähtöyhdiste (II) voivat olla kahtena diastereoisomeerinä (esimerkiksi cis ja trans) tai neljänä optisena isomeerinä (esimerkiksi (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans ja (-)-trans) yhdisteissä olevien kahden asymmetrisen hiiliatomin vuoksi, kaikki nämä isomeerit tai niiden seokset sisältyvät keksinnön piiriin. Lääketieteellisessä käytössä pidetään näistä isomeereistä kuitenkin parhaana yhdisteen (I) cis-isomeeriä.

Esimerkki 1 690 mg (+)-cis-2-(4-hydroksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli)-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia liuotetaan 20 ml:aan tetrahydro-furaania. Tähän lisätään 78 mg natriumhydridiä (60%, öljy), huoneen lämpötilassa ja sekoitetaan 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Lisätään liuos, jossa on 245 mg dimetyylisulfaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta. Aadaan 509 mg (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(N,N-dimetyYliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentso-tiätsepin-4(5H)-onia.

Sap.: 122-124°C (haj.) (a)20 +144,6° (C=0,85, metanoli)

D

Esimerkit 2-4

Seuraavat lähtöyhdisteet käsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 1 annetut yhdisteet.

8 91 965

Taulukko 1 ''I 0H C1 ^/°R3 N^iC«Z^oR' I 'o cil 3 -> I XX0 C H 3 C H 2 CH z N1 X CH2CII2;.;(f 1 il ) Xr ( I ) XX' (R', X' ja X2 = -CH3, R1 2 = R2) —, 1-j-:-Kv-

Esim. Yhdiste (I) Optinen Ominaisuudet 2 n:o R aktiviisuus 2 -H cis-(-) Sp. 121-123° (haj.) (a)20 -142,7° (01,04, metanoli) -COCH^ cis-( + ) Maleaatti (kiteytetty- uudelleen etanoli-eetteristä )

Sp. 158-160° (a)20 +75,4° (C=1,0, ____^_metanoli ) 2 -COCH^ cis-(-) Hydrokloridi

Sp. 128-132° (haj.) (a)20 -93,3° (C=0,872, D etanoli) ; I-1-1- 91 965 9

Esimerkki 5 210 mg (+)-cis-2-(4-hydroksifenyyli)-3-asetoksi-5-(2-(N-metyy1i-amino)etyyli)-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiasetpin-4(5H)-onia, 250 mg kaliumkarbonaattia ja 140 mg dimetyy1isulfaattia liuotetaan 5 ml:aan metanolia ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatograafisesti (liuotin; bentseeni:-etyyliasetaatti = 4:1), muunnetaan maleaatiksi ja kiteytetään uudelleen etanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan 212 mg (+)-cis- 2-(4-metoksi fenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(N,N-dimetyy1iamino)etyyli]- 8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiätsepin-4(5H)-oni-maleaattia.

Tämän tuotteen fysikokemial1iset ominaisuudet ovat identtiset esimerkissä 3 valmistetun tuotteen ominaisuuksien kanssa.

Esimerkki 6

Liuos, jossa oli 1,8 g (+)-cis-2-(4-hydroksifenyy1i)-3-asetoksi- 5-[2-(dimetyy1iamino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiat-sepin-4(5H)-onia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin suspensioon, jossa oli 168 mg natriumhydridiä (60 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania lämpötilassa 26-27oC. Liuos, jossa oli 485 mg metyy1imetaanisulfonaattia 3 ml:ssa tetrahydrof uraania , lisättiin seokseen ja sen jälkeen 40 ml dimetyy-liformamidia lisättiin tipottain liuokseen, joka tämän jälkeen alkoi vaahdota. Sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia reaktioseos kaadettiin jääveteen. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla, ja uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin liuoksen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikagee-likolonnikromatografialla (liuotin; kloroformi:metanoli = 50:1), jolloin saatiin 870 mg ( + )~cis-2-(4-metoksifenyy1i)-2-asetoksi-5-[2-(dimetyy1iamino)etyyl i]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatse-pin-4(5H)-onia öljynä. Tuote muutettiin maleaatiksi, uudelleen kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 1,05 g (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-dimetyyli-amino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onimaleaattia. Sp. 158 - 160oC.

91965 10

Esimerkki 7

Liuos, jossa oli 1,05 g diatsometaania 65 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisättiin liuokseen, jossa oli 220 mg (+)-cis-2-(4-hydroksi-fenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-8-kloori-2,3-di-hydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia 10 ml:ssa metanolia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Lisättiin muutama tippa etyyliasetaattia reaktioseokseen ja seosta kondensoiti in. Jäännös muutettiin maleaatiksi, ja uudelleen kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 214 mg (+)-cis-2-(4-metok-sifenyyli)-3-asetoksi-5-[2 -(dimetyyliamino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onimaleaattia. Saanto 75 %,

Sp. 158 - 160oC.

