JP3360474B2 - 光学活性フェニルグリシッド酸エステル類の製法 - Google Patents
光学活性フェニルグリシッド酸エステル類の製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬化合物の合成中間
体として有用なトランス−３−フェニルグリシッド酸エ
ステル類化合物の光学異性体の製法を提供するものであ
る。
体として有用なトランス−３−フェニルグリシッド酸エ
ステル類化合物の光学異性体の製法を提供するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】トランス−３−フェニルグリシッド酸エ
ステル類化合物の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体は、狭心症等
の治療薬として有用な塩酸ジルチアゼムを含む（２Ｓ，
３Ｓ）−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体
として有用な化合物であり、一方、（２Ｓ，３Ｒ）−ト
ランス−３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物
は、血小板凝集抑制剤等として有用な（２Ｒ，３Ｒ）−
１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体として有
用な化合物である〔特公昭４７−８１３号、特開昭５９
−２２５１７４号、特開昭６０−２０２８７１号、特開
昭６０−１３７７６号、特開昭６１−１４５１７４号、
特開平３−２７２６９１号等〕。
ステル類化合物の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体は、狭心症等
の治療薬として有用な塩酸ジルチアゼムを含む（２Ｓ，
３Ｓ）−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体
として有用な化合物であり、一方、（２Ｓ，３Ｒ）−ト
ランス−３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物
は、血小板凝集抑制剤等として有用な（２Ｒ，３Ｒ）−
１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の合成中間体として有
用な化合物である〔特公昭４７−８１３号、特開昭５９
−２２５１７４号、特開昭６０−２０２８７１号、特開
昭６０−１３７７６号、特開昭６１−１４５１７４号、
特開平３−２７２６９１号等〕。
【０００３】トランス−３−（４−メトキシフェニル）
グリシッド酸メチルエステルのラセミ体からその（２
Ｓ，３Ｒ）−異性体を酵素で立体選択的に加水分解して
未分解の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を得る方法は知られて
おり〔特開平２−１０９９９５号、特開平３−１５３９
８号、特表平４−５０１３６０号〕、トランス−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
ラセミ体からその（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を酵素で立体
選択的に加水分解して未分解の（２Ｓ，３Ｒ）−異性体
を得る方法も知られている〔特開平３−１７５９９５
号〕。
グリシッド酸メチルエステルのラセミ体からその（２
Ｓ，３Ｒ）−異性体を酵素で立体選択的に加水分解して
未分解の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を得る方法は知られて
おり〔特開平２−１０９９９５号、特開平３−１５３９
８号、特表平４−５０１３６０号〕、トランス−３−
（４−メチルフェニル）グリシッド酸メチルエステルの
ラセミ体からその（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を酵素で立体
選択的に加水分解して未分解の（２Ｓ，３Ｒ）−異性体
を得る方法も知られている〔特開平３−１７５９９５
号〕。
【０００４】また、最近、トランス−３−（４−メトキ
シフェニル）グリシッド酸メチルエステルのラセミ体か
ら（２Ｓ，３Ｒ）−異性体を酵素で立体選択的にエステ
ル交換して未変換の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を得る方法
も公開されている〔特開平４−２２８０９５号、特開平
５−７６３８９号、特開平６−７８７９０号〕。
シフェニル）グリシッド酸メチルエステルのラセミ体か
ら（２Ｓ，３Ｒ）−異性体を酵素で立体選択的にエステ
ル交換して未変換の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を得る方法
も公開されている〔特開平４−２２８０９５号、特開平
５−７６３８９号、特開平６−７８７９０号〕。
【０００５】しかし、ラセミ体を酵素的に加水分解して
未分解の光学異性体を得る方法では、加水分解された
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸が脱炭酸により、フェニルアセトアルデヒド体に
変化し易いことが知られており〔特表平４−５０１３６
０号〕、（２Ｒ，３Ｓ）−異性体及び（２Ｓ，３Ｒ）−
異性体双方を収率よく得ることは実質上不可能である。
未分解の光学異性体を得る方法では、加水分解された
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸が脱炭酸により、フェニルアセトアルデヒド体に
変化し易いことが知られており〔特表平４−５０１３６
０号〕、（２Ｒ，３Ｓ）−異性体及び（２Ｓ，３Ｒ）−
異性体双方を収率よく得ることは実質上不可能である。
【０００６】また、ラセミ体を酵素的にエステル交換し
て未変換の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を得る方法の場合
も、エステル交換された（２Ｓ，３Ｒ）−異性体は結晶
性が低いｎ−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル等
