DE3850335T2

DE3850335T2 - Antiretroviraler Castanosperminester.

Info

Publication number: DE3850335T2
Application number: DE3850335T
Authority: DE
Inventors: Terry L Bowlin; Paul S Liu; Sai P Sunkara
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-09-29
Filing date: 1988-09-26
Publication date: 1994-10-13
Anticipated expiration: 2008-09-27
Also published as: IE882933L; JPH01106821A; DK538888A; EP0309952A3; DK172788B1; JP2761898B2; IE64311B1; ATE107506T1; EP0309952B1; KR960009416B1; DK538888D0; ZA887160B; KR890004701A; AU2280288A; DE3850335D1; US5004746A; PH24431A; ES2058201T3; EP0309952A2; AU614993B2

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Castanosperminester in der Behandlung retroviraler Infektionen, umfassend HIV-Infektionen.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Zur Zeit sind sehr viele Forschungen zur Entwicklung von Behandlungen und Heilverfahren viraler Infektionen in Menschen und in Tieren im Gange. Bemerkenswerterweise nimmt die Häufigkeit von AIDS und ARC in Menschen mit beunruhigender Geschwindigkeit zu. Die Fünfjahres-Überlebensdauer von mit AIDS Infizierten ist entmutigend, und AIDS-Patienten, deren Immunsysteme durch die Infektion ernsthaft geschädigt wurden, leiden an zahlreichen opportunistischen Infektionen, umfassend das Kaposi-Sarkom und die Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Es ist kein Heilverfahren bekannt, und die gegenwärtigen Behandlungen sind weitgehend ohne den entsprechenden Beweis der Wirksamkeit und weisen zahlreiche ungünstige Nebenwirkungen auf. Die Angst vor der Krankheit führte zu sozialer Ausgrenzung und Diskriminierung von denjenigen, die die Krankheit haben oder im Verdacht stehen, sie zu haben.
Retroviren sind eine Klasse von Ribonukleinsäure-Viren (RNA-Viren), die unter Verwendung von reverser Transkriptase replizieren, wobei ein komplementärer DNA-Strang (cDNA) gebildet wird, aus dem eine doppelsträngige, provirale DNA erzeugt wird. Diese provirale DNA wird anschließend statistisch in die chromosomale DNA der Wirtszelle ein gebaut, was eine virale Replikation durch eine spätere Translation der integrierten DNA ermöglicht, die das virale Genom enthält.
Viele der bekannten Retroviren sind onkogen oder tumorerzeugend. Tatsächlich wurde gefunden, daß die ersten zwei entdeckten, als menschliches T-Zell-Leukämie-Virus I und II oder HTLV-I und II bezeichneten Retroviren in Menschen nach der Infektion von T-Lymphozyten seltene Leukämien in Menschen hervorrufen. Es zeigte sich, daß das als drittes entdeckte Humanvirus, HTLV-III, nun als HIV bezeichnet, nach der Infektion von T-Lymphozyten Zelltod verursacht, und es wurde als auslösender Faktor des erworbenen Immundefekt-Syndroms (AIDS) und des AIDS-verwandten Komplexes (ARC) identifiziert.
Retroviren haben zusätzlich zu der üblichen viralen Hülle eine äußere Membran aus Lipid und Glykoprotein, die der Membran von normalen Zellen ähnlich ist. Tatsächlich ist das Lipid der retroviralen Membran wahrscheinlich direkt von der Membran einer zuvor infizierten Wirtszelle abgeleitet, wobei jedoch das Glykoprotein der viralen Membran für das Virus selbst einzigartig ist und durch das virale Genom codiert ist. Die Infektion einer Wirtszelle durch ein Retrovirus hängt anfänglich von der Wechselwirkung verschiedener Rezeptoren auf der Oberfläche der Wirtszelle mit der Glykoproteinmembranhülle des Virus ab. Anschließend verschmelzen die Virus- und Zellmembran, und die Inhaltsstoffe des Virions werden in das Zytoplasma der Wirtszelle freigesetzt. Die Glykoproteinhülle der Retroviren spielt sowohl bei der anfänglichen Wechselwirkung des Virions und der Wirtszelle als auch bei der späteren Verschmelzung der viralen Membran und der Membran der Wirtszelle eine wichtige Rolle.
Eine Störung der Bildung der viralen Glykoproteinhülle kann die anfängliche Wechselwirkung von Virus und Wirtszelle oder die nachfolgende Verschmelzung verhindern oder kann die virale Verdopplung verhindern, indem sie die Bildung des geeigneten Glykoproteins, das für die Vervollständigung der viralen Membran erforderlich ist, verhindert. Kürzlich wurde berichtet, daß die nicht-spezifischen Inhibitoren der Glykosylierung 2-Deoxy-D-Glucose und β-Hydroxynorvalin die Expression von HIV-Glykoproteinen hemmen und die Bildung von Synzytia blockieren. H. A. Blough et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 141(1), 33-38 (1986). Die virale Vermehrung von mit diesen Mitteln behandelten HIV-infizierten Zellen wird vermutlich wegen der Nichtverfügbarkeit des für die Bildung der viralen Membran erforderlichen Glykoproteins gestoppt. In einem anderen Bericht wurde gefunden, daß der Inhibitor der Glykosylierung 2-Deoxy-2-fluor-D-mannose eine antivirale Wirksamkeit gegen mit Grippe infizierte Zellen zeigt, indem er die Glykosylierung von viralem Membranprotein verhindert. W. McDowell et al., Biochemistry 24 (27), 8145-52 (1985). Dieser Bericht untersuchte auch die antivirale Wirksamkeit von 2-Deoxyglucose und 2-Deoxy-2-fluorglucose und fand, daß jede die Glykosylierung von viralem Protein durch einen unterschiedlichen Mechanismus hemmt. Es wurde gefunden, daß viele andere bekannte Inhibitoren der Glykosylierung keine antivirale Wirksamkeit aufweisen. Somit ist die antivirale Wirksamkeit gegen mit einer Membran versehene Viren im allgemeinen und die anti-retrovirale Wirksamkeit im besonderen von Inhibitoren der Glykosylierung nur schwer voraussagbar.
