HU203882B - New process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives - Google Patents

New process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU203882B
HU203882B HU902607A HU260790A HU203882B HU 203882 B HU203882 B HU 203882B HU 902607 A HU902607 A HU 902607A HU 260790 A HU260790 A HU 260790A HU 203882 B HU203882 B HU 203882B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
benzothiazepine derivatives
sulfonic acid
derivatives according
Prior art date
Application number
HU902607A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55373A (en
HU902607D0 (en
Inventor
Hironori Hayashi
Shigeru Nishimoto
Tamotsu Okuno
Masashi Kitano
Sadao Maeda
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HU902607D0 publication Critical patent/HU902607D0/hu
Publication of HUT55373A publication Critical patent/HUT55373A/hu
Publication of HU203882B publication Critical patent/HU203882B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 1,5-benzotiazepin-származékok - a képletben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport előállítására.
Az (I) általános képletű 13-benzotiazepin-származékok intermedierek gyógyhatású vegyületeknek, például a (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-(3-dimetil-amino-etil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-onnak (kereskedelmi neve: Diltiazem) az előállításánál, amely kiváló koronária-értágító hatású.
Az (I) általános képletű 1,5-benzotiazepin-szánnazékokat úgy állították elő, hogy a 2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat intramolekuláris gyűrűzárási reakciónak vetették alá xilolban visszafolyatás közben (18038/1978 számú japán közrebocsátási irat). Ennek az eljárásnak a hátránya a hosszú reakcióidő (a közzétett leírás példái szerint 12 óra).
A találmányunk szerint azt tapasztaltuk, hogyha az intramolekuláris gyűrűzárási reakciót egy (Π) általános képletű specifikus propionsavszármazékkal egy speciális szulfonsavszármazék jelenlétében folytatjuk le, akkor az (I) általános képletű vegyületek előállításának reakcióideje lényegesen lecsökken, és a vegyületeket jó kitermeléssel kapjuk.
A találmányunk szerint a kívánt (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű propionsavszármazékot - a képletben R jelentése a megadott - intramolekuláris gyűrűzárási reakciónak vetünk alá egy (Hl) általános képletű szulfonsavszármazék - a képletben
R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport jelenlétében.
A találmányunk szerinti intramolekuláris gyűrűzárási reakcióban alkalmazható (ΠΙ) általános képletű szulfonsav például olyan vegyület, amelynek képletében R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, vagy adott esetben legalább egyszeresen ilyen alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. Különösen előnyös a metánszulfonsav és a p-toluolszulfonsav. A szulfonsav mennyisége nem különösen korlátozott, a (II) általános képletű vegyü10 letre számítva előnyösen 0,5-10 t/t%, különösen előnyösen 1-6 t/t% mennyiségben alkamazzuk.
A találmány szerinti reakciót magas forráspontú oldószerben, így xilolban, toluolban folytatjuk le visszafolyatás közben.
A kívánt (I) általános képletű vegyületet tiszta termékként izolálhatjuk, amely nem tartalmaz (Hl) általános képletű szulfonsavszármazékot, az izolálást egyszerű módon, például a reakcióelegy lehűtésével, a kiváló kristályoknak szűréssel való összegyűjtésével és megfelelő oldószerrel (például etanollal, vizes etanollal) való mosásával végezzük.
A kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő (IV) általános képletű 3-acetoxi-5-(P-dimetil-aminoetil)-l,5-benzotiazepin-származékká - a képletben R jelentése a megadott - vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójává alakíthatjuk ismert módon, például a 18038/1978 és 43785/1971 számú japán közrebocsátási iratokban, vagy a 3 562 257 és 4 438 035 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint.
A találmányunk szerinti eljárásban az intramolekuláris gyűrűzárási reakció ideje lényegesen csökken, és a kívánt vegyületet nagy kitermeléssel és nagy tisztaságban kapjuk. A találmányunk szerinti eljárás tehát rendkívül kiváló ipari szempontból.
A leírásban és az igénypontokban a „rövidszénláncú alkil” kifejezés 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelent.
Kísérleti példa (+)-cisz-2-(4-Metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont állítunk elő úgy, hogy 12,75 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3-(4metoxi-fenil)-propionsavat 52 ml xilolban vagy toluolban visszafolyatás közben forralunk, miközben a keletkezett vizet folyamatosan eltávolítjuk, és vizsgáljuk a szulfonsavszármazéknak a reakcióelegyre való hatását. Az eredményeket az 1. és a 2. táblázat tartalmazza.
A táblázatokban a szulfonsavszármazék mennyiségét a kiindulási vegyületre számítva adjuk meg, a p-toluolszulfonsavat monohidrátként használjuk.