Esimerkki 8

Seosta, jossa oli 2,2 g ( + )-cis-2-(4-hydroksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiat-sepin-4(5H)-onia, 160 mg metanolia, 1,03 g disykloheksyylikarbodi-imidia ja 5 ml dimetyyliformamidia, sekoitettin huoneen lämpötilassa 2 viikkoa. Reaktioseoksiin lisättiin vettä ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografial1 a (liuotin; kloroformia:metanoli = 50:1). ( + )- cis-2-(4-metoksi fenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyli- amino)etyyli]-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni, joka saatiin edellä, muutettiin maleaatiksi, uudelleen kiteytet-.. tiin etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,57 g ( + )“ cis-2-(4-metoksi fenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onimaleaattia.

Sp. 158 - 160oc.

[Lähtöyhdisteiden valmistaminen] Valmistusesimerkki 1 • (1) (+.) - trans-3- ( 4-bent s yyl ioksi f enyyl i )gl ysidiinihappometyyl i es terin ja 5-kloori-2-aminotiofenolin seosta kuumennetaan 16 tuntia 160°C:ssa. Reaktiolluokseen lisätään (S)-N-(2-naftaieenisulfonyy-1i)pyrrolidiini - 2-karbonyy1ik1 oridia ja pyridiiniä ja liuosta sekoitetaan. Reaktion tapahduttua tuote erotetaan pyiväskromato-graafisesti si 1ikageeli11ä (liuotin; bentseeni:etyyliasetaatti = 4:1) (+)-isomeerikseen ja (-)-isomeerikseen. Erottamisen jälkeen i: 11 91965 kumpaankin isomeeriin lisätään kaliumkarbonaattia, vettä ja metanolia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Kiteyttämällä kumpikin tuote uudelleen etyyliasetaatista saadaan cis-2- (4-bentsyylioksifenyyli)- 3-hydroksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-l/5-etyyliasetaatin vastaavat ( + )- ja (-)-isomeerit.

(t)-isomeeri 1/5 etyyliasetaatti: (a)^° -74,2° (C=1,00, dimetyyliformamidi) (-)-isomeeri 1/5 etyyliasetaatti: (a-75,0° (C=1,00, dimetyyliformamidi) (2) (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydroksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onin, 2- (N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridin, kaliumkarbonaatin, asetonin, etyyliasetaatin ja veden seosta refluksoidaan. Reaktion tapahduttua erotetaan liukenematon aines suodattamalla ja suodoksesta poistetaan liuotin haihduttamalla. Jäännös muunnetaan oksalaatiksi ja kiteytetään uudelleen metanolista ja eetteristä, jolloin saadaan (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-oksalaattia.

Sp. 108-115°C

(a)^ +85,8° (c=l,00, metanoli) (3) Kappaleessa (2) saatu tuote (vapaa emäs) liuotetaan pyridiiniin, tähän lisätään asetyylikloridin liuos dikloori-metaanissa ja seosta sekoitetaan. Reaktion tapahduttua : liuotin poistetaan seoksesta haihduttamalla ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään peräkkäin vedellä, 5-prosenttisella vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Sen jälkeen liuos kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös muunnetaan oksalaatiksi 91965 ja kiteytetään uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan ( + )-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-asetoksi-5-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-oksalaattia.

Sp. 108-115°C

(a)p^ +85,8° (c=l,00, metanoli)

Sp. 173-175°C

(a)p^ +78,4° (C=1,00, metanoli)

( - ) -cis isomeerioksalaatti Sp. 172-175°C

(4) Kappaleessa (3) saatu tuote (vapaa emäs) liuotetaan tolueeniin ja tähän lisätään tipottain bentsyylioksikar-bonyylikloridin liuos tolueenissa. Seosta sekoitetaan kuumentaen. Reaktion tapahduttua liuotin tislataan pois. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silikagee-lillä (liuotin; kloroformi:etyyliasetaatti = 95:5) ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta. Saadaan ( + )-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)- 3-asetoksi-5-/2-(N-bentsyy lioksikarbonyyli-N-metyyliamino)-etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsodiatsepin-4(5H)-onia.

