CN1273608A - 制备(2r,3s)－3－(4－低级烷氧基苯基)－缩水甘油酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备(2R,3S)－3－(4－低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯的新方法,和用提供同样的方法制备(2S,3S)－1,5－苯并噻唑品((2S,3S)－1,5－benzothiazepine),这是一种有用的药物,通过外旋反式－3－(4－低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯在酶的存在下与一种胺类化合物作用,能够生成(2R,3R)－3－(4－低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯,酶是从一种属于沙雷氏属(genus Serratia)的一种微生物得到的,具有不对称酰胺化(2S,3R)－3－(4－低级烷氧基苯基)－缩水甘油酯的能力,从而立体选择性的酰胺化(2S,3R)异构体,然后从反应混合液中分离和收集残留的(2R,3S)－3－(4－低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯,而且同样,用产生的(2R,3S)－3－(4－低烷氧基苯基)缩水甘油酸酯与一种2－氨基苯酚化合物作用,水解产生的化合物,能够制备(2S,3S)－1,5－苯并噻唑品((2S,3S)－1,5－benzothiazepine)。如果必要,使分子间环化作用和O－烷酰基化作用,以及,进行烷化作用。

Description

制备(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯的方法
本发明涉及用外消旋反式-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯的不对称酰胺化作用制备(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯的方法和用同样方式制备(2S，3S)-1.5-苯并噻唑品(benzothiazepine)衍生物的方法。
众所周知，(2S，3S)-1.5-苯并噻唑品(benzothiazepine)衍生物类，例如，盐酸硫氮酮(diltiazem)盐酸盐(化学名称：(2S，3S)-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-1，5-苯并噻唑品(benzothiazzepine)4(5H)-酮盐酸盐)等。作为钙通路阻滞剂它们广泛地用于心绞痛、原发性高血压的治疗，利用(2R，3S)-3-苯基缩水甘油酸酯有利于制备这类化合物(见日本专利公报No.13776/1985和No.145174/1996和美国专利No.4,885,375)。
同样众所周知，脂肪酶SP523(商品名，来自NoVo Nordisk，丹麦)作用外消旋反式-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油甲酯(PCT公报No.WO 95/07359)使(2S，3R)-3-(4-甲氧基苯基)-缩水甘油甲酯发生不对称酰胺作用，可是该方法中，酶的选择性和活性是低的。
本发明仔细地研究了酰胺化的外消旋反式-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯类，具有反应速度快和好的立体选择性。
根据本发明人研究，发现外消旋反式-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯与氨或低级烷基胺在沙雷氏菌属(Serratia)产生的一种酶作用下发生不对称酰胺化作用，从反应的混合液中收集和分离余留的酯，在很短的时间内能高效地生产(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯，从而完成了本发明。
本发明提供了一种制备用下式(III)表示的(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯的方法：
Figure A9880981500061
其中，R1表示一种低级烷基和R表示一种酯残基，该方法包括：
(a)将一种由(I)式表示的外消旋反式-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯：
Figure A9880981500062
其中，R1和R具有与上文所述相同的定义，在由属于沙雷氏属(genus Serratia)微生物得到的一种能够将(2S，3R)-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯化合物进行不对称酰胺化作用，而将(2S，3R)异构体进行立体选择性地酰胺化的酶的存在下，与一种由下式(II)表示的胺化合物作用：
R2NH2    (II)其中，R2表示氢原子或一种低烷基。