1. táblázat (xilolban)
Szulfonsav- -származék Alkalmazott mennyiség (t/t%) Reakcióidő A kívánt vegyület kitermelése (%)
A találmány p-toluol-szulfonsav 5,4 30 perc 94
szerinti 2,7 60 perc 93,9
eljárás 1,1 1 óra és 15 perc 95,5
0,6 2 óra és 15 perc 95,4
metán-szulfonsav 5,4 45 perc 93
Kontroll* - - 12 óra 82,2
* A kontrollpélda a 18038/1978 számú japán közrebocsátási irat szerinti.
HU 203 882 Β
2. táblázat (toluolban)
Szulfonsav- -származék Alkalmazott mennyiség (t/t%) Reakcióidő A kívánt vegyület kitermelése (%)
A találmány p-toluol- 5,4 5 óra 92
szerinti szulfonsav
eljárás metán-szulfonsav 5,4 5 óra 92
Kontroll - - 7 óra <50
Mint az 1. és 2. táblázatból látható, ha a reakcióelegyben p-toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav van jelen, a kívánt vegyületet rendkívül rövid idő alatt jó kitermeléssel kaptuk.
1. példa
12,75 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3(4-metoxi-fenil)-propionsavnak, 140 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátnak és 52 ml xilolnak az elegyét mintegy 1 óra 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakció alatt a keletkező vizet folyamatosan eltávolítjuk. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, hideg etanollal mossuk, így 115 g (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,5benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk.
Kitermelés: 95,5%
Op.: 203-204 ’C [a]??- +116* (c-0,5, dimetil-formamid)
2. példa
12,75 g (+)-treo-2-hidroxi-3-(2-amino-fenil-tio)-3(4-metoxi-fenil)-propionsavnak, 690 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátnak és 52 ml toluolnak az elegyét mintegy 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció alatt a keletkező vizet folyamatosan eltávolítjuk Lehűlés után a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és hideg etanollal mossuk, így 11 g (+)-cisz2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1,5-benzotia zepin-4(5H)-ont kapunk
Kitermelés: 92%
Op.: 203-2045 ’C [α]8*- +118’ (c-0,5, dimetil-formamid)

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 15-benzotiazepinszármazékok (II) általános képletű vegyületekből - a képletekben
    R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport történő előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű propionsavszármazékot - a képletben R jelentése a megadott - intramolekuláris gyűrűzárási reakciónak vetünk alá egy (ΙΠ) általános képletű szulfonsavszármazék - a képletben
    R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport jelenlétében.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15-benzotiazepinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy (ΙΠ) általános képletű szulfonsavként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R1 jelentése metil-, etil-, propil-, butil- vagy adott esetben legalább egyszeresen metil-, etil-, propil- vagy butilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 15-benzotiazepinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy (ΙΠ) általános képletű szulfonsavként metánszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat használunk
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15-benzotiazepinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót megfelelő oldószerben, visszafolyatás közben folytatjuk le.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás 15-benzotiazepinszáimazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy oldószerként xilolt, toluolt vagy diklór-benzolt alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 15-benzotiazepinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a (ΙΠ) általános képletű szulfonsavat a (II) általános képletű vegyületre számítva 05-10 t/t% mennyiségben alkalmazzuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás 15-benzotiazepinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a (ΠΙ) általános képletű szulfonsavat a (II) általános képletű propionsavra számítva 1-6 t/t% mennyiségben alkalmazzuk.
HU902607A 1989-04-28 1990-04-27 New process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives HU203882B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1109795A JPH0798813B2 (ja) 1989-04-28 1989-04-28 １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU902607D0 HU902607D0 (en) 1990-09-28
HUT55373A HUT55373A (en) 1991-05-28
HU203882B true HU203882B (en) 1991-10-28

Family

ID=14519414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902607A HU203882B (en) 1989-04-28 1990-04-27 New process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0395323B1 (hu)
JP (1) JPH0798813B2 (hu)
KR (1) KR970002466B1 (hu)
CN (3) CN1031708C (hu)
AT (1) ATE154348T1 (hu)
AU (1) AU616351B2 (hu)
DE (1) DE69030897T2 (hu)
DK (1) DK0395323T3 (hu)
ES (1) ES2106018T3 (hu)
FI (1) FI109533B (hu)
FR (1) FR2646424B1 (hu)
GR (1) GR3023767T3 (hu)
HK (1) HK1003789A1 (hu)
HU (1) HU203882B (hu)
IL (1) IL94208A0 (hu)
SG (1) SG47004A1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE116643T1 (de) * 1989-04-28 1995-01-15 Tanabe Seiyaku Co Verfahren zur herstellung von 1,5- benzothiazepinderivaten.
IT1234387B (it) * 1989-07-12 1992-05-18 Zambon Spa Processo di purificazione di intermedi utili nella preparazione del diltiazem
ZA906810B (en) * 1989-08-31 1991-10-30 Marion Merrell Dow Inc Heterogeneous synthesis of azepinones from esters
JPH085869B2 (ja) * 1990-03-08 1996-01-24 田辺製薬株式会社 １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
IT1249318B (it) * 1991-05-23 1995-02-22 Zambon Spa Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici
DE4206714A1 (de) * 1992-03-04 1993-09-09 Sandoz Ag Wachsdispersionen, deren herstellung und verwendung
NL1002687C2 (nl) * 1996-03-22 1997-09-23 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van een benzothiazepine.
IL123352A0 (en) 1997-02-27 1998-09-24 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester
IT1295376B1 (it) * 1997-10-22 1999-05-12 Zambon Spa Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem
CN116143723A (zh) * 2022-12-07 2023-05-23 海南锦瑞制药有限公司 一种盐酸地尔硫卓的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE31309T1 (de) * 1982-07-07 1987-12-15 Siegfried Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-methyln-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1- dioxid.
US4552695A (en) * 1983-04-21 1985-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Process for production of diltiazem hydrochloride
ZA893392B (en) * 1988-05-24 1990-01-31 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of optically active naphthothiazepinones
FR2641535B1 (fr) * 1989-01-11 1991-03-15 Synthelabo Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4
ATE116643T1 (de) * 1989-04-28 1995-01-15 Tanabe Seiyaku Co Verfahren zur herstellung von 1,5- benzothiazepinderivaten.
JPH085869B2 (ja) * 1990-03-08 1996-01-24 田辺製薬株式会社 １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE154348T1 (de) 1997-06-15
KR970002466B1 (ko) 1997-03-05
KR900016171A (ko) 1990-11-12
HUT55373A (en) 1991-05-28
EP0395323B1 (en) 1997-06-11
GR3023767T3 (en) 1997-09-30
JPH02286672A (ja) 1990-11-26
CN1110684A (zh) 1995-10-25
JPH0798813B2 (ja) 1995-10-25
AU616351B2 (en) 1991-10-24
HU902607D0 (en) 1990-09-28
EP0395323A1 (en) 1990-10-31
AU5385690A (en) 1990-11-01
CN1245802A (zh) 2000-03-01
FI109533B (fi) 2002-08-30
CN1031708C (zh) 1996-05-01
CN1046901A (zh) 1990-11-14
DE69030897D1 (de) 1997-07-17
HK1003789A1 (en) 1998-11-06
IL94208A0 (en) 1991-01-31
SG47004A1 (en) 1998-03-20
FR2646424A1 (fr) 1990-11-02
FI902030A0 (fi) 1990-04-23
CN1136205C (zh) 2004-01-28
CN1052479C (zh) 2000-05-17
ES2106018T3 (es) 1997-11-01
FR2646424B1 (fr) 1994-05-20
DE69030897T2 (de) 1997-09-25
DK0395323T3 (da) 1997-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2115650C1 (ru) 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепины, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием
KR900001163B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
HU203882B (en) New process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives
HU197732B (en) Process for producing naphto tiazepinon derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0228594B2 (ja) 1*55benzochiazepinjudotai
CA1226281A (en) 1,5-benzothiazepine derivatives and precesses for preparing the same
KR970002465B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
HU210146B (en) Process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives
CA1218992A (en) 1,5-benzothiazepine derivative and processes for preparing the same
US4521430A (en) 1,5-Benzothiazepin-4-one, their pharmaceutical compositoins, and methods of use
US5128469A (en) Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
KR910002879B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
US5055575A (en) Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
CA2015182C (en) Processes for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
EP0302379B1 (en) Naphthothiazepine derivatives and a process for preparing the same
JP2676720B2 (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
US5859241A (en) Process for the preparation of a benzothiazepine
EP0239050A1 (en) 2,3-Dihydro-2-phenyl-5-aminoalkyl-naphto ¬1,8-bc -1,5-thiazocin-4 (5H)-one derivatives
GB2154578A (en) Novel 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
GB2154577A (en) 1,5-benzothiazepines
FR2528044A1 (fr) Derives d&#39;isoquinoleine, leur procede de preparation et medicaments les contenant
JPH0374660B2 (hu)
IE881950L (en) Process for preparing benzothiazepine derivatives
HU203741B (en) New process for producing halogeno-1,5-benzothiazepine derivatives