FI94245C - Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94245C FI94245C FI902031A FI902031A FI94245C FI 94245 C FI94245 C FI 94245C FI 902031 A FI902031 A FI 902031A FI 902031 A FI902031 A FI 902031A FI 94245 C FI94245 C FI 94245C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- iii
- formula
- preparation
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 94245
MENETELMÄ 1,5-BENTSOTIATSEPI INI JOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava: *2 /V3 H 0 jossa toinen ryhmistä R1 ja R2 on alempi alkyyliryhmä tai halo-geeniatomi ja toinen on vetyatomi, R3 on alempi alkyyliryhmä tai alempi alkoksiryhmä.
Ylläolevat 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaiset (I) ovat käyttökelpoisia välituotteena syntetisoitaessa esimerkiksi vastaavia 3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisia, joilla on erinomainen verenpainetta alentava vaikutus .
Tähän mennessä on menetelmänä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten (I) valmistamiseksi tunnettu menetelmä, jossa seuraavan kaavan mukaista propionihappojohdannaista: R2 jf\R3 NH2 coor jossa R4 on vetyatomi tai esteri jäännös, ja R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, kuumennetaan liuottimessa 2 94245 (esimerkiksi ksyleeni), jotta saadaan aikaan molekyylinsisäinen renkaan sulkeutuminen (US-patentit nro 4 567 175 ja 4 590 188). Tässä menetelmässä on kuitenkin se haittapuoli, että renkaan sulkeutumisreaktio vaatii pitkän ajan.
EP-julkaisusta 98422 tunnetaan intermolekylaarinen kondensointi-reaktio, jossa kondensoidaan metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-lf2-bentsotiatsepiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi ja 2-amino-pyridiini, 0,5-1 moolia alkyyli- tai aryylisulfonihapon läsnäollessa.
FI-hakemuksessa 892506 on esitetty menetelmä optisesti aktiivisen 2-hydroksi-3-aryyli-3-(2-aminofenyylitio)propionihapon valmistamiseksi ja 2-hydroksi-3-asetoksi-5-(dimetyyliaminoetyyli)- 2,3-dihydro-5H-l,5-bentsotiatsepin-4-onin valmistamiseksi. Tämän hakemuksen esimerkeissä on erityisesti kuvattu menetelmä (+)- (25.35) -2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-1,5-bentso-tiazepin-4(5H)-onin valmistamiseksi palautusjäähdyttämällä (25.35) -3-(2-aminofenyylitiö)-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-propionihappoa ja sen (lR,2S)-2-fenyylisykloheksyyliesteriä p-tolueenisulfonihappomonohydraatissa ksyleenissä 16 tunnin ajan.
UK-patentista 2139620 tunnetaan syklisointireaktio, jossa 3-(2-aminofenyylifenyyli)tio-2-hydroksi-(4-metoksifenyyli)propioni-hapon, jonka hydroksyyliryhmä on suojattu 2-asemassa, annetaan reagoida happohalidin (esim. kloridin tai bromidin), karboksi-amidin ja muurahaishapon sekahappoanhydridin (esim. etyylihalo-geeniformaatti), tai karbodi-imidin kanssa (esim. DCC).
Tämän keksinnön tekijät ovat suorittaneet erilaisia tutkimuksia, ja tuloksena niistä ovat todenneet, että kun suoritetaan yhdisteelle (II) molekyylinsisäinen renkaansulkureaktio spesifisen v! sulfonihappoyhdisteen läsnäollessa, voidaan yhdiste (I) valmistaa reaktiolla lyhyessä ajassa ja hyvällä saannolla. Tämä keksintö on saatu aikaan näiden havaintojen pohjalta.
Toisin sanoen, tämän keksinnön mukaisesti kaavan (I) esittämät 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaiset voidaan valmistaa suorittamalla kaavan (II) mukaiselle propionihappojohdannaiselle: ^ 94245 3
r2 /TV
NH2 coor jossa R1, R2, R3 ja R4 ovat merkitykseltään samat kuin edellä on määritelty, molekyylinsisäinen renkaansulkureaktio, katalyyttisen määrän sulfonihappojohdannaisen läsnäollessa, jota esittää kaava (III): R5S03H (III) orgaanisessa liuottimessa, tavanomaisella tavalla, jossa R5 esittää alempaa alkyyliryhmää tai substituoitua tai substituoimaton-ta fenyyliryhmää.