(b)然后，分离，收集反应混合液中余留的(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯。
如下描述本发明的优选实施方案。
在本发明的方法中，(I)式中的R1表示的低烷基优选包括具有1至4个碳原子的烷基，如：甲基，乙基、丙基、正丁基等，最好为甲基。由R表示的酯基可以包括烷基，该烷基可以具有取代基。该烷基取代基可以包括具有1至4个碳原子的烷基，一种卤素原子等。R表示的烷基可以包括具有1-6个碳原子的烷基，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等。R最好是低级烷基，如：甲基、乙基等，特别优选甲基。
(II)式中R2表示的低烷基优选包括具有1至4个碳原子的烷基，如：甲基、乙基、丙基、正—丁基等，更优选甲基。式(II)的胺化合物，优选其中R2是氢原子的胺化合物。
本发明中，作为初始材料的外消旋反式-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯化合物(I)，不仅可以使用含有等量的(2R，3S)异构体和(2S，3R)异构体的化合物，也可使用含有任意比例的这两种光学活性异构体的化合物。
作为本发明方法中使用的酶，可使用那些来自微生物沙雷氏菌属(genus Serratia)，如：粘质沙雷氏菌(Serrtia marcescens)产生的具有对(2S，3R)-3-(4-低级烷基苯基)-缩水甘油酸酯不对称酰胺化作用的能力的酶，例如脂肪酶、酯酶等。属于沙雷氏菌属的这些微生物可以是野生菌或变异菌，也可以是生物工程得到的菌，例如，基因重组和细胞融合得到的菌。
微生物在培养液中产生的酶，经过分离纯化，一般可被使用。也可使用这些微生物的培养液，微生物细胞，细胞抽提物，超声波处理过的细胞等来代替这些分离的酶。
从沙雷氏菌属(genus Serratia)获得的酶也可经过固定化后用于本发明，酶固定化通常所熟知的方法，例如：聚丙烯酰胺法，含硫多糖胶法(即，鹿角菜胶法)、藻酸胶法、醇脂糖胶法、光交联树脂法、聚乙烯乙二醇法、硅藻土法(商品名，Celite公司出品，U.S.A)或类似的酶固定化法。
本发明的不对称酰胺化作用由如下反应式表示。
Figure A9880981500071
R，R1和R2的定义如前所示。
在酶和适当的溶剂存在下，外消旋反式-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯化合物(I)作用于式(II)的胺化合物，酶是从沙雷氏菌属(genusSerratia)得到的，它具有不对称酰胺化一种(2S，3R)-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯类化合物的能力，由此，立体选择性的酰胺化(2S，3R)异构体，然后，从反应的混合液中分离、收集一种余留的(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯类化合物，由此，所期望的(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯化合物能够得到。
本发明的方法中，作为底物中的一种，外消旋反式-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯(I)在反应混合液中的浓度一般为0.1-80％(W/W)，特别在1-20％(W/W)更好。同样，胺化合物(II)是另外一种底物，其用量为0.5至3.0摩尔/摩尔外消旋反式-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯化合物(I)，用量在0.6至2.0摩尔范围内更好。此外，在反应混合液中胺化合物的浓度大约是0.1至5％(W/W)，优选0.2至2％(W/W)的浓度范围更好。当反应液中胺化合物的量降低时，可以间断地或连续地补加。本反应适宜于室温温度或选择10至50℃的温度范围，在20至40℃的温度范围更好。
作为溶剂，可以是芳香烃溶剂类，它们可以是卤化了的芳香烃熔剂，如：苯、甲苯、二甲苯、氯苯等；脂肪烃溶剂类，也可以是卤代脂肪烃溶剂类，如：己烷、环己烷、庚烷、异辛烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯甲烷等；酯溶剂类，如：乙酸乙酯、丁酸乙酯等；酮溶剂类，如：甲基异丁酮等；醚熔剂，如：叔-丁基甲基醚；异丙基醚1，4-二噁烷、四氢呋喃等；腈溶剂类，如：乙腈等；醇溶剂类，如：异丙醇，叔丁醇等。在这些溶剂中，优选使用芳香烃熔剂类、酯溶剂类和醚溶剂类，特别是甲基，叔-丁基甲基醚、乙酸乙酯、丁酸乙酯更好。在本发明的方法中，反应优选在基本上不含有水分有机溶剂中进行的，以免外消旋反式-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯化合物(I)水解。