Castanospermin ist ein Alkaloid, das aus den Samen von Castanospermum australe isoliert wurde, und es hat die folgende Formel:
Systematisch kann diese Verbindung auf mehrere Arten wie folgt bezeichnet werden: [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol oder (1S,6S,7R,8R,8aR)-1,6,7,8-Tetrahydroxyindolizidin oder 1,2,4,8-Tetradeoxy-1,4,8-nitrilo-L-glycero-D- galactooctitol. Die Bezeichnung "Castanospermin" oder der erste systematische Name wird in der nachstehenden Diskussion verwendet.
Die Isolierung dieser Verbindung und die Bestimmung ihrer Struktur wurden von L. D. Hohenshutz et al., Phytochemistry 20, 811 (1981) beschrieben. Im Rahmen seiner Untersuchung von Castanospermin erhielt Hohenshutz durch die Umsetzung von Castanospermin mit einem sehr großen Überschuß an Essigsäureanhydrid Castanospermintetraacetat, aber in dem Artikel sind keine weiteren Castanosperminester vorgeschlagen.
Die Inhibitoren der Glykosidase I wurden als Mittel zur Bekämpfung von nicht-defekten retroviralen Krankheitserregern in WO 87/03903 vorgeschlagen.
B. D. Walker et al., Third International Conference on AIDS. 1.-5. Juni 1987, Washington, DC, U.S. Department of Health and Human Services und World Health Organization, Seite 54, 1987 berichten die Ergebnisse einiger Untersuchungen von Eigenschaften des Castanospermins gegen HIV in in vitro Experimenten.
Die Anmelder haben nun entdeckt, daß bestimmte Castanosperminester in der Behandlung verschiedener retroviraler Infektionen, umfassend die Behandlung von AIDS und ARC, die aus einer Infektion mit HIV oder anderen Retroviren entstehen, verwendbar sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Esterderivate des Castanospermins zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung solcher Erkrankungen, wie retrovirale Infektionen. Insbesondere betrifft sie die Verwendung eines Castanosperminesters der Formel I:
in der
R, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyacetylrest, eine Furancarbonylgruppe
oder einen Rest der Formel
bedeuten,
in der
Y ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom ist;
Y' ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist;
Y'' ein Wasserstoffatom ist;
wobei R, R&sub1; und R&sub2; so ausgewählt sind, daß wenigstens einer von ihnen, jedoch nicht mehr als zwei von ihnen, ein Wasserstoffatom bedeutet, und mit der Maßgabe, daß R&sub2; nur dann kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R oder R&sub1; kein Wasserstoffatom ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung retroviraler Infektionen.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorstehend beschriebenen C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkanoylreste können gerad- oder verzweigtkettig oder cyclisch sein und können durch eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Cyclopropancarbonyl-, Hexanoyl-, Octanoyl- und Decanoylgruppe veranschaulicht werden. Die vorstehend beschriebenen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyacetylreste können eine Methoxyacetyl-, Ethoxyacetyl- und Butoxyacetylgruppe sein. Die vorstehend beschriebenen Halogenatome können durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom veranschaulicht werden. Die vorstehend beschriebenen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste können, allein oder als Teil eines Alkoxyrestes, gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele verschiedener dieser Reste sind eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Methoxy-, Ethoxy- und Butoxygruppe. Die vorstehend beschriebenen Furancarbonylgruppen umfassen die Isomere der verschiedenen Stellungen, und diese können durch eine Furan-2-carbonyl- und Furan-3-carbonylgruppe veranschaulicht werden.
Der Ausdruck "ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" soll auf ein beliebiges nicht toxisches, organisches oder anorganisches Säureadditionssalz der Baseverbindungen angewendet werden. Beispielhafte anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat.