(a +79,0° (C=1,00, kloroformi) (-)-isomeeri (a)^° -79,2° (C=1,00, kloroformi) (5) Kappaleessa (4) saatu tuote liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuokseen lisätään jäähdyttäen 25-prosenttista bromivety-etikkahappoa. Reaktion tapahduttua liuotin tislataan * pois. Jäännös pestään eetterillä, neutraloidaan väkevällä vesipitoisella ammoniakilla, jolloin saadaan vastaava vapaa emäs, ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti silikageelillä “ 91965 ja muunnetaan oksalaatiksi. Saadaan (+)-cis-2-(4-hydroksi-fenyyli)-3-asetoksi-5-/2-(N-metyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-oksalaattia.

Sp. 186-189°C

(a)£° +81,2° (C=0, 50, metanoli)

(- ) -cis-isomeeri Sp. 187-189°C

(a)^° -81,6° (C=0,50, metanoli)

Valmistusesimerkki 2 (1) (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia käsitellään esimerkissä 1—(4) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydorksi-5-/2-(N-bentsyylioksikarbo-nyyli-N-metyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia.

sp. 9 4 -9 6°C

(a)^° +126,0° (C=1,00, kloroformi)

(-)-cis-isomeeri Sp. 93-95°C

(a)^° -125,6° (C= 1,00, kloroformi) (2) Kappaleessa (1) saatu tuote käsitellään valmistusesi-merkissä 1 —(5) kuvatulla tavalla. Saatu vapaa emäs muunnetaan vastaavaksi 2-(4-hydroksi-bentsoyyli)bentsoaatiksi ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saadaan (+)-cis-2-(4-hydroksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(N-metyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentso-tiatsepin-4(5H)-oni-2-(4-hydroksibentsyyli)bentsoaatti-3/2-hydraattia.

Sp. 124-127°C

14 9196 5 (o lp0 +198,1° (c=0,120, metanoli)

(-)-cis-isomeeri 2-(4-hydroksi-bentsoyyli)bentsoaatti 3/2-hydraatti Sp. 124-127°C

(a)p^ -197,5° (C=0,120, metanoli)

Valmistusesimerkki 3 (1) (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydroksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni ja 2- (N,N-dimetyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridi käsitellään valmistusesimerkissä 1 — (2) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(N,N-dimetyyliamio)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro- 1,5-bentsotiätsepin-4(5H)-oni-oksalaattia.

Sp. 148-151°C (haj.) (a)p° +94,0° (C=1,00, metanoli) (- ) -cis-isomeerioksalaatti Sp. 149-152°C (haj.) (a)^° -94,2° (C=1,00, metanoli) (2) Kappaleessa (1) saadun tuotteen (vapaa emäs), etikkahappo-anhydridin ja pyridiinin seosta sekoitetaan kuumentaen.

Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös muunnetaan oksalaatiksi ja kiteytetään uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta. Saadaan (+)-cis-2-(4-bentsyylioksifenyyli )-3-asetoksi-5-/2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-1/2- oksalaattia.

Sp. 168-172°C (haj.) (a)p° +78,4° (C=1,00, metanoli) (-)-cis-isomeeri 1/2 oksalaatti 15 91965

Sp. 168-171°C (haj.) (a)^ -78,8° (C=1,00, metanoli)

D

(3) Kappaleessa (2) saatu tuote (vapaa emäs) liuotetaan etikkahappoon ja liuokseen lisätään jäähdyttäen 25-pro-senttista bromivety-etikkahappoa ja sekoitetaan. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännös pestään eetterillä, neutraloidaan väkevällä ammoniakilla, jolloin saadaan vapaa emäs. Tämä uuteaan kloroformilla ja uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös muunnetaan oksalaatiksi ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan (+)-cis-2-(4-hydroksifenyyli)- 3-asetoksi-5-/2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli/-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiätsepin-4(5 H)-oni-oksalaaati-1-hydraattia.

Sp. 142-149°C

( )^°+79,2°C (C= 0,50, metanoli)

(-)-cis-isomeerioksalaatti-l-hydraatti Sp. 143-149°C

(a)^ -78,3° (C= 0,50, metanoli)

Valistusesimerkit 4-6

Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään valmistusesimerkiss-3 —(3 ) kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 5 annetut yhdisteet.