按照常规的方法很容易从反应液中进行(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯化合物(III)的分离和收集。例如，酶的反应完成后，酶被滤出，过滤液经减压浓缩，然后将残留物溶解在芳香烃熔剂中(如，甲基)，沉淀物过滤出，由此，(2S，3R)-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯化合物被除去。把溶剂从滤液中除去，把醇类溶剂(如，甲醇)加入残留物中，由此，形成结晶，然后过滤晶体得到(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯(III)，将这样得到的(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯(III)与下式(IV)表示的氨基噻酚化合物反应，
其中A：表示苯环，可以被取代；
R3表示H原子或2-低级烷基氨基-纸级烷基基团，如果必要时，水解产物的酯部分后，导致产物分子内环化作用，得到一种(2S，3S)-1，5-苯并噻唑品(benzothiazzepine)化合物，如下式(V)所示：其中，R1、R3和A环的定义同前所述。
(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯(III)和2-氨基噻酚化合物(IV)的反应可以在含有铁为催化剂或无铁情况下在适当的有机溶剂中进行。作为溶剂，可以是前述的芳香烃类，卤代芳香烃类，(如：苯甲基、二甲苯、三甲基、氯苯、二氯苯、三氯苯)；醇溶剂，(如：甲醇、乙醇、丙醇)，特别是甲醇、二甲苯、氯苯和二氯苯更好。
作为铁做催化剂，可以使用具有二价或三价的铁离子的无机的，有机的盐或复合物。这样一些离子催化剂的特别例子可以包括：硝酸铁、三价氢氧化氧化铁[FeO(OH)]，氯化铁、氯化亚铁、硫酸铁、氧化铁、溴化铁、氟化亚铁、氟化铁等，特别使用氯化铁、硫酸铁、硝酸铁效果更好。反应过程适宜温度范围是60至200℃之间，特别在100至150℃范围更好。产物酯的部分的水解可以按照通常已知的酯水解的方法进行。例如，产物可以用碱水解，如：碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾)，碱土金属氢氧化物(氢氧化钙)等，或用一种酸水解，如：矿酸(盐酸、硝酸、硫酸)。随后，在含有一种酸或碱或者缺少一种酸或碱的适宜的溶剂中可以进行分子内的环化作用，温度为0至250℃，但是，温度为80至200℃的范围更好。作为溶剂，只要不抑制该反应，任何一种溶剂皆可采用。这样一种溶剂可以包括：芳香烃溶剂类，也可以是卤代的芳香烃溶剂，(如：苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、萘)；脂肪烃溶剂类，也可以是卤代的脂肪烃溶剂，(如，二氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、环己烷)；非质子传递极性溶剂类(如：N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜)；酮溶剂类，(如：丙酮、甲基乙基酮)；酯溶剂类，(如：乙酸乙酯、丁酸乙酯)；醚熔剂类(如：二噁烷、四氢呋喃)；腈熔剂类，(如：乙腈)；醇溶剂类，(如：甲醇、乙醇、丙醇)。或者类同的其它溶剂。如果需要，这些溶剂中的一种或多种按照单相或二相的形式可以以适当比例合并起来使用。在这些溶剂类中，醇溶剂类，芳香烃类，可以是卤代的芳香烃熔剂类和醚类是优选溶剂，但是，其中氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯和三甲苯更好。分子内环化反应最好在无水情况下进行，以免水解。
就酸而言，不管是布龙酸(Bronsted acid)还是路易斯酸(Lewis acid)都可使用。作为路易斯酸不论是有机的还是无机的酸都可使用。还有提及过的矿物酸(如：盐酸、硫酸、磷酸、膦酸R·PO(OH)2、氢氟酸、氢溴酸、高氯酸、丁酸)；低烷酸(如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸)；羟基取代的低烷酸(如：柠檬酸)；卤代低烷酸(如：三氟乙酸)低烷磺酸(如：甲磺酸、乙磺酸)；芳基磺酸(如；对甲苯磺酸、苯磺酸)；草酸或者类似的酸。可以被使用的路易斯酸(Lewis acid)，例如：四氯化钛、氯化铝、三氟化硼、氯化锡、或相类似化合物。在这些酸类中，矿酸、低烷酸或芳基磺酸为优选的酸类，可是甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、盐酸、和氢溴酸更好。
就碱而言，无机的有机的碱皆可采用，象这样的碱有碱金属碳酸氢盐(如：碳酸氢钠、碳酸氢钾)；碱金属碳酸盐(如：碳酸钠、碳酸钾)；碱金属氨化物(如：氨基钠、氨基锂、氨基钾)；碱金属醇盐(如：甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾)；碱金属(如：金属锂、金属钠、金属钾)；碱土金属(如：钙)；有机碱(如：1，8-重氮-二环[5.4.0]十一-7-烯、二异丙胺、三乙胺、吡啶)或者类似的碱。