Beispielhafte organische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispielhaft für diese Säuren sind zum Beispiel Essig-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl- und 2-Phenoxybenzoesäure. Weitere organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Diese Salze und die Baseverbindungen können entweder in einer hydratisierten oder einer weitgehend wasserfreien Form vorkommen. Die Säuresalze werden durch Standardverfahren hergestellt, wie durch das Lösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, das die geeignete Säure enthält, und das Isolieren durch Eindampfen der Lösung oder durch das Umsetzen der freien Base in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich dabei das Salz direkt abscheidet oder durch das Einengen der Lösung erhalten werden kann. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung kristalline Substanzen, die in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind, und die verglichen mit ihren freien Baseformen höhere Schmelzpunkte und eine erhöhte Löslichkeit zeigen.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die, in denen R, R&sub1; und R&sub2; ein oder zwei Alkanoylreste oder Benzoylgruppen sind, wobei die Benzoylgruppe, wie vorstehend beschrieben, mit Y, Y' und Y'' substituiert ist, im besonderen ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylrest oder eine gegebenenfalls mit einem Alkylrest oder einem Halogenatom substituierte Benzoylgruppe. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel 1, in der einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; ein Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe ist, im besonderen ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylrest oder eine gegebenenfalls mit einem Alkylrest oder einem Halogenatom substituierte Benzoylgruppe, und die anderen Wasserstoffatome sind. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel 1, in der einer der Reste R, R&sub1; und R&sub2; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylrest oder eine gegebenenfalls mit einem Alkylrest oder einem Halogenatom, im besonderen mit einer Methylgruppe, einem Brom-, Chlor- oder Fluoratom substituierte Benzoylgruppe ist, und die anderen Wasserstoffatome sind. Insbesonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel 1, in der R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoylrest oder eine gegebenenfalls mit einem Alkylrest oder einem Halogenatom, im besonderen mit einer Methylgruppe, einem Brom-, Chlor- oder Fluoratom, insbesondere mit einer Methylgruppe, einem Brom-, Chlor- oder Fluoratom in para-Stellung substituierte Benzoylgruppe ist, und in der R und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
Die Ester der vorliegenden Erfindung werden durch die Umsetzung von Castanospermin mit einem geeigneten Säurehalogenid oder -anhydrid in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Das Halogenid kann ein Chlorid oder Bromid sein, und das Anhydrid umfaßt gemischte Anhydride. Die relative Menge des verwendeten Säurehalogenids oder -anhydrids, die relative Menge des Lösungsmittels, die Temperatur und die Reaktionszeit werden alle kontrolliert, um die Anzahl der Hydroxylgruppen, die acyliert werden, möglichst gering zu halten. Somit wird nur ein begrenzter Überschuß des Säurederivats verwendet, was einen bis zu etwa dreifachen Überschuß des Acylierungsmittels bedeutet. Die Verwendung eines Lösungsmittels in ziemlich großen Mengen dient dazu, die Reaktanten zu verdünnen und die Menge höher acylierter Produkte, die sich bilden, gering zu halten. Das verwendete Lösungsmittel ist bevorzugt eines, das die verwendeten Reaktanten auflöst, ohne mit ihnen zu reagieren. Es ist ferner bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins durchzuführen, das mit einer beliebigen, während des Reaktionsverlaufes gebildeten Säure reagiert und sie entfernt. Das tertiäre Amin kann zu dem Gemisch gegeben werden, oder es kann selbst im Überschuß verwendet werden und als Lösungsmittel dienen. Pyridin ist in dieser Hinsicht ein bevorzugtes Lösungsmittel. Wie vorstehend gezeigt, werden die Zeit und die Temperatur ebenfalls kontrolliert, um das Ausmaß der Acylierung, die stattfindet, einzuschränken. Bevorzugt wird die Umsetzung unter Kühlung in einem Eisbad für eine Zeitdauer von etwa 16 Stunden durchgeführt, wobei sich die Monoester ergeben, und mit einer Ausdehnung der Reaktionszeit auf eine längere Zeitdauer, wie 7 Tage, wenn die Diester erwünscht sind.