Esimerkkejä sulfonihappoyhdisteestä (III), jota voidaan käyttää tämän keksinnön molekyylinsisäisessä renkaansulkureaktiossa, ovat esimerkiksi yhdisteet, joissa kaavassa (III) oleva ryhmä R5 on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä tai butyyliryhmä, tai fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu ainakin yhdellä näistä alkyyliryhmis-tä, ja erityisen edullisesti käytetään metaanisulfonihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa. Mainitun sulfonihapon määrä ei ole erityisen rajoitettu, mutta yleensä käytetään edullisesti määrä 0,5-10 w/w-%, edullisemmin noin 1-6 w/w-% perustuen yhdisteeseen (II).
Tämä molekyylinsisäinen renkaansulkureaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa palautusjäähdytyksessä. Liuottimena käytetään edullisesti korkealla kiehuvia liuottimia, kuten ksy-leeni, tolueeni ja diklooribentseeni, ja ksyleeniä erityisen . edullisesti. Reaktioaika voi olla äärimmäisen lyhyt verrattuna siihen, kun mitään sulfonihappoyhdistettä ei ole läsnä reaktio-järjestelmässä, ja esimerkiksi silloin, kun ksyleeniä käytetään liuottimena, reaktio voidaan saada päättymään suunnilleen ajassa 30 minuuttia - 4 tuntia.
Haluttu yhdiste (I) voidaan sen muodostuttua eristää puhtaana 4 94245 tuotteena, joka ei sisällä yhteään sulfonihappoyhdistettä (III), yksinkertaisilla ja helpoilla toimenpiteillä, kuten esimerkiksi reaktioseoksen jäähdyttäminen, saostuneiden kiteiden kerääminen suodattamalla ja peseminen sopivalla liuottimena (esim. etanoli, vesipitoinen etanoli, jne.).
Näin saatu yhdiste (I) voidaan muuttaa vastaaviksi 3-asetoksi-5-(β-dimetyyliaminoetyyli)-1,5-bentsotiätsepiini j ohdannais iks i, joita esittää seuraava kaava: r2 Γ Π ^-ococh3 (vi) /CH3 ch9ch,n \ch3 jossa R1, R2 ja R3 ovat merkitykseltään samoja kuin edellä on määritelty, tai niiden farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi tunnetulla menetelmällä, kuten esimerkiksi menetelmällä, joka on kuvattu US-patenteissa nro 4 567 175 ja 4 590 188, joiden sisältö on liitetty tähän yhteyteen viitteeksi.
Tämän keksinnön edellämainitun menetelmän mukaan molekyylin-- sisäinen renkaansulkureaktio voidaan saada päättymään lyhyessä ajassa ja haluttu yhdiste voidaan saada suurella saannolla ja erittäin puhtaana. Sen vuoksi tämän keksinnön menetelmä on äärimmäisen erinomainen käyttää teolliselta kannalta verrattuna tavanomaiseen menetelmään, jossa reaktio suoritetaan ilman sulfonihappoyhdistettä .
Lähtöyhdiste (II) voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on esitetty japanilaisessa ehdollisessa patenttijulkaisussa nro 225174/1984 tai nro 202871/1985, mutta optisesti aktiivinen yhdiste (II), jossa R4 on esterijäännös, t.s. optisesti aktiivinen treo-propionihappoesterijohdannainen, jota esittää kaava: 94245 r2 y/~\-R3
RVVS
J Π Y-OH (II - a) coor41 jossa R41 esittää esterijäännöstä, * merkitsee, että kyseinen hiiliatomi on asymmetrinen hiiliatomi, ja R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, voidaan valmistaa antamalla seuraavan kaavan mukaisen tiofenoli-yhdisteen: R2 kJL (IV) ^NH2 jossa symboleilla on samat merkitykset kuin edellä on määritelty, reagoida optisesti aktiivisen trans-glysidiinihappoesterin kanssa, jota esittää kaava: A-CQ°r41
• I
jossa symboleilla on samat merkitykset kuin edellä on määritelty.