(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯化合物(III)和2-氨基噻酚化合物(IV)、以及分子内环化作用能够在一个反应釜中进行。也就是说，在(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯(III)和2-氨基噻酚(IV)反应后，直接加入一种酸或一种碱到反应混合液中去进行分子内的环化作用。
在上述的方法中，R是一种低烷基(如：甲基、乙基)和A环是一个未取代的苯环或者是一个卤代苯环的情况是优选的，并且R和R1是甲基，R3是氢原子而且A环是一种未取代的苯环的情况是特别优选的。将这样得到的(2S，3S)-1，5-苯并噻唑品((2S，3S)-1，5-benzothiazepine)进行O-烷酰化作用，并且为R3是氢原子、用常规的方法经N-烷化作用，引入一个二-低级烷基氨基-低级烷基基团，如果需要，通过转化产物能够得到符合医药使用的，由下式(VI)所表示的化合物-(2S，3S)-1，5-苯并噻唑品((2S，3S)-1，5-benzothiazepine)，或者是一种符合医药使用的一种盐的形式的化合物。
Figure A9880981500111
其中，R4：表示二-低级烷基氨基-低级烷基基团；R5：表示低烷酰基；R1和A环的定义同前述。
按照，例如日本专利所描述的方法(日本专利公开No.16749/1971、No.13994/1988、No.28594/1990，日本专利公开No.99471/1983或相类似的方法、能够容易地进行O-烷酰化作用。同样，R3是氢原子时，由N-烷基化作用，导入二-低级烷基氨基-低级烷基基团是很容易进行的，具体方法按照日本专利公开
No.16749/1971、No.13994/1988、No.28594/1990；日本专利公开No.99471/1983、No.118377/1986、No.78673/1990、No.228117/1994和No.269026/1996，所描述的方法进行。
在上述提及的转化方法中，R1：表示甲基，R3：表示氢原子，R4：表示二甲基氨乙基，R5：表示乙酰基，和A环：表示未取代的苯环的情况是优选的。
在本说明书中，低级烷基可以包括具有1至4个碳原子的一种直链或支链烷基，低级烷酰基可以是包括具有2至5个碳原子的一种直链或者支链烷酰基。
在工业中的实用性：
本发明所提供的方法，与PCT专利公开No.Wo 95/07359所提供的用微生物沙雷氏菌属(genus Serratia)产生的酶具有不对称酰胺化作用(2S，3R)-3-(4-低烷氧基苯)缩水甘油酸酯和(2R，3S)-3-(4-低烷氧基苯)缩水甘油酸酯的方法相比较，本发明具有明显地快速、和很强的立体选择性，反应产物的分离、收集效率高。这样得到的(2R，3S)-3-(4-低烷氧基苯)缩水甘油酸酯可用于制备(2S，3R)-1，5-苯并噻唑品((2S，3S)-1，5-benzothiazepine)化合物，例如，盐酸硫氮酮(diltiazem)，这样，利用本发明所提供的方法，由外消旋反式-3-(4-低烷氧基苯)缩水甘油酸酯有效地制备(2S，3S)-1，5-苯并噻唑品((2S，3S)-1，5-benzothiazepine)。
实施例实施例1
在200ml茄型长颈瓶中，加入86ml甲苯；5g，外消旋反式-3-(4-甲氧基苯)缩水甘油酸甲酯(以下简称“反式酯”)；14ml，2.65mole/L，叔-丁醇氨溶液；1g脂肪酶(以下简称“脂肪酶SM”)来自粘质沙雷氏Sr 41(国际保藏号No.FERM BP-487，保藏日2，20，1984，工业科学技术局发酵研究所，日本，现为生物传感器和人类技术国立研究院(NIBH)，地址：1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，IBARKI-KEN 305Japan)。在长颈瓶密封后，混合液在30℃，转速为300rpm反应4.5小时，本反应中所使用的脂肪酶SM，是按照日本临时专利公开：No.78790/1994，参考例中所描述的方法制备的，用一种MF膜过滤杀菌(膜商品名：EMP-313，Asahi Kasei)然后，冷冻干燥。前述日本专利参考例中所描述的橄揽油降解活性是4.95×105单位/g。在冰冷条件下，用气体氨鼓泡注入正丁醇中，经4小时，制备正-丁醇溶液氨(2.65mole/L)，用自动电位滴定计(Kyoto Denshi Kogyo)测定氨的浓度。通过高压液相色谱(HPLC)对反应液进行分析，结果表明；50.4％的底物外消旋酯是被降解了(底物的摩尔数作为100％，下列相同)，而在反应液中含有49.4％的(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯)缩水甘油酸甲酯(下述简称(2R，3S)酯)和49.6％的(2S，3R)-3-(4-甲氧基苯)缩水甘油酸酰胺(下述简称：“(2S，3R)酰胺”)
柱：CHIRALCEL OB-H，Daicel Chemical Industries，Ltd.