となっており、これを単離精製する方法は開示されてい
ない。
て未変換の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を得る方法の場合
も、エステル交換された（２Ｓ，３Ｒ）−異性体は結晶
性が低いｎ−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル等
となっており、これを単離精製する方法は開示されてい
ない。
【０００７】また、従来の酸又は塩基触媒を用いる化学
的エステル交換法による場合、酸ではグリシッド酸のオ
キシラン環が開裂し、塩基ではグリシッド酸が塩を形成
するため、適用が困難と考えられており、また、塩基性
触媒として有機アミン、例えば、ジメチルアミノピリジ
ンを用いるエステル交換法も報告されているが〔テトラ
ヘドロン レターズ（Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ
ｅｒｓ）２８巻、２７１３頁（１９８７年）〕、オキシ
ラン環を有する化合物に適用された例は報告されていな
い。
的エステル交換法による場合、酸ではグリシッド酸のオ
キシラン環が開裂し、塩基ではグリシッド酸が塩を形成
するため、適用が困難と考えられており、また、塩基性
触媒として有機アミン、例えば、ジメチルアミノピリジ
ンを用いるエステル交換法も報告されているが〔テトラ
ヘドロン レターズ（Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ
ｅｒｓ）２８巻、２７１３頁（１９８７年）〕、オキシ
ラン環を有する化合物に適用された例は報告されていな
い。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、トランス−
３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物のラセミ体
から（２Ｒ，３Ｓ）−異性体及び（２Ｓ，３Ｒ）−異性
体双方を収率よく製造する方法を提供するものである。
また、開裂を起こしやすいオキシラン環を有する不安定
な３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物を効率よ
く、化学的にエステル交換する方法を提供するものであ
る。
３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物のラセミ体
から（２Ｒ，３Ｓ）−異性体及び（２Ｓ，３Ｒ）−異性
体双方を収率よく製造する方法を提供するものである。
また、開裂を起こしやすいオキシラン環を有する不安定
な３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物を効率よ
く、化学的にエステル交換する方法を提供するものであ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
〔ＩＩ〕
〔ＩＩ〕
【００１０】
【化１８】
【００１１】（但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環
を表し、Ｒはエステル残基を表す。）で示されるトラン
ス−３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物のラセ
ミ体を、立体選択的にエステル交換する能力を有する酵
素の存在下、一般式〔ＩＩＩ〕
を表し、Ｒはエステル残基を表す。）で示されるトラン
ス−３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物のラセ
ミ体を、立体選択的にエステル交換する能力を有する酵
素の存在下、一般式〔ＩＩＩ〕
【００１２】
【化１９】
【００１３】（但し、Ｒ1 はＲとは異なるエステル残基
を表す。）で示されるアルコールと反応させて一方の光
学異性体のみを選択的にエステル交換し、エステル交換
した光学異性体又はエステル交換されてない光学異性体
の一方を分離取得し、他方の光学異性体を、有機アミン
の存在下、一般式〔ＩＶ〕
を表す。）で示されるアルコールと反応させて一方の光
学異性体のみを選択的にエステル交換し、エステル交換
した光学異性体又はエステル交換されてない光学異性体
の一方を分離取得し、他方の光学異性体を、有機アミン
の存在下、一般式〔ＩＶ〕
【００１４】
【化２０】
【００１５】（但し、Ｒ2 は他方の光学異性体のエステ
ル残基と異なるエステル残基を表す。）で示されるアル
コールと反応させ、化学的にエステル交換して単離する
ことにより、トランス−３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−異性体及び（２Ｓ，３
Ｒ）−異性体に分離することができる。
ル残基と異なるエステル残基を表す。）で示されるアル
コールと反応させ、化学的にエステル交換して単離する
ことにより、トランス−３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物を（２Ｒ，３Ｓ）−異性体及び（２Ｓ，３
Ｒ）−異性体に分離することができる。
【００１６】この方法において、トランス−３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物のラセミ体〔ＩＩ〕の
置換ベンゼン環としては、低級アルキル基（例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等）、低級ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピ
ルオキシ基、ブトキシ基等）等で置換されたものをあげ
ることができ、とりわけ、ベンゼン環４位に置換基を有
するものが好ましい。エステル残基（Ｒ）としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、
ｎ−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−１−プロピ
ル基、ｔ−ブチル基の低級アルキル基、フェニル基等を
あげることができ、エステル残基がメチル基であるラセ