Ylläoleva reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa ·. (esim. ksyleeni, tolueeni, jne.) kuumentaen. Yhdiste (Il-a) voi daan eristää, mutta ilman eristämistä voidaan reaktioseosta käyttää seuraavaan molekyylinsisäiseen renkaansulkureaktioon. Tässä tapauksessa haluttu optisesti aktiivinen yhdiste (I) voidaan saada yhdisteestä (IV) samassa reaktioastiassa lyhyessä ajassa hyvällä saannolla. Sen vuoksi menetelmä on teollisesti erittäin edullinen.
« 94245
Kautta koko selityksen ja vaatimusten termin "alempi alkyyli" ja "alempi alkoksi" tulisi ymmärtää viittaavan alkyyliin, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja alkoksiin, jossa on 1-4 hiiliatomia, vastaavasti.
Esimerkki 1 (1) 400 ml:aan tolueenia liuotetaan 24,0 g 2-amino-5-klooritio-fenolia ja 31,2 g (-)-trans-3-(4-metoksifenyyli)glysidiinihapon metyyliesteriä, ja liuosta palautusjäähdytetään typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Di-isopropyylieetteriä lisätään reaktioseokseen, ja saostuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 37,6 g (+)-treo-2-hydroksi-3-(2-amino-5-kloorifenyylitio)-3-(4-metoksifenyyli)propionihapon metyyliesteriä värittöminä neuloina.
Saanto: 68 % s.p.: 126-129,5°C
[«]20d + 248,8° (c = 0,3, metanoli) (2) Seosta, jossa on 9,5 g tätä tuotetta, 0,49 g p-tolueenisul-fonihappomonohydraattia ja 95 ml ksyleeniä, palautusjäähdytetään 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saostuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 7,5 g (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)- 3-hydroksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia.
·· Saanto: 86,8 %
s.p.: 244-245°C
t«]20D +91,6° (c = 1,0, dimetyyliformamidi)
Esimerkki 2 .! Seosta, jossa on 17,0 g (+)-treo-2-hydroksi-3-(2-amino-5-kloori- fenyylitio)-3-(4-metoksifenyyli)propionihappoa, 0,91 g p-tolu-eenisulfonihappomonohydraattia ja 220 ml ksyleeniä, palautus-jäähdytetään 2 tuntia poistaen jatkuvasti vettä. Jäähdytyksen jälkeen saostuneet kiteet kerätään suodattamalla ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 15 g (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroks i-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia.
7
Saanto: 93% 94245
S.p.s 244-245°C
Mainittakoon, että menetelmän mukaan, jossa ylläoleva reaktio suoritetaan ilman p-tolueenisulfonihappoa samalla tavalla kuin on kuvattu japanilaisessa ehdollisessa patenttijulkaisussa nro 225174/1984, on halutun yhdisten saanto 73 %, vaikka 20 palautus jäähdytetään 20 tunnin ajan.
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 17,0 g (+)-treo-2-hydroksi-3-(2-amino-5-kloori-fenyylitio)-3-(4-metoksifenyyli)propionihappoa, 0,91 g p-tolu-eenisulfonihappomonohydraattia ja 220 ml tolueenia, palautus-jäähdytetään 8 tuntia poistaen jatkuvasti vettä. Jäähdytyksen jälkeen saostuneet kiteet kerätään suodattamalla ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 14,8 g (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia.