流动相：正己烷∶异丙醇＝9∶1
流速：1.0ml/每分
温度：40℃
检测：235nm
酶从反应液经过滤去除，过滤物用丙酮洗涤，滤液和洗涤液合并，通过减压浓缩除去溶剂，将(26ml)甲苯加入余留物中，并溶解它，溶液通过玻璃纤维过滤，被过滤的物质用甲苯洗涤。滤液和洗涤液合并并从混合液中除去甲苯，而得到类似琥珀色的产物，加入甲醇(10ml)后形成结晶。晶体通过玻璃纤维过滤，而且用(5ml)甲醇洗涤二次，得到结晶的(2R，3S)酯2.07克，产率41％。滤液和洗涤液合并用冰冷却，过滤收集沉淀的晶体，得到结晶的(2R，3S)酯0.15克，产率3％，如前所述，以同样方式分析二种晶体，证明其光学纯度为99.9％或更高。实施例2
在直径为1.5cm，长度为12.3cm的六支试管中，每支都加入1.72cm的甲苯；100mg，外消旋酯；0.28ml，2.65mole/L的正-丁醇溶液氨、和20mg，脂肪酶SM，每支试管都用螺口帽封好，混合液在30℃，转速300rpm下进行反应。从开始反应，在0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、5小时时，分别取出一支试管，并在试管中加入N，N-二甲基甲酰胺终止酶反应。每管取样按上述同样的方法进行高压液相色谱定量分析产物，结果表明：从起始反应经2小时后，有49.9％的外消旋酯底物被降解，反应液中含有49.9％的(2R，3S)酯，0.8％的(2S，3R)-3-(4-甲氧基苯)缩水甘油酸甲酯(如下称“(2S，3R)”酯)，和46.7％的(2S，3R)酰胺。
当E值代表酶的立体选择性，按照上述结果它可以按下列公式计算，由起始反应2小时后从组分比率计算E值等于3457。
E＝1n[(1-C)(1-ee)]/1n[(1-C)(1+ee)]
公式中1-C表示反式-3-(4-甲氧基苯)缩水甘油酸甲酯(含有二种光学异构体，其后系指余留酯的量)的量。(根据所用过的外消旋酯的量作为1计算)，ee是(2R，3S)酯在余留酯中的光学纯度，(根据底物光学纯度100％作为1计算)。
不同间隔时间，在反应混合液中，不同化合物的变化量列入下表1中，
                                 表1
  间隔时间(小时) 余留酯量％ (2R，3S)酯量％ (2S，3R)酯量％ (2S，3R)酰胺％
    0     100.0      50.0      50.0      0.0
    1/4     73.8      50.0      23.8      23.9
    1/2     61.8      50.0      11.8      37.3
    1     53.8      50.0      3.8      43.2
    2     50.7      49.9      0.8      46.7
    5     49.6      49.6      0.0      49.4
实施例3
在一支(1.5cm×12.3cm)的试管中装入1.72ml的甲苯；100mg外消旋酯；0.28ml，2.65mlde/l的丁醇氨溶液；内标5μl，1，3-二甲氧基苯；和50mg，脂肪酶SM；试管用螺帽盖封起来，反应在40℃，300rpm，条件下进行，反应15分钟，N，N-二甲基酰胺加入试管中以终止酶反应，取部分反应液样品按上述相同方法，用HPLC定量测定产物，分析结果，表明作为底物的外消旋酯49.4％被降解，在反应混合液中含有48.2％的(2R，3S)酯，仅含有2.3％的(2S，3R)酯。实施例4