ミ体〔ＩＩ〕は種々の有機溶媒〔芳香族有機溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、低級アルカノー
ル（例えば、エタノール、２−プロパノール）、脂肪族
有機溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサ
ン）〕中での結晶性がよいので、酵素の存在下でのエス
テル交換後の分別結晶による光学異性体の分離取得に都
合がよい。
ルグリシッド酸エステル類化合物のラセミ体〔ＩＩ〕の
置換ベンゼン環としては、低級アルキル基（例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等）、低級ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピ
ルオキシ基、ブトキシ基等）等で置換されたものをあげ
ることができ、とりわけ、ベンゼン環４位に置換基を有
するものが好ましい。エステル残基（Ｒ）としては、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、
ｎ−ブチル基、２−ブチル基、２−メチル−１−プロピ
ル基、ｔ−ブチル基の低級アルキル基、フェニル基等を
あげることができ、エステル残基がメチル基であるラセ
ミ体〔ＩＩ〕は種々の有機溶媒〔芳香族有機溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、低級アルカノー
ル（例えば、エタノール、２−プロパノール）、脂肪族
有機溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサ
ン）〕中での結晶性がよいので、酵素の存在下でのエス
テル交換後の分別結晶による光学異性体の分離取得に都
合がよい。
【００１７】トランス−３−（４−メトキシフェニル）
グリシッド酸エステル類化合物のラセミ体〔ＩＩ〕とア
ルコール〔ＩＩＩ〕との反応は、立体選択的にエステル
交換する能力を有する酵素の存在下で行うが、かかる酵
素は、トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸エステル類化合物の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体、
（２Ｓ，３Ｒ）−異性体のいずれを選択的にエステル交
換するものであってもよい。
グリシッド酸エステル類化合物のラセミ体〔ＩＩ〕とア
ルコール〔ＩＩＩ〕との反応は、立体選択的にエステル
交換する能力を有する酵素の存在下で行うが、かかる酵
素は、トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸エステル類化合物の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体、
（２Ｓ，３Ｒ）−異性体のいずれを選択的にエステル交
換するものであってもよい。
【００１８】トランス−３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物の（２Ｓ，３Ｒ）−異性体を選択的にエス
テル交換する酵素としては、例えば、セラチア（Ｓｅｒ
ｒａｔｉａ）属、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、ムコ
ール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌ
ｕｓ）属、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）
属、アプシディア（Ａｂｓｉｄｉａ）属、フサリウム
（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属、ギベレラ（Ｇｉｂｅｒｅｌｌ
ａ）属、ノイロスポラ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ）属、ト
リコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）属、リゾプス
（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、アクロモバクター（Ａｃｈｒ
ｏｍｏｂａｃｔｅｒ）属、バシルス（Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ）属、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ）属、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ）属、プロビデンシヤ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎ
ｃｉａ）属、サッカロマイコプシス（Ｓａｃｃｈａｒｏ
ｍｙｃｏｐｓｉｓ）属、ノカルディア（Ｎｏｃａｒｄｉ
ａ）属微生物由来のエステラーゼ、α−キモトリプシ
ン、豚肝臓エステラーゼ、豚すい臓エステラーゼ等を使
用することができ、例えば、アプシディア コリンビフ
ェラ（Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）ＩＦ
Ｏ ４００９、同ＩＦＯ ４０１０、アスペルギルス
オクラセウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｃｈｒａｃ
ｅｕｓ）ＩＦＯ ４３４６、アスペルギルステレウス
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）ＩＦＯ
６１２３、フサリウム オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉ
ｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）ＩＦＯ ５９４２、同ＡＴ
ＣＣ ６５９、フサリウム ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ
ｓｏｌａｎｉ）ＩＦＯ ５２３２、ギベレラ フジク
ロイ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ）Ｉ