Die Umsetzung kann eigentlich bei höheren Temperaturen durchgeführt werden, und es kann sogar erhitzt werden, solange die verschiedenen beteiligten Faktoren geeignet reguliert werden. Tatsache ist, daß, wenn die Umsetzung wie beschrieben durchgeführt wird, das Reaktionsendgemisch noch eine beträchtliche Menge an nichtumgesetztem Castanospermin enthält. Diese nichtumgesetzte Substanz kann aus dem Reaktionsgemisch zurückgewonnen werden und in den nachfolgenden Umsetzungen wiederverwendet werden und somit die Gesamtmenge des in den Ester umgewandelten Castanospermins erhöhen. Diese Rückführung ist besonders wichtig, wenn die Umsetzung unter Bedingungen durchgeführt wird, die die Isolierung des Monoesters begünstigen.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren ergeben in der Regel 6- oder 7-Monoester oder 6,7- oder 6,8-Diester. Andere Isomere können durch die geeignete Verwendung von Blockierungsgruppen erhalten werden. So kann zum Beispiel Castanospermin mit 2-(Dibrommethyl)benzoylchlorid umgesetzt werden, wobei sich der 6,7-Diester ergibt. Dieser Diester wird anschließend mit einem geeigneten Säurehalogenid oder -anhydrid umgesetzt, wobei sich der entsprechende 8-Ester ergibt. Die zwei Schutzgruppen werden anschließend durch die Umwandlung der zwei Dibrommethylgruppen in Formylgruppen (unter Verwendung von Silberperchlorat und 2,4,6-Collidin in wäßrigem Aceton) und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Formylbenzoesäureesters unter Verwendung von Morpholin und Hydroxidionen leicht entfernt. Das gezeigte Verfahren kann auf ähnliche Art und Weise zur Erzeugung von Isomeren der Diester angewandt werden.
Die Fähigkeit der Castanosperminesterderivate dieser Erfindung, als anti-retrovirale Mittel zu wirken, kann durch ihre Fähigkeit, das Wachstum und die Replikation des Maus-Leukämie-Virus, eines onkogenen Retrovirus, zu inhibieren, wie durch eine in vitro XC-Plaque-Untersuchung bestimmt wurde, gezeigt werden. Diese Untersuchung wurde, wie früher von L. Hsu et al. (J. Virological Methods, 1980, 1, 167-77) und T. L. Bowlin und M. R. Proffitt (J. Interferon Res., 1983, 3(1), 19-31) beschrieben, gemäß dem Verfahren von Rowe et al. (Virology, 1970, 42, 1136-39) durchgeführt. 4 ml essentielles Minimalmedium (MEM) mit 10 04 fetalem Kälberserum (FCS) wurden in jeder Vertiefung von Clusterplatten mit 6 Vertiefungen (Costar Nr. 3506) mit 10&sup5; SC-1 Mäusefibroblastenzellen angeimpft. Im Anschluß an die 18-stündige Inkubationszeit (37ºC) wurde das Moloney-Maus-Leukämie-Virus (MoLV) mit einem vorherbestimmten Titer aufgetragen, wobei sich optimale (d. h. zählbare) Zahlen von Virusplaques ergaben. Die Verbindungen wurden zwei Stunden vor der Zugabe des Virus zugegeben. Drei Tage später wurde das Kulturmedium entfernt, die monozellulären Schichten aus SC-1-Zellen wurden mit UV-Licht (1800 ergs) bestrahlt, und 4 ml MEM wurden in jeder Vertiefung mit 10&sup6; XC-Rattenzellen angeimpft. Im Anschluß an eine weitere 3-tägige Inkubation (37ºC) wurden diese Zellen mit Ethylalkohol (95%) fixiert und mit 0,3%igem Kristallviolett gefärbt. Die Plaques wurden anschließend unter niedriger Vergrößerung gezählt. Die anti-viralen Wirksamkeiten verschiedener Verbindungen dieser Erfindung sind in Tabelle 1 tabellarisiert. TABELLE 1 INHIBIERENDE KONZENTRATION VERSCHIEDENER CASTANOSPERMINESTERDERIVATE DER FORMEL 1 Butanoyl 2-Furanoyl "Bz" bezeichnet eine Benzoylgruppe; "p-F-Bz" bezeichnet eine p-Fluorbenzoylgruppe; "2,4-Cl&sub2;-Bz" bezeichnet eine 2,4-Dichlorbenzoylgruppe; "p-CH&sub3;-Bz" bezeichnet eine p-Methylbenzoylgruppe; "p-CH&sub3;O-Bz" bezeichnet eine p-Metho> cybenzoylgruppe, und "Ac" bezeichnet eine Acetylgruppe.
Die Castanosperminesterderivate dieser Erfindung können zur Behandlung einer Anzahl von Krankheiten und Beschwerden verwendet werden, von denen bekannt ist, daß sie durch Retroviren ausgelöst werden, umfassend die Krankheiten und Beschwerden, die durch das Maus-Leukämie-Virus, das Katzen-Leukämie-Virus, das Zytomegalie-Virus (CMV), das Vogel-Sarkom-Virus, das humane Immundefekt-Virus (HIV), HTLV-1 und HTLV-II ausgelöst werden. Die in diesem Gebiet Erfahrenen sind sich ohne weiteres der Umstände bewußt, die eine anti-retrovirale Therapie erfordern. Die Anwender betrachten die Verwendung der Castanosperminesterderivate dieser Erfindung zur Behandlung von HIV-Infektionen in Menschen als äußerst wichtig. Der hier verwendete Ausdruck "Patient" steht für Säuger, wie Primaten, umfassend Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde Katzen, Ratten und Mäuse.
Die Menge des zu verabreichenden Castanosperminesterderivats der Formel 1 kann gemäß der speziellen verwendeten Dosierungseinheit, der Behandlungsdauer, dem Alter und dem Geschlecht des behandelten Patienten, der Natur und dem Ausmaß der behandelten Erkrankung und dem speziellen ausgewählten Castanosperminesterderivat breit variieren. Ferner können die Castanosperminesterderivate in Verbindung mit anderen Mitteln, deren Verwendbarkeit in der Behandlung retroviraler Krankheiten bekannt ist, und mit Mitteln, deren Verwendbarkeit zur Behandlung der Symptome von und der Komplikationen in Verbindung mit den durch Retroviren ausgelösten Krankheiten und Beschwerden bekannt ist, verwendet werden. Die anti-retroviral wirksame Menge eines zu verabreichenden Castanosperminesterderivats der Formel 1 liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 15 mg/kg bis 500 mg/kg. Eine Dosierungseinheit kann 25 bis 500 mg des Castanosperminesterderivats enthalten und kann einmal oder mehrmals pro Tag eingenommen werden. Das Castanosperminesterderivat kann mit einem pharmazeutischen Träger unter Verwendung herkömmlicher Dosierungseinheitsformen entweder oral oder parenteral verabreicht werden.
Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die orale Verabreichung. Für die orale Verabreichung kann das Castanosperminesterderivat in festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Bonbons, Schmelzen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Die festen Einheitsdosierungsformen können Kapseln des gewöhnlichen Gelatinetyps mit harter oder weicher Hülle sein, die zum Beispiel Netzmittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose, Calciumphosphat und Maisstärke, enthalten. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Tablettensprengmitteln, wie Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke und Guar Gum, die das Aufspalten und Auflösen der Tablette im Anschluß an die Verabreichung unterstützen sollen, Gleitmitteln, zum Beispiel Talk, Stearinsäure oder Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat, die das Rieseln der Tablettengranulationen verbessern und die Haftung des Tablettenmaterials an der Oberfläche der Tablettenpreßformen und -stempel verhindern sollen, Farbstoffen, farbgebenden Stoffen und Geschmacksstoffen, die die ästhetischen Eigenschaften der Tabletten steigern und sie für den Patienten akzeptabler machen sollen, tablettiert werden. Für die Verwendung in oralen flüssigen Dosierungsformen geeignete Excipientien umfassen Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen Netzmittels, Suspendiermittels oder Emulgators.
Die Castanosperminesterderivate dieser Erfindung können auch parenteral verabreicht werden, das heißt subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, als injizierbare Dosierungen der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit oder ein Flüssigkeitsgemisch, wie Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose und Lösungen verwandter Zucker, ein Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, Glycerinketale, wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, Ether, wie Polyethylenglykol 400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester oder -glycerid, oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid sein kann, mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen Netzmittels, wie einer Seife oder eines Detergens, eines Suspendiermittels, wie Pektin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder eines Emulgators und anderer pharmazeutischer Adjuvantien. Beispielhafte Öle, die in den parenteralen Formulierungen dieser Erfindung verwendet werden können, sind die des Petroleums, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Petrolatum und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren umfassen Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure. Geeignete Fettsäureester sind zum Beispiel Ethyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen umfassen fettsaure Alkalimetall-, Ammonium- und Triethanolaminsalze, und geeignete Detergenzien umfassen kationische Detergenzien, zum Beispiel Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate; anionische Detergenzien, zum Beispiel Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate und Sulfosuccinate; nichtionische Detergenzien, zum Beispiel fettsaure Aminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylenpolypropylencopolymere; und amphotere Detergenzien, zum Beispiel Alkylβ-aminopropionate und quarternäre Ammoniumsalze des 2-Alkylimidazolins sowie Gemische. Die parenteralen Zusammensetzungen dieser Erfindung enthalten typischerweise etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-% des Castanosperminesterderivats der Formel 1 in Lösung. Vorteilhafterweise können auch Konservierungsstoffe und Puffer verwendet werden. Um eine Reizung an der Injektionsstelle möglichst gering zu halten oder auszuschließen, können diese Zusammensetzungen ein nicht-ionisches Netzmittel mit einem hydrophilen-lipophilen Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge des Netzmittels in diesen Formulierungen liegt im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%. Das Netzmittel kann eine Einzelkomponente mit dem vorstehenden HLB sein oder kann ein Gemisch aus 2 oder mehr Komponenten mit dem erwünschten HLB sein. In den parenteralen Formulierungen verwendete, beispielhafte Netzmittel sind die Klasse der Polyethylensorbitanfettsäureester, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und die hochmolekularen Addukte von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, die durch die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol gebildet wird.