Saanto: 92 % s.p.: 244-245°C
Esimerkki 4 (1) 600 ml:aan ksyleeniä liuotetaan 132 g 2-amino-5-metyylitio-fenolia ja 200 g (±)-trans-3-(4-metyylifenyyli)glysidiinihapon metyyliesteriä ja liuosta palautusjäähdytetään 120-130eC:ssa typpiatmosfäärissä 4 tuntia. Kun reaktioseos on jäähdytetty 40°C:een, lisätään siihen n-heksaania ja sekoitetaan ja jäähdytetään sitten 10eC:een. Saostuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 218 g (±)-treo-2-hydroksi-3-(2-eimino-5-metyyl if enyyl itiö ) -3- (4-metyylifenyyli)propionihapon metyylieste-riä värittöminä kiteinä.
• . * I
Saanto: 6 9 % s.p.: 114-116 °C
(2) 500 g:aan ksyleeniä liuotetaan 50 g tuotetta, 0,57 g p-tolu-eenisulfonihapon monohydraattia lisätään liuokseen ja liuosta . palautusjäähdytetään 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saostuneet 8 94245 kiteet kerätään suodattamalla, pestään ksyleenillä, jolloin saadaan 39,0 g (±)-cis-2-(4-metyylifenyyli)-3-hydroksi-8-metyyli- 2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia värittöminä kiteinä.
Saanto: 86 % s.p.: 185-186 eC
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa on 200 ml vettä ja 100 g metanolia, suspendoi-daan 40 g (±)-treo-2-hydroksi-3-(2-amino-5-metyylifenyylitio)-3-(4-metyylifenyyli)propionihapon metyyliesteriä, suspensioon lisätään 7,4 g kaliumhydroksida ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia lämpötilassa 50-55eC. Sitten lisätään pisaroittain 13,8 g 35% vetykloridihappoa, ja lisätään 200 ml vettä, ja seos jäähdytetään 10°C:een. Saostuneet kiteet kerätään suodattamalla ja pestään vedellä, jolloin saadaan 80 g (±)-treo-2-hydroksi-3-(2-ami-no-5-metyylifenyylitio)-3-(4-metyylifenyyli)propionihappoa (märkää ainetta).
Tämä tuote (80 g) suspendoidaan 400 ml:aan tolueenia, ja lisätään 0,4 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia, ja seosta palautus jäähdytetään 5 tuntia poistaen jatkuvasti vettä. Jäähdytyksen jälkeen saostuneet kiteet kerätään suodattamalla, pestään tolueenilla ja kuivataan, jolloin saadaan 32,5 g (±)-cis-2-(4-metyy1i fenyyli)-3-hydroks i-8-metyy1i-2,3-dihydro-l,5-bentsotiat-sepin-4(5H)-onia.
• ·
Saanto: 90 % s.p.: 185-186 °C
Esimerkki 6 .! 400 ml:aan tolueenia liuotetaan 24,0 mg 2-amino-5-klooritio- fenolia ja 31,2 g (-)-trans-3-(4-metoksifenyyli)glysidiinihapon metyyliesteriä, ja liuosta palautusjäähdytetään typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 1,43 g p-tolueenisul-fonihappohydraattia ja 350 ml ksyleeniä, ja seosta palautusjäähdytetään 2 tuntia ja tislataan samanaikaisesti 350 ml liuotinta. Jäähdytyksen jälkeen saostuneet kiteet kerätään suodattamalla, 9 94245 jolloin saadaan 19,8 g (+)-cis-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-8-kloori-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia.
Tuotteen fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet olivat identtiset esimerkissä 1 saadun tuotteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 7 (1) 420 ml:aan ksyleeniä liuotetaan 42 g 2-amino-5-metyylitio-fenolia ja 58 g (+)-trans-3-(4-metyylifenyyli)glysidiinihapon metyyliesteriä, ja liuosta palautusjäähdytetään typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseokseen lisätään n-heksaania ja saostuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 65 g (-)-treo-2-hydroksi-3-(2-amino-5-metyylifenyyli-tio)-3-(4-metyylifenyyli)propionihapon metyyliesteriä värittöminä neuloina.
Saanto: 65 % s.p.: 107-109 eC
[e]20D -235,4° (c = 1, metanoli) (2) Seosta, jossa on 20 g ylläolevaa tuotetta, 0,4 g p-tolueeni-sulfonihapon monohydraattia ja 160 ml ksyleeniä, palautusjäähdytetään 5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saostuneet kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 15,7 g (-)-cis-2-(4-metyyli£enyy-li)-3-hydroksi-8-metyyli-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia.