ＦＯ ５３６８、ムコール アングリマクロスポラス
（Ｍｕｃｏｒ ａｎｇｕｌｉｍａｃｒｏｓｐｏｒｕｓ）
ＩＡＭ ６１４９、ムコールシルシネロイデス（Ｍｕｃ
ｏｒ ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ６７４
６、ムコール フラバス（Ｍｕｃｏｒ ｆｌａｖｕｓ）
ＩＡＭ ６１４３、ムコール フラギリス（Ｍｕｃｏｒ
ｆｒａｇｉｌｉｓ）ＩＦＯ ６４４９、ムコール ジ
ェネベンシス（Ｍｕｃｏｒ ｇｅｎｅｖｅｎｓｉｓ）Ｉ
ＡＭ ６０９１、ムコール グロボサス（Ｍｕｃｏｒ
ｇｌｏｂｏｓｕｓ）ＩＦＯ ６７４５、ムコール ジャ
ンセニ（Ｍｕｃｏｒ ｊａｎｓｓｅｎｉｉ）ＩＦＯ ５
３９８、ムコール ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖ
ａｎｉｃｕｓ）ＩＦＯ ４５６９、同ＩＦＯ ４５７
０、同ＩＦＯ ４５７２、同ＩＦＯ ５３８２、ムコー
ルランプロスポラス（Ｍｕｃｏｒ ｌａｍｐｒｏｓｐｏ
ｒｕｓ）ＩＦＯ ６３３７、ムコール ペトリンスラリ
ス（Ｍｕｃｏｒ ｐｅｔｒｉｎｓｕｌａｒｉｓ）ＩＦＯ
６７５１、ムコール プランベウス（Ｍｕｃｏｒ ｐ
ｌｕｍｂｅｕｓ）ＩＡＭ ６１１７、ムコール プライ
ニ（Ｍｕｃｏｒ ｐｒａｉｎｉ）ＩＡＭ６１２０、ムコ
ール プシラス（Ｍｕｃｏｒ ｐｕｓｉｌｌｕｓ）ＩＡ
Ｍ ６１２２、ムコール ラセモサス（Ｍｕｃｏｒ ｒ
ａｃｅｍｏｓｕｓ）ＩＦＯ ４５８１、ムコール ラマ
ニアヌス（Ｍｕｃｏｒ ｒａｍａｎｎｉａｎｕｓ）ＩＡ
Ｍ６１２８、ムコール レカルバス（Ｍｕｃｏｒ ｒｅ
ｃｕｒｖｕｓ）ＩＡＭ６１２９、ムコール シルバティ
カス（Ｍｕｃｏｒ ｓｉｌｖａｔｉｃｕｓ）ＩＦＯ ６
７５３、ムコール スピネッセンス（Ｍｕｃｏｒ ｓｐ
ｉｎｅｓｃｅｎｓ）ＩＡＭ ６０７１、ムコール サブ
チリシマス（Ｍｕｃｏｒ ｓｕｂｔｉｌｉｓｓｉｍｕ
ｓ）ＩＦＯ ６３３８、ノイロスポラ クラッサ（Ｎｅ
ｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）ＩＦＯ ６０６８、
リゾプス アリザス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚ
ｕｓ）ＩＦＯ ５７８０、リゾプス デレマー（Ｒｈｉ
ｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）ＡＴＣＣ ３４６１２、
リゾプス ジャポニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｊａｐｏ
ｎｉｃｕｓ）ＩＦＯ ４７５８、トリコデルマ ビリデ
（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｉｄｅ）ＩＦＯ ４
８４７、アクロモバクター サイクロクラステス（Ａｃ
ｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｃｙｃｌｏｃｌａｓｔｅｓ）
ＩＡＭ １０１３、バシルス スフェリカス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ）ＩＦＯ ３５２５、
ブレビバクテリウム ケトグルタミカム（Ｂｒｅｖｉｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ ｋｅｔｏｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ）Ａ
ＴＣＣ１５５８８、コリネバクテリウム アルカノリテ
ィカム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｌｋａｎ
ｏｌｙｔｉｃｕｍ）ＡＴＣＣ ２１５１１、コリネバク
テリウム ハイドロカーボクラスタム（Ｃｏｒｙｎｅｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｃｌａｓｔｕ
ｍ）ＡＴＣＣ １５５９２、コリネバクテリウムプリモ
リオキシダンス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐ
ｒｉｍｏｒｉｏｘｙｄａｎｓ）ＡＴＣＣ ３１０１５、
プロビデンシヤ アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄ
ｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）ＪＣＭ １
６７３、シュードモナス ムタビリス（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ ｍｕｔａｂｉｌｉｓ）ＡＴＣＣ ３１０１
４、シュードモナス プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ｐｕｔｉｄａ）ＡＴＣＣ １７４２６、同ＡＴＣＣ１
７４５３、同ＡＴＣＣ ３３０１５、セラチア リクエ
ファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｌｉｑｕｅｆａｃｉ
ｅｎｓ）ＡＴＣＣ ２７５９２、セラチア マルセッセ
ンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）ＡＴ
ＣＣ １３８８０、同ＡＴＣＣ １４７６４、同ＡＴＣ
Ｃ １９１８０、同ＡＴＣＣ ２１０７４、同ＡＴＣＣ
２７１１７、同 ＡＴＣＣ ２１２１２、セラチア
マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅ
ｎｓ）Ｓｒ４１（ＦＥＲＭ ＢＰ−４８７）、カンジダ
パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌ
ｏｓｉｓ）ＩＦＯ ０５８５、サッカロマイコプシス
リポリティカ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ ｌ
ｉｐｏｌｙｔｉｃａ）ＩＦＯ ０７１７、同ＩＦＯ ０
７４６、同ＩＦＯ １１９５、同ＩＦＯ １２０９、同
ＩＦＯ １５４８、ノカルディア アステロイデス（Ｎ
ｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ３３
８４、同ＩＦＯ ３４２４、同ＩＦＯ ３４２３、ノカ
ルディア ガードネリ（Ｎｏｃａｒｄｉａｇａｒｄｎｅ
ｒｉ）ＡＴＣＣ ９６０４由来のエステラーゼ等をあげ
ることができる。
テル類化合物の（２Ｓ，３Ｒ）−異性体を選択的にエス
テル交換する酵素としては、例えば、セラチア（Ｓｅｒ
ｒａｔｉａ）属、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、ムコ
ール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌ
ｕｓ）属、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）
属、アプシディア（Ａｂｓｉｄｉａ）属、フサリウム
（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属、ギベレラ（Ｇｉｂｅｒｅｌｌ
ａ）属、ノイロスポラ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ）属、ト
リコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）属、リゾプス
（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、アクロモバクター（Ａｃｈｒ
ｏｍｏｂａｃｔｅｒ）属、バシルス（Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ）属、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ）属、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ）属、プロビデンシヤ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎ
ｃｉａ）属、サッカロマイコプシス（Ｓａｃｃｈａｒｏ
ｍｙｃｏｐｓｉｓ）属、ノカルディア（Ｎｏｃａｒｄｉ
ａ）属微生物由来のエステラーゼ、α−キモトリプシ
ン、豚肝臓エステラーゼ、豚すい臓エステラーゼ等を使
用することができ、例えば、アプシディア コリンビフ
ェラ（Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）ＩＦ
Ｏ ４００９、同ＩＦＯ ４０１０、アスペルギルス
オクラセウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｃｈｒａｃ
ｅｕｓ）ＩＦＯ ４３４６、アスペルギルステレウス
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）ＩＦＯ
６１２３、フサリウム オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉ
ｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）ＩＦＯ ５９４２、同ＡＴ
ＣＣ ６５９、フサリウム ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ
ｓｏｌａｎｉ）ＩＦＯ ５２３２、ギベレラ フジク
ロイ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ）Ｉ
ＦＯ ５３６８、ムコール アングリマクロスポラス
（Ｍｕｃｏｒ ａｎｇｕｌｉｍａｃｒｏｓｐｏｒｕｓ）
ＩＡＭ ６１４９、ムコールシルシネロイデス（Ｍｕｃ
ｏｒ ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ６７４
６、ムコール フラバス（Ｍｕｃｏｒ ｆｌａｖｕｓ）
ＩＡＭ ６１４３、ムコール フラギリス（Ｍｕｃｏｒ
ｆｒａｇｉｌｉｓ）ＩＦＯ ６４４９、ムコール ジ
ェネベンシス（Ｍｕｃｏｒ ｇｅｎｅｖｅｎｓｉｓ）Ｉ
ＡＭ ６０９１、ムコール グロボサス（Ｍｕｃｏｒ
ｇｌｏｂｏｓｕｓ）ＩＦＯ ６７４５、ムコール ジャ
ンセニ（Ｍｕｃｏｒ ｊａｎｓｓｅｎｉｉ）ＩＦＯ ５
３９８、ムコール ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖ
ａｎｉｃｕｓ）ＩＦＯ ４５６９、同ＩＦＯ ４５７
０、同ＩＦＯ ４５７２、同ＩＦＯ ５３８２、ムコー
ルランプロスポラス（Ｍｕｃｏｒ ｌａｍｐｒｏｓｐｏ
ｒｕｓ）ＩＦＯ ６３３７、ムコール ペトリンスラリ
ス（Ｍｕｃｏｒ ｐｅｔｒｉｎｓｕｌａｒｉｓ）ＩＦＯ
６７５１、ムコール プランベウス（Ｍｕｃｏｒ ｐ
ｌｕｍｂｅｕｓ）ＩＡＭ ６１１７、ムコール プライ
ニ（Ｍｕｃｏｒ ｐｒａｉｎｉ）ＩＡＭ６１２０、ムコ
ール プシラス（Ｍｕｃｏｒ ｐｕｓｉｌｌｕｓ）ＩＡ
Ｍ ６１２２、ムコール ラセモサス（Ｍｕｃｏｒ ｒ
ａｃｅｍｏｓｕｓ）ＩＦＯ ４５８１、ムコール ラマ
ニアヌス（Ｍｕｃｏｒ ｒａｍａｎｎｉａｎｕｓ）ＩＡ
Ｍ６１２８、ムコール レカルバス（Ｍｕｃｏｒ ｒｅ
ｃｕｒｖｕｓ）ＩＡＭ６１２９、ムコール シルバティ
カス（Ｍｕｃｏｒ ｓｉｌｖａｔｉｃｕｓ）ＩＦＯ ６
７５３、ムコール スピネッセンス（Ｍｕｃｏｒ ｓｐ
ｉｎｅｓｃｅｎｓ）ＩＡＭ ６０７１、ムコール サブ
チリシマス（Ｍｕｃｏｒ ｓｕｂｔｉｌｉｓｓｉｍｕ
ｓ）ＩＦＯ ６３３８、ノイロスポラ クラッサ（Ｎｅ
ｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）ＩＦＯ ６０６８、
リゾプス アリザス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚ
ｕｓ）ＩＦＯ ５７８０、リゾプス デレマー（Ｒｈｉ
ｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）ＡＴＣＣ ３４６１２、
リゾプス ジャポニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｊａｐｏ
ｎｉｃｕｓ）ＩＦＯ ４７５８、トリコデルマ ビリデ