BEISPIEL 1

Eine Aufschlämmung von 4,0 g Castanospermin in 140 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, bis sich alle Feststoffe weitgehend gelöst hatten. Die Lösung wurde in einem Eis/Wasserbad auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung von 5,85 ml Benzoylchlorid in 15 ml Pyridin wurde innerhalb von 15 Minuten unter Stickstoff tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 8ºC über Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 225 ml Methylenchlorid und 300 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit 2 Portionen a 225 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit je 150 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Ammoniumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck ergab 2,9 g eines gelbbraunen, glasartigen Rückstandes.
Diese Substanz wurde in Chloroform aufgeschlämmt und ein weißer Niederschlag bildete sich. Diese Feststoffe wurden isoliert, wobei sich 910 mg eines weißen Pulvers ergaben. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat: Methanol, 85 : 15) zeigte, daß die Substanz aus zwei Komponenten (Rf 0,33 und Rf 0,26) zusammengesetzt war. Das feste Gemisch wurde in 45 ml Ethylacetat:Methanol (4 : 1) aufgeschlämmt und filtriert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 350 mg [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ))-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-benzoat als weißer, pulveriger, bei etwa 233-236ºC unter Zersetzung schmelzender Feststoff bereitgestellt wurden. Dieser entsprach der weniger polaren Komponente des Gemisches. NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,5-2,2 (m, 5H), 2,9-3,6 (m, 4H), 4,1 (m, 1H, C&sub1;-H), 4,3 (d, 1H, -OH), 4,7 (d, 1H, -OH), 4,8 (Sextett, 1H, C&sub6;-H), 5,1 (d, 1H, -OH), 7,6-8,1 (m, 5H, Aryl). MS (CI-CH&sub4;) 294 (MH&spplus;), 276 (MH&spplus;- H&sub2;O), 172 (MH&spplus;-PhCO&sub2;H).
Das vorstehende Filtrat wurde kondensiert und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Ethylacetat: Methanol, 80 : 20) fraktioniert, wobei 120 mg der polareren Komponente, [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7- benzoat als bei etwa 200-202ºC schmelzender, weißer, pulveriger Feststoff bereitgestellt wurden. NMR (DMSO-d&sub6; + D&sub2;O) 1,5- 2,2 (m, 5H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 1H, C&sub1;-H), 4,8 (t, 1H, C&sub7;-H), 7,4-8,1 (m, 5H, Aryl). MS (CI-CH&sub4;) 294 (MH&spplus;), 276 (MH&spplus;-H&sub2;O), 172 (MH&spplus;-PhCO&sub2;H). Diese Verbindung hat die folgende Strukturformel:

BEISPIEL 2

1,89 g Castanospermin wurden unter Rühren zu einer Lösung von 10 ml Pyridin gegeben und in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt. 3,0 g Benzoylchlorid wurden tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, und die entstandene Suspension wurde 7 Tage lang bei 0-4ºC gehalten. 10 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trokkene eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde in 100 ml Wasser:Ethylacetat (1 : 1) erneut gelöst, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und zu einem Sirup eingeengt, der, wie durch Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat:Hexan, 1 : 1, Silicagel, Rf : 0,42 und Rf 0,11) gezeigt wurde, ein Gemisch aus zwei Hauptkomponenten war. Das Gemisch wurde durch präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Silicagel, Ethylacetat:Hexan, 1 : 1) aufgetrennt, wobei 1,9 g (48 o/o) des polareren [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol-6,7-dibenzoats als ein bei etwa 79-81ºC schmelzender, trockener Schaum bereitgestellt wurden. NMR (DMSO- d&sub6;/D&sub2;O) 8 1,5-2,3 (m, 5H), 3,0-3,4 (m, 2H), 3,9 (t, 1H), 4,2 (m, 1H, C&sub1;-H), 5,15 (m, 1H, C&sub6;-H), 5,3 (t, 1H, C&sub7;-H), 7,4-8,0 (m, 10H, Aryl). MS (FAB-Xe) 398 (MH&spplus;), 380 (MH&spplus;-H&sub2;O), 276 (MH&spplus;-PhCO&sub2;H). Die weniger polare Komponente (Rf = 0,42), die [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]- Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6,7,8-tribenzoat war, wurde als trockener, bei etwa 75-78ºC schmelzender Schaum isoliert.