« t
Saanto: 87 % s.p.: 207-212°C
[e]20D -120° (c = 0,3, metanoli) « * · · *
Claims (9)
10 94245
1. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisten 1,5-bentsotiatsepiini-johdannaisten valmistamiseksi: r2 _/0_r3 TTV°h (i) H jossa toinen ryhmistä R1 ja R1 on alempi alkyyliryhmä tai halo-geeniatomi ja toinen on vetyatomi, R2 on alempi alkyyliiryhmä tai alempi alkoksiryhmä, jossa kaavan (II) mukaiselle propionihappoyhdisteelle: r2 />r3 syVs^v T jj VoH (II) COOR3 jossa R1, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, ja R3 on vetyatomi tai esterijäännös, suoritetaan molekyylinsisäinen renkaan sulkemisreaktio tavanomaisella tavalla, tunnettu siitä, että mainittu renkaan sulkemisreaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, katalyyttisen määrän kaavan (III) mukaisen sulfonihappoyhdisteen läsnäollessa: R4S03H (III) jossa R4 on alempi alkyyliryhmä tai substituoitu tai substitu-oimaton fenyyliryhmä. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1,5-bentsotiatse- 2 piinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, 3 että sulfonihappoyhdiste (III) on metaanisulfonihappo tai p-to- 4 lueenisulfonihappo. 11 94245
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1,5-bentsotiatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sulfonihappoyhdistettä (III) käytetään määrä 0,5-10 w/w-% perustuen yhdisteeseen (II).
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä 1,5-bentsotiatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sulfonihappoyhdistettä (III) käytetään määrä 1-6 w/w-% perustuen yhdisteeseen (II).
5. Menetelmä optisesti aktiivisten cis-l,5-bentsotiatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi, joita esittää kaava: H Ό jossa toinen ryhmistä R1 ja R2 on alempi alkyyliryhmä tai halo-geeniatomi ja toinen on vetyatomi, R3 on alempi alkyyliryhmä tai alempi alkoksiryhmä, ja * ilmaisee, että kyseinen hiiliatomi on asymmetrinen hiiliatomi, jossa kaavan (IV) mukaisen tiofenoliyhdisteen: ‘-ÖI, jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, annetaan reagoida optisesti aktiivisen trans-glysidiinihappoes-terin kanssa, jota esittää kaava: ^^ ^ COOR41 (V) jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä on määritelty ja R41 on esteri jäännös, i2 94245 jolloin syntyy optisesti aktiivinen treo-propionihappoesteriyh-diste, jota esittää seuraava kaava: R2 Υϊ’"> ^5>^NH2 COOR41 jossa R1, R2, R3, R41 ja * merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, ja suoritetaan sitten ylläolevalle yhdisteelle (Il-a) molekyy-linsisäinen renkaan sulkemisreaktio tavanomaisella tavalla, tunnettu siitä, että mainittu renkaan sulkemisreaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, katalyyttisen määrän kaavan (III) mukaisen sulfonihappoyhdisteen läsnäollessa: R5S03H (III) jossa R5 on alempi alkyyliryhmä tai substituoitu tai substitu-oimaton fenyyliryhmää.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä 1,5-bentsotiatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sulfonihappoyhdiste (III) on metaanisulfonihappo tai p-to-lueenisulfonihappo.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä 1,5-bentsotiatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sulfonihappoyhdistettä (III) käytetään määrä 0,5-10 w/w-% perustuen yhdisteeseen (Il-a).
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä 1,5-bentsotiatse- .. piinijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sulfonihappoyhdistettä (III) käytetään määrä 1-6 w/w-% perustuen yhdisteeseen (Il-a).