（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｉｄｅ）ＩＦＯ ４
８４７、アクロモバクター サイクロクラステス（Ａｃ
ｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｃｙｃｌｏｃｌａｓｔｅｓ）
ＩＡＭ １０１３、バシルス スフェリカス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ）ＩＦＯ ３５２５、
ブレビバクテリウム ケトグルタミカム（Ｂｒｅｖｉｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ ｋｅｔｏｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ）Ａ
ＴＣＣ１５５８８、コリネバクテリウム アルカノリテ
ィカム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｌｋａｎ
ｏｌｙｔｉｃｕｍ）ＡＴＣＣ ２１５１１、コリネバク
テリウム ハイドロカーボクラスタム（Ｃｏｒｙｎｅｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｃｌａｓｔｕ
ｍ）ＡＴＣＣ １５５９２、コリネバクテリウムプリモ
リオキシダンス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐ
ｒｉｍｏｒｉｏｘｙｄａｎｓ）ＡＴＣＣ ３１０１５、
プロビデンシヤ アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄ
ｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）ＪＣＭ １
６７３、シュードモナス ムタビリス（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ ｍｕｔａｂｉｌｉｓ）ＡＴＣＣ ３１０１
４、シュードモナス プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ｐｕｔｉｄａ）ＡＴＣＣ １７４２６、同ＡＴＣＣ１
７４５３、同ＡＴＣＣ ３３０１５、セラチア リクエ
ファシエンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｌｉｑｕｅｆａｃｉ
ｅｎｓ）ＡＴＣＣ ２７５９２、セラチア マルセッセ
ンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）ＡＴ
ＣＣ １３８８０、同ＡＴＣＣ １４７６４、同ＡＴＣ
Ｃ １９１８０、同ＡＴＣＣ ２１０７４、同ＡＴＣＣ
２７１１７、同 ＡＴＣＣ ２１２１２、セラチア
マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅ
ｎｓ）Ｓｒ４１（ＦＥＲＭ ＢＰ−４８７）、カンジダ
パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌ
ｏｓｉｓ）ＩＦＯ ０５８５、サッカロマイコプシス
リポリティカ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ ｌ
ｉｐｏｌｙｔｉｃａ）ＩＦＯ ０７１７、同ＩＦＯ ０
７４６、同ＩＦＯ １１９５、同ＩＦＯ １２０９、同
ＩＦＯ １５４８、ノカルディア アステロイデス（Ｎ
ｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ３３
８４、同ＩＦＯ ３４２４、同ＩＦＯ ３４２３、ノカ
ルディア ガードネリ（Ｎｏｃａｒｄｉａｇａｒｄｎｅ
ｒｉ）ＡＴＣＣ ９６０４由来のエステラーゼ等をあげ
ることができる。
【００１９】また、アルカリ性リパーゼ〔アクロモバク
ター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）由来、和光純薬工
業株式会社製〕、リパーゼＢ〔シュードモナス フラジ
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｒａｇｉ）２２−３９Ｂ
由来、和光純薬工業株式会社製〕、リパーゼＭ「アマ
ノ」１０〔ムコール ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａ
ｖａｎｉｃｕｓ）由来、天野製薬株式会社製〕、リパー
ゼ タイプＸＩ〔リゾプス アリザス（Ｒｈｉｚｏｐｕ
ｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）由来、シグマ社製〕、タリパー
ゼ〔リゾプス デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅ
ｍａｒ）由来、田辺製薬株式会社製〕、リパーゼＮＫ−
１１６〔リゾプス ジャポニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ
ｊａｐｏｎｉｃｕｓ）由来、長瀬産業株式会社製〕、リ
パーゼＮ（リゾプス ニビウス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎ
ｉｖｅｕｓ）由来、天野製薬株式会社製）、リパーゼ
タイプＶＩＩ〔カンジダ シリンドラシア（Ｃａｎｄｉ
ｄａｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）由来、シグマ社製〕、リ
パーゼ（ブタ膵臓由来、和光純薬工業株式会社製）、エ
ステラーゼ（ブタ肝臓由来、シグマ社製）、コレステロ
ールエステラーゼ〔カンジダ ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ
ｒｕｇｏｓａ）由来、長瀬産業株式会社製）、リパー
ゼＯＦ〔カンジダ シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ
ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）由来、名糖産業株式会社
製〕、リパーゼＱＬ〔アルカリゲネス エスピー（Ａｌ
ｋａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）由来、名糖産業株式会社
製〕、リパーゼＡＬ〔アクロモバクター エスピー（Ａ
ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）由来、名糖産業株
式会社製〕、リパーゼＰＬ〔アルカリゲネス エスピー
（Ａｌｋａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）由来、名糖産業株
式会社製〕等の市販酵素を用いこともできる。
ター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）由来、和光純薬工
業株式会社製〕、リパーゼＢ〔シュードモナス フラジ
（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｒａｇｉ）２２−３９Ｂ
由来、和光純薬工業株式会社製〕、リパーゼＭ「アマ
ノ」１０〔ムコール ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａ
ｖａｎｉｃｕｓ）由来、天野製薬株式会社製〕、リパー
ゼ タイプＸＩ〔リゾプス アリザス（Ｒｈｉｚｏｐｕ
ｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）由来、シグマ社製〕、タリパー
ゼ〔リゾプス デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅ
ｍａｒ）由来、田辺製薬株式会社製〕、リパーゼＮＫ−
１１６〔リゾプス ジャポニカス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ
ｊａｐｏｎｉｃｕｓ）由来、長瀬産業株式会社製〕、リ
パーゼＮ（リゾプス ニビウス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎ
ｉｖｅｕｓ）由来、天野製薬株式会社製）、リパーゼ
タイプＶＩＩ〔カンジダ シリンドラシア（Ｃａｎｄｉ
ｄａｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）由来、シグマ社製〕、リ
パーゼ（ブタ膵臓由来、和光純薬工業株式会社製）、エ
ステラーゼ（ブタ肝臓由来、シグマ社製）、コレステロ
ールエステラーゼ〔カンジダ ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ
ｒｕｇｏｓａ）由来、長瀬産業株式会社製）、リパー
ゼＯＦ〔カンジダ シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ
ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）由来、名糖産業株式会社
製〕、リパーゼＱＬ〔アルカリゲネス エスピー（Ａｌ
ｋａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）由来、名糖産業株式会社
製〕、リパーゼＡＬ〔アクロモバクター エスピー（Ａ
ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）由来、名糖産業株
式会社製〕、リパーゼＰＬ〔アルカリゲネス エスピー
（Ａｌｋａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）由来、名糖産業株
式会社製〕等の市販酵素を用いこともできる。
【００２０】これら酵素のうち、セラチア マルセッセ
ンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、カ
ンジダ シリンドラシア（Ｃａｎｄｉａ ｃｙｌｉｎｄ
ｒａｃｅａ）微生物由来のエステラーゼを使用するのが
好ましい。
ンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、カ
ンジダ シリンドラシア（Ｃａｎｄｉａ ｃｙｌｉｎｄ
ｒａｃｅａ）微生物由来のエステラーゼを使用するのが
好ましい。
【００２１】一方、トランス−３−フェニルグリシッド
酸エステル類化合物の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を選択的
にエステル交換する酵素としては、例えば、ミクロコッ
カス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、アグロバクテリウ
ム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、マイクロバクテ
リウム（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、リゾビウ
ム（Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ）属、シトロバクター（Ｃｉｔ
ｒｏｂａｃｔｅｒ）属、デバリオミセス（Ｄｅｂａｒｙ
ｏｍｙｃｅｓ）属、ハンセニアスポラ（Ｈａｎｓｅｎｉ
ａｓｐｏｒａ）属、ハンゼヌラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）
属、ピチア（Ｐｉｃｈｉａ）属、ロドスポリディウム
（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）属、シゾサッカロミ
セス（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属、
スポロボロミセス（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ）
属、クロエケラ（Ｋｌｏｅｃｋｅｒａ）属、トルラスポ
ラ（Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ）属、ストレプトミセス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属微生物由来のエステラ
ーゼ等を使用することができる。
酸エステル類化合物の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を選択的