BEISPIEL 3

Wenn das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von Castanospermin und dem geeigneten Säurechlorid wiederholt wurde, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6- (4-fluorbenzoat), das bei etwa 216-218ºC schmolz.
[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7- (4-fluorbenzoat), das bei etwa 190-193ºC schmolz.
[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7- (2,4-dichlorbenzoat), das bei etwa 179-181ºC schmolz.
[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6- (4-brombenzoat), das bei etwa 234-235ºC schmolz.
[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6- (4-methoxybenzoat), das bei etwa 221-224ºC schmolz.

BEISPIEL 4

Wenn das Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von Castanospermin und 4-Fluorbenzoylchlorid wiederholt wurde, war das erhaltene Produkt [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,- 7,8-indolizintetrol-6,7-bis(4-fluorbenzoat), das bei etwa 82-84ºC schmolz.

BEISPIEL 5

Eine Lösung von 3 g 4-Methylbenzoylchlorid wurde bei 0ºC tropfenweise zu einer Suspension von 3 g Castanospermin in 30 ml Pyridin gegeben. Nach der Zugabe ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzte anschließend 24 Stunden lang auf 55ºC. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde in 150 ml eines Gemisches aus Wasser:Methylenchlorid (1 : 2) gerührt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtration abgetrennt, wobei ein amorpher, gebrochen weißer Feststoff bereitgestellt wurde, der in 60 ml heißem Methanol gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle behandelt und filtriert wurde. Das farblose Filtrat wurde gekühlt, wobei sich 580 mg (12% Ausbeute) farblose, unter Zersetzung bei etwa 255-258ºC schmelzende Kristalle aus [1S-(1α,- 6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-(4-methylbenzoat) ergaben.
Das vorstehend erhaltene Zweiphasengemisch Wasser/Methylenchlorid wurde bis zur Trockene eingedampft, und der Rück-stand wurde in 50 ml eines Gemisches aus Methanol: Ethylacetat (1 : 2) gelöst. Die Lösung wurde durch präparative Hochdruck-flüssigkeitschromatographie (Silicagel, Ethylacetat:Methanol, 9 : 1) fraktioniert, und die Fraktionen mit der polareren Komponente (d. h. polarer als der im vorstehenden Abschnitt erhaltene 6- Ester) wurden aufgenommen und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 210 mg (4% Ausbeute) eines farblosen Feststoffes bereitgestellt wurden, der bei etwa 220-223ºC unter Zersetzung schmelzendes [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8- indolizintetrol-7-(4-methylbenzoat) war.

BEISPIEL 6

Wenn das Verfahren von Beispiel 5 unter Verwendung von Castanospermin und dem geeigneten Säurechlorid wiederholt wird, werden die folgenden Ester erhalten:
6-(3-Methylbenzoat);
7-(3-Methylbenzoat);
6-(2-Furancarboxylat), das bei etwa 209-212ºC schmolz.

BEISPIEL 7

350 mg Castanospermin wurden zu 5 ml Pyridin gegeben und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. 0,97 g Buttersäureanhydrid wurden tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trokkene eingedampft, wobei ein sirupartiger Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, und durch die Zugabe von Pentan fiel ein farblos er Feststoff aus. Die Umkristallisation des Feststoffes aus einem Gemisch aus Ether und Petrolether ergab 22 mg (4% Ausbeute) farblose, bei etwa 110- 111ºC schmelzende Nadeln aus [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol-6,8-dibutanoat. NMR (CDCl&sub3;) 8 3,7 (t, 1H, C&sub7;-H), 4,1 (m, 1H, C&sub1;-H), 4,85 (t, 1H, C&sub8;-H), 5,0 (m, 1H, C&sub6;-H). MS (CI-CH&sub4;) 330 (MH&spplus;), 312 (MH&spplus;-H&sub2;0).

BEISPIEL 8

Wenn das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Capronsäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid wiederholt wird, werden die entsprechenden 6,8-Diester erhalten.