9. Menetelmä 3-asetoksi-5-(B-dimetyyliaminoetyyli)-l,5-bentso-tiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on seuraava kaava: 13 94245 r2 _/>r3 I 0 /*3 CH0CH0N Vh3 jossa toinen ryhmistä R1 ja R2 on alempi alkyyliryhmä tai halo-geeniatomi ja toinen on vetyatomi, R3 on alempi alkyyliryhmä tai alempi alkoksiryhmä, tai sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi, jossa suoritetaan kaavan (II) mukaiselle propionihappoyhdisteelle: r2 /"V RVVs_v^ |l /-OH (II) coor4 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, ja R4 on vetyatomi tai esterijäännös, molekyylinsisäinen renkaan sulkemisreaktio tavanomaisella tavalla, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi: « * R2 R3 XX^aoh (i) H ^0 » k t i jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, ja muutetaan yhdiste (I) vastaavaksi 3-asetoksi-5-(β-dimetyy-liaminoetyyli)-l,5-bentsotiatsepiinijohdannaiseksi tai sen farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi tunnetulla menetelmällä, tunnettu siitä, että mainittu renkaan sulkemisreaktio i4 94245 suoritetaan orgaaanisessa liuottimessa, katalyyttisen määrän kaavan (III) mukaisen sulfonihappoyhdisteen läsnäollessa: R5S03H (III) jossa R5 on alempi alkyyliryhmä tai substituoitu tai substitu-oimaton fenyyliryhmä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1109794A JPH0699409B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| JP10979489 | 1989-04-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902031A0 FI902031A0 (fi) | 1990-04-23 |
| FI94245B FI94245B (fi) | 1995-04-28 |
| FI94245C true FI94245C (fi) | 1995-08-10 |
Family
ID=14519390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902031A FI94245C (fi) | 1989-04-28 | 1990-04-23 | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0612737A1 (fi) |
| KR (1) | KR970002465B1 (fi) |
| CN (2) | CN1030389C (fi) |
| AT (1) | ATE116643T1 (fi) |
| AU (1) | AU616352B2 (fi) |
| CA (1) | CA2015179C (fi) |
| DE (1) | DE69015682T2 (fi) |
| DK (1) | DK0395302T3 (fi) |
| ES (1) | ES2069003T3 (fi) |
| FI (1) | FI94245C (fi) |
| FR (1) | FR2646423A1 (fi) |
| HK (1) | HK214996A (fi) |
| HU (1) | HU203883B (fi) |
| IE (2) | IE940709L (fi) |
| IL (1) | IL94209A0 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230057B (it) * | 1989-04-13 | 1991-09-27 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine |
| JPH0798813B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-10-25 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| IT1234387B (it) * | 1989-07-12 | 1992-05-18 | Zambon Spa | Processo di purificazione di intermedi utili nella preparazione del diltiazem |
| ZA906810B (en) * | 1989-08-31 | 1991-10-30 | Marion Merrell Dow Inc | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters |
| US4983733A (en) * | 1989-11-20 | 1991-01-08 | Marion Laboratories, Inc. | Process for preparing 2-aromatic-3-halobenzothiazepines |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| IT1240686B (it) * | 1990-04-27 | 1993-12-17 | Luso Farmaco Inst | Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico |
| IT1249318B (it) * | 1991-05-23 | 1995-02-22 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici |
| GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| NL1002687C2 (nl) * | 1996-03-22 | 1997-09-23 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een benzothiazepine. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE31309T1 (de) * | 1982-07-07 | 1987-12-15 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-methyln-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1- dioxid. |
| US4552695A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for production of diltiazem hydrochloride |
| US4567175A (en) * | 1983-06-03 | 1986-01-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
| ZA893392B (en) * | 1988-05-24 | 1990-01-31 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of optically active naphthothiazepinones |
| FR2641535B1 (fr) * | 1989-01-11 | 1991-03-15 | Synthelabo | Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4 |
| JPH0798813B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-10-25 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
-
1990