にエステル交換する酵素としては、例えば、ミクロコッ
カス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、アグロバクテリウ
ム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、マイクロバクテ
リウム（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、リゾビウ
ム（Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ）属、シトロバクター（Ｃｉｔ
ｒｏｂａｃｔｅｒ）属、デバリオミセス（Ｄｅｂａｒｙ
ｏｍｙｃｅｓ）属、ハンセニアスポラ（Ｈａｎｓｅｎｉ
ａｓｐｏｒａ）属、ハンゼヌラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）
属、ピチア（Ｐｉｃｈｉａ）属、ロドスポリディウム
（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）属、シゾサッカロミ
セス（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属、
スポロボロミセス（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ）
属、クロエケラ（Ｋｌｏｅｃｋｅｒａ）属、トルラスポ
ラ（Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ）属、ストレプトミセス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属微生物由来のエステラ
ーゼ等を使用することができる。
【００２２】かかる微生物酵素の具体例としては、ミク
ロコッカス ユリエ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｕｒｅ
ａｅ）ＩＡＭ １０１０（ＦＥＲＭ ＢＰ−２９９
６）、アグロバクテリウム ラジオバクター（Ａｇｒｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ）ＩＡＭ
１５２６、同ＩＦＯ １３２５９、マイクロバクテリ
ウム エスピー（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓ
ｐ．）ＡＴＣＣ ２１３７６、リゾビウム メリロッテ
（Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｍｅｌｉｏｔｉ）ＩＦＯ １３
３３６、シトロバクター フロンディ（Ｃｉｔｒｏｂａ
ｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）ＡＴＣＣ ８０９０、デ
バリオミセス ハンセニー バル ファブリ（Ｄｅｂａ
ｒｙｏｍｙｃｅｓ ｈａｎｓｅｎｉｉ ｖａｒ． ｆａ
ｂｒｙｉ）ＩＦＯ ００１５、デバリオミセス ネパレ
ンシス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｎｅｐａｌｅｎｓ
ｉｓ）ＩＦＯ ００３９、ハンセニアスポラ バルビエ
ンシス（Ｈａｎｓｅｎｉａｓｐｏｒａ ｖａｌｂｙｅｎ
ｓ）ＩＦＯ ０１１５、ハンゼヌラ ポリモアファ（Ｈ
ａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １
０２４、ハンゼヌラ サツルナス（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ
ｓａｔｕｒｎｕｓ）ＨＵＴ ７０８７、ピチア ファ
リノーサ（Ｐｉｃｈｉａ ｆａｒｉｎｏｓａ）ＩＦＯ
０６０７、ピチア パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓ
ｔｏｒｉｓ）ＩＦＯ０９４８、同ＩＦＯ １０１３、同
ＩＡＭ １２２６７、ピチア ウイカーハミー（Ｐｉｃ
ｈｉａ ｗｉｃｋｅｒｈａｍｉｉ）ＩＦＯ １２７８、
ロドスポリディウム トルロイデス（Ｒｈｏｄｏｓｐｏ
ｒｉｄｉｕｍ ｔｏｒｕｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ０５５
９、シゾサッカロミセス ポンべ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃ
ｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）ＩＦＯ ０３５
８、スポロボロミセス グラシリス（Ｓｐｏｒｏｂｏｌ
ｏｍｙｃｅｓ ｇｒａｃｉｌｌｉｓ）ＩＦＯ １０３
３、クロエケラ コルティシス（Ｋｌｏｅｃｋｅｒａ
ｃｏｒｔｉｃｉｓ）ＩＦＯ０６３３、トルラスポラ デ
ルブルエキー（Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ ｄｅｌｂｒｕ
ｅｃｋｉｉ）ＩＦＯ ０４２２、ストレプトミセス グ
リセウス サブスプ グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｇｒｉｓｅｕ
ｓ）ＩＦＯ ３４３０、同ＩＦＯ ３３５５、ストレプ
トミセスラベンデュラー サブスプ ラベンデュラー
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌａｖｅｎｄｕｌａｅ
ｓｕｂｓｐ． ｌａｖｅｎｄｕｌａｅ）ＩＦＯ ３３６
１、同ＩＦＯ ３４１５、同ＩＦＯ ３１４６由来のエ
ステラーゼ等をあげることができる。
ロコッカス ユリエ（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｕｒｅ
ａｅ）ＩＡＭ １０１０（ＦＥＲＭ ＢＰ−２９９
６）、アグロバクテリウム ラジオバクター（Ａｇｒｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ）ＩＡＭ
１５２６、同ＩＦＯ １３２５９、マイクロバクテリ
ウム エスピー（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓ
ｐ．）ＡＴＣＣ ２１３７６