BEISPIEL 9

1,0 g Butyrylchlorid wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 1,5 g Castanospermin in 15 ml Pyridin, das in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt wurde, gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt und zu einem Gemisch aus 400 ml Wasser:Methylenchlorid (1 : 1) gegeben. Nach dem Verteilen wurde die wäßrige Phase unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand bereitgestellt wurde, der durch Radialdünnschichtchromatographie (Silicagel, Plattendicke 2 mm, Methanol:Chloroform, 2 : 8) fraktioniert wurde, wobei 68 mg [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-butanoat bereitgestellt wurden, die in der Dünnschichtchromatographie einheitlich waren (Silicagel, Methanol: Chloroform, 2 : 8, Rf = 0,5). Die Umkristallisation des Produktes aus Isopropanol:Hexan (5 : 95) ergab einen farblosen, bei 113-114ºC schmelzenden Feststoff. NMR (CDCl&sub3;) 8 3,5-3,8 (2t, 2H, C&sub7;-H und C&sub8;-H), 4,4 (m, 1H, C&sub1;-H), 4,95 (m, 1H, C&sub6;-H). MS (CI-CH&sub4;) 260 (MH&spplus;), 242 (MH&spplus;-H&sub2;O), 172 (MH&spplus;-C&sub3;H&sub7;CO&sub2;H).
Wurde das vorstehende Verfahren unter Verwendung von Acetylchlorid oder Propionylchlorid wiederholt, wurden die folgenden Monoester entsprechend erhalten:
[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6- acetat, das bei etwa 188-189ºC schmolz.
[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7- propionat, das bei etwa 153-155ºC schmolz.

BEISPIEL 10

Tabletten mit der jeweiligen Zusammensetzung werden hergestellt:
[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-benzoat 250 mg
Stärke 40 mg
Talk 10 mg
Magnesiumstearat 10 mg

BEISPIEL 11

Kapseln mit der jeweiligen Zusammensetzung werden hergestellt:
[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6,7-dibenzoat 400 mg
Talk 40 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 40 mg
Stärke 120 mg

BEISPIEL 12

Injizierbare Dosierungsformen mit der jeweiligen Zusammensetzung werden hergestellt:
[1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-(4-fluorbenzoat) 0,500 g
Polyoxyethylensorbitanmonooleat 2,000 g
Natriumchlorid 0,128 g
Wasser für die Injektion qs ad 20,000 ml

Claims

1. Verwendung eines Castanosperminesters der Formel I:

in der

R, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyacetylrest, eine Furancarbonylgruppe

oder einen Rest der Formel

bedeuten,

in der

Y ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom ist;

Y' ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist;

Y'' ein Wasserstoffatom ist;

wobei R, R&sub1; und R&sub2; so ausgewählt sind, daß mindestens einer von ihnen, jedoch nicht mehr als zwei von ihnen, ein Wasserstoffatom bedeutet, und mit der Maßgabe, daß R&sub2; nur dann kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R oder R&sub1; kein Wasserstoffatom ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung retroviraler Infektionen.

2. Verwendung nach Anspruch 1 eines Castanosperminesters der Formel I, in der R, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyacetylrest oder eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder Halogenatom substituierte Benzoylgruppe bedeuten, wobei R, R&sub1; und R&sub2; so ausgewählt sind, daß mindestens einer von ihnen, jedoch nicht mehr als zwei von ihnen, ein Wasserstoffatom bedeutet, und mit der Maßgabe, daß R&sub2; nur dann kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R oder R&sub1; kein Wasserstoffatom ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

3. Verwendung nach Anspruch 1 eines Castanosperminesters der Formel I, in der R, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyacetylrest oder eine gegebenenfalls mit einer Methylgruppe, einem Brom-, Chlor- oder Fluoratom substituierte Benzoylgruppe bedeuten, wobei R, R&sub1; und R&sub2; so ausgewählt sind, daß mindestens einer von ihnen, jedoch nicht mehr als zwei von ihnen, ein Wasserstoffatom bedeutet, und mit der Maßgabe, daß R&sub2; nur dann kein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R oder R&sub1; kein Wasserstoffatom ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

4. Verwendung nach Anspruch 1 eines Castanosperminesters der Formel I, in der R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyacetylrest oder eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder einem Halogenatom substituierte Benzoylgruppe bedeutet, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

5. Verwendung nach Anspruch 1 eines Castanosperminesters der Formel I, in der R&sub1; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyacetylrest oder eine gegebenenfalls mit einer Methylgruppe, einem Brom-, Chlor- oder Fluoratom substituierte Benzoylgruppe bedeutet, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

6. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-benzoat.

7. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7-benzoat.

8. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-(4-methylbenzoat).

9. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7-(4-brombenzoat).

10. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6,8-dibutanoat.

11. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-butanoat.

12. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-(2-furancarboxylat).

13. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,8αβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7-(2,4-dichlorbenzoat).

14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer retroviralen Infektion, nämlich einer Infektion mit dem Cytomegalie-Virus.

15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer retroviralen Infektion, nämlich einer Infektion mit dem Vogel-Sarkom-Virus.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer retroviralen Infektion, nämlich einer Infektion mit dem menschlichen Immunschwäche-Virus.

17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer retroviralen Infektion, nämlich einer Infektion mit dem HTLV-I-Virus.

18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer retroviralen Infektion, nämlich einer Infektion mit dem HTLV-II-Virus.