1 6 91965

Taulukko 5

Ci ° ' C 11 z VH]fS VoR’ N -<\ | 0 CU,

C II z C 11 z N

(IV) Xz d

Xj^7TS y°R3 -> ^ N -<\ I 0 C 11 3

Cll 2 C II 2 N ^ ( U ) xz

Esim. Yhdiste (II) Optinen Ominaisuudet 3 2 n:o R X aktiivisuus 2-(4-hyroksibentsoyyli)-bentsoaatti (kiteytetty asetonin ja isopropyyli- ci s*( + ) eetterin seoksesta)

Sp. 165-170°C (haj.) (a)p° +79,8° (C=1,00, 4 -H -CH3--m0tanOli)-- 2-(4-hydroksibentsoyyli)-bentsoaatti (kiteytetty asetonin ja isopropyyli- :* eetterin seoksesta)

Sp. 166-170°C (haj.) (a)^° -80,1° (0=1,00, metanoli) 17 91 965

Oksalaatti (kiteytetty uudelleen etanolin ja cis-(+) eetterin seoksesta)

Sp. 13 0-13 5°C (haj. ) (a)p° +97,6° (C=0,50, 5 -H -CH^C^-Hr- metanoli) 2 o b --------

Oksalaatti (kiteytetty uudelleen etanolin ja eetterin seoksesta)

Sp. 13 0-13 5°C (haj. ) (a)p° -97,5° (C=0,50, metanoli) 1/2 oksalaatti 1 hydraatti (kiteytetty uudelleen cis-(+) asetonin ja eetterin seoksesta)

Sp. 103-113°C (haj.) (a)p° +78,4° (C=1,00, _metanoli )_ 6 -COCH-. -CH^C.Hr 1/2 oksalaatti 1 hydraatti (kiteytetty uudelleen cis-(-) asetonin ja eetterin seoksesta)

Sp. 10 3 -114°C (haj. ) (a)p° -78,8° (C=1,00, metanoli) 18 91965

Esillä olevassa keksinnössä menetelmä koskee 1,5-bentsotiatse-piiniytimen 2-aseman fenyylirenkaan hydroksiryhmän alkylointia.

Tämä aromaattisen hydroksiryhmän alkylointi ei vaadi emäksisen aineen läsnäoloa ja alkylointiaineena voidaan käyttää esimerkiksi alempaa alkyylikvaternääriammoniumyhdistettä ja diatso(alempi) alkaanej a, mutta alkylointi voidaan myöskin suorittaa alemmalla alkanolilla dihydratointiaineen läsnäollessa, tai alempi alkyylisulfaatilla, alempialkyylisulfonaatilla tai alempialkyy-lihalogenidilla emäksen läsnäollessa, joka on valittu ryhmästä: alkalimetallikarbonaatti, alkalimetallibikarbonaatti, alkalime tallihydridi, alkalimetallialkoksidi ja etyyli-isopropyyliamiini.

Hakemuksen mukaisessa menetelmässä lähtöyhdisteen 1,5-bentso-tiatsepiiniytimen 2-asemassa oleva hiiliatomi, johon fenoli on substituoitu, sijaitsee 1,5-bentsotiatsepiiniytimen rikkiatomin vieressä, ja tämä mahdollistaa tautomerian renkaan avautumisessa ja sulkeutumisessa.

""! 0 /chi ^ Ϊ ° /*, CH2CH2N^ CHiCHjN^

R1 V

emäs i V r I ° CH 1 /CH3 • / ch2ch2n< CH2CH2N<^ Xri R1 19 >' I >65

Esimerkiksi kun lähtöaineena käytetty cis-1,5-bentsotiatsepiini-yhdiste, jonka 2-asemassa on hydroksifenyyliryhmä, alkyloitiin dimetyylisulfaatilla KOH:n läsnäollessa, tuloksena oli 2-asemas-sa eteerinen inversio ja saatiin esillä olevasta keksinnöstä poiketen transisomeeria (Vertailuesimerkki B). Käytettäessä NaOH haluttua yhdistettä ei muodostunut, vaan saatu tuote oli kvater-näärinen suola (Vertailuesimerkki A).

Keksinnön mukaisessa menetelmässä fenolinen hydroksiryhmä alky-loituu 1,5-bentsotiatsepiinirenkaan 2-aseman säilyessä muuttumattomana. 2-Aseman isomeriaan voidaan näin ollen vaikuttaa valitsemalla tiettyjä emäsaineita.

Vertailuesimerkit H (^Y0H OMe

C1 h fY

( ° ^- NM e.. \ l N—— NM e 2

Vertailuesimerkki A

1,9 g (+)-cis-8-kloori-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)-etyyli] -3-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia liuotettiin 2 ml DMF, ja tähän lisättiin vesipitoista NaOH (NaOH 210 mg, H20 5 ml). 10 sekoituksen jälkeen lisättiin 630 mg dimetyylisulfaattia 5 minuutin aikana, sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia lämpötilassa 10°C ja sitten tunnin 60°C:ssa. Tarkkailemalla reaktioliuosta ohutlevykromatografiällä voitiin todeta, että haluttua yhdistettä ei muodostunut vaikkakin lähtöaineena > 1 >65 20 käytetty yhdiste hävisi reaktioseoksessa. Päätuote oli yhdiste, jolla oli pieni Rf-arvo (kvaternäärinen suola). Aines laimennettiin vedellä ja uutettiin CHCl3. CHCl3:lla uutetti jae oli määrältään erittäin pieni, suurin ainesmäärä oli vesijakeessa. Ohutlevykromatografiällä tarkistettiin myös, että kavternäärinen suola, jolla oli pieni Rf-arvo sisältyi vesifaasiin.