在一支试管(1.5×12.3cm)中，加入1.72ml有机溶剂；100mg，消旋酯；2.8ml，3.0mole/L的正-丁醇溶液氨；内标5μl 1，3-二甲氧基苯；和10mg的脂肪酶SM，试管用螺帽盖封住，反应液30℃，300rpm，反应4小时。N，N-二甲基甲酰胺加入试管中终止酶反应，以反应样液中取部分样品，按前述的相同方法通过HPLC定量分析产物的量。反应液中(2R，3S)酯和(2S，3R)酯的含量如表2所示。
                       表2
    有机溶剂   (2R，3S)酯量％   (2S，3R)酯量％
    乙酸乙酯     48.9     0.6
    正丁酸乙酯     49.6     0.6
    叔丁酸甲酯     47.8     0.2

Claims (9)

1.一种制备由式(III)表示的(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯的方法
Figure A9880981500021
其中，R1表示一种低级烷基，R表示一种酯残基，它包含：
(a)由下式(I)所示的一种外消旋反式-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯：其中，R1和R的定义与上相同，
在来自属于沙雷氏属(genus Serratia)的一种微生物的能够不对称酰胺化(2S，3R)-3-(4-低级烷氧基苯基)-缩水甘油酸酯的酶的存在下和如下(II)式所表示的胺化合物作用，从而立体选择性酰胺化(2S，3R)异构体，
R2NH2    (II)其中，R2表示氢原子或一种低级烷基，
(b)从反应液中分离、收集余留的(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯。
2.按照权利要求1所述的方法，其中R是一种低级烷基。
3.按照权利要求1所述的方法，其中R2是氢原子。
4.按照权利要求1所述的方法，其中R1和R都是甲基。
5.按照权利要求1所述的方法，其中酶是脂肪酶或者是酯酶。
6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于沙雷氏菌属的微生物是粘质沙雷氏菌。
7.一种制备由下式(V)所示的(2S，3S)-1，5-苯并噻唑品((2S，3S)-1，5-benzothiazepine)的方法，其中A环表示可以被取代的苯环；
R1表示一种低级烷基，
R3表示氢原子或一种二-低级烷基氨基-低级烷基基团，包含：将权利要求1所述的方法得到的(2R，3S)-3-(4-低级烷氧基苯基)缩水甘油酸酯作用于由下式(IV)所示的2-氨基噻酚。其中，R3和A环表示的定义同前，当需要时，产物的酯部分经过水解后，产物要进行分子内的环化作用。
8.一种制备由下式(VI)所示的(2S，3S)-1，5-苯并噻唑品或其药学上可接受的盐的方法，其中A环表示一种可以被取代的苯环；R1表示一种低级烷基；R4表示一种二低级烷基氨基-低级烷基基团；R5表示一种低级烷酰基，包含，将下式(V)代表的权利要求7的方法得到的化合物(2S，3S)-1，5-苯并噻唑品((2S，3S)-1，5-benzothiazepine)
Figure A9880981500042
其中R3表示氢原子或一种二低级烷基氨基-低级烷基基团；A环和R1具有如上所述的定义，进行O-烷酰化作用，当R3是氢原子时，进行N-烷基化作用，引入一个二-低级烷基氨基-纸级烷基基团，如果需要，转化产物成为一种制药可接受的盐。
9.按照权利要求8所述的方法，其中A环是一个未被取代的苯环；R1是甲基，R4是二甲基氨乙基；R5是乙酰基。
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