- 1990-04-10 AT AT90304200T patent/ATE116643T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-10 ES ES90304200T patent/ES2069003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-10 DE DE69015682T patent/DE69015682T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-20 EP EP94200974A patent/EP0612737A1/en not_active Withdrawn
- 1990-04-20 EP EP90304200A patent/EP0395302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-20 DK DK90304200.0T patent/DK0395302T3/da active
- 1990-04-23 CA CA002015179A patent/CA2015179C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-23 FI FI902031A patent/FI94245C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-25 IL IL94209A patent/IL94209A0/xx unknown
- 1990-04-26 FR FR9005322A patent/FR2646423A1/fr active Granted
- 1990-04-26 AU AU53858/90A patent/AU616352B2/en not_active Ceased
- 1990-04-27 IE IE940709A patent/IE940709L/xx unknown
- 1990-04-27 IE IE151090A patent/IE66470B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-27 HU HU902608A patent/HU203883B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-04-28 CN CN90102553A patent/CN1030389C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-28 KR KR1019900006058A patent/KR970002465B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-20 CN CN95103120A patent/CN1128760A/zh active Pending
-
1996
- 1996-12-12 HK HK214996A patent/HK214996A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2015179A1 (en) | 1990-10-28 |
| KR970002465B1 (ko) | 1997-03-05 |
| DK0395302T3 (da) | 1995-03-20 |
| IE901510L (en) | 1990-10-28 |
| CN1030389C (zh) | 1995-11-29 |
| FR2646423A1 (fr) | 1990-11-02 |
| FR2646423B1 (fi) | 1994-11-10 |
| DE69015682D1 (de) | 1995-02-16 |
| EP0612737A1 (en) | 1994-08-31 |
| ATE116643T1 (de) | 1995-01-15 |
| HUT55374A (en) | 1991-05-28 |
| KR900016170A (ko) | 1990-11-12 |
| IE940709L (en) | 1990-10-28 |
| IE66470B1 (en) | 1995-12-27 |
| CN1128760A (zh) | 1996-08-14 |
| AU616352B2 (en) | 1991-10-24 |
| IL94209A0 (en) | 1991-01-31 |
| CN1046902A (zh) | 1990-11-14 |
| AU5385890A (en) | 1990-11-01 |
| FI902031A0 (fi) | 1990-04-23 |
| DE69015682T2 (de) | 1995-05-11 |
| HK214996A (en) | 1996-12-13 |
| EP0395302B1 (en) | 1995-01-04 |
| HU203883B (en) | 1991-10-28 |
| CA2015179C (en) | 1996-12-10 |
| FI94245B (fi) | 1995-04-28 |
| ES2069003T3 (es) | 1995-05-01 |
| HU902608D0 (en) | 1990-09-28 |
| EP0395302A1 (en) | 1990-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94245C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI93011C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI109533B (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH02288871A (ja) | １，５‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US5128469A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| EP0669327A1 (en) | Process for the preparation of 1,5-benzothiazepines by ring closure of amino esters | |
| US5055575A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| FI85976B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt naftotiazepinderivat. | |
| JPH05222016A (ja) | ホスホン酸での環化によるベンゾチアゼピンの製造法 | |
| HU217981B (hu) | N-(3-klór-fenil)-piperazin-származékok és eljárás ezek előállítására | |
| Yamada et al. | Optical resolution of a 1, 5-benzothiazepine derivative, a synthetic intermediate of diltiazem, by preferential crystallization and diastereomeric salt formation | |
| JP2551375B2 (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| FI92393C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2979240B2 (ja) | （２ｓ，３ｓ）―２，３―ジヒドロ―３―ヒドロキシ―２―（４―メトキシフェニル）―１，５―ベンゾチアゼピン―４（５ｈ）―オンの精製方法 | |
| EP0796853B1 (en) | Process for the preparation of a benzothiazepine | |
| JPH08269026A (ja) | ３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５ｈ）−オンの製造法 | |
| EP0598765A1 (fr) | Nouveau derive de l'amino-2 naphtyridine sa preparation et son emploi. | |
| JP3287258B2 (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| IE863269L (en) | Process for 1,5-benzothiazepines | |
| FI93009C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS6025981A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 | |
| JPH0673034A (ja) | 不斉還元法による光学活性ベンゾチアゼピン類の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., LTD |