Vertailuesimerkki B

1,9 g (+)-cis-8-kloori-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)-etyyli] -3-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia liuotettiin 5 ml DMSO, jonka jälkeen siihen lisättiin 292 mg hienonnettua KOH (97 %). Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa K suolan muodostamiseksi. Liuokseen lisättiin sitten 630 mg dimetyylisulfaattia 5 minuutin aikana ja sekoitusta jatkettiin tunnin huoneen lämpötilassa ja 2 tuntia 60°C:ssa. Tarkistamalla reaktioliuos ohutlevykromatograafisesti voitiin todeta, kuten vastaavasti vertailuesimerkissä A, että lähtöaine hävisi ja pääosa tuotteesta oli kvaternäärinen suola, jolla oli pieni Rf-arvo ja kun reaktioliuosta käsiteltiin samalla tavalla kuin vertailuesimerkissä A ja 300 mg CHCl3:lla uutetusta jakeesta käsiteltiin preparatiivisella ohutlevykromatogra-fialla silikageelillä erotusta ja puhdistusta varten, niin saatiin 70 mg (3,5 %) trans-8-kloori-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino) etyyli]-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatse-pin-4(5H)-onia ja 120 mg (6 %) trans-8-kloori-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-3-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia. Näin saadut tuotteet olivat yhdisteistä, jotka 2-asemassa olivat isomerisoituneita.

Claims (5)

9. b'65

1. Menetelmä valmistaa 1,5-bentsotiätsepiinijohdoksen cis-isomeeriä, jonka kaava (I) on OR1 C1 | V OR2 (I) T 0 ^ CH3 ch2ch2n \ X1 jossa R1 on alempi alkyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmä ja X1 on alempi alkyyliryhmä, tai sen suolaa, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheen tai vaiheet, joissa: i) alkyloidaan kaavan (II) mukainen cis-yhdiste <pVoH Cl ' Y-OR3 (II) I ^ ch3 CH0CH9N 2 2 ^χ2 jossa R3 on vetyatomi tai alempi alkanoyyliryhmä ja X2 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, 1. alempi alkanolilla dehydratointiaineen läsnäollessa, 2. alempi alkyylikvaternäärisen ammoniumyhdisteellä tai diatso-alempialkaanilla, tai 91 965 3. alempi alkyylisulfaatilla, alempialkyylisulfonaatilla tai alempialkyylihalogenidilla emäksen läsnäollessa, joka on valittu ryhmästä: alkalimetallikarbonaatti, alkalimetal-libikarbonaatti, alkalimetallihydridi, alkalimetallial-koksidi ja etyyli-isopropyyliamiini, ii) kun R3 on alempi alkanoyyliryhmä, valinnaisesti poistetaan tämä alempi alkanoyyliryhmä, ja iii) tarvittaessa muunnetaan tuote edelleen suolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointi suoritetaan käsittelemällä alemmalla alkanolilla 0 - 40OC:ssa dehydratointiaineen läsnäollessa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointi suoritetaan käsittelemällä alemmalla alkyylisulfaatilla, alemmalla alkyylisulfonaatilla tai alemmalla alkyylihalogenidilla lämpötilassa välillä OOC ja refluk-sointilämpötila emäksen, joka on valittu ryhmästä: alkalimetallikarbonaatti, alkalimetallibikarbonaatti, alkalimetallihydridi, alkalimetallialkoksidi ja etyyli-isopropyyliamiini, läsnäollessa inertissä liuottimessa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointi suoritetaan käsittelemällä alempialkyy-li kvaternäärinen ammoniumyhdisteellä, alempialkyylisulfonium-tai sulfoksoniumyhdisteellä tai alempi alkyyliseloniumyhdis-teellä lämpötilassa välillä 10oc ja refluksointilämpötila.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointi suoritetaan käsittelemällä diatsoalem-pialkaanilla 0 - 40OC:ssa, erityisesti 20 - 30OC:ssa inertissä liuottimessa. i. 23 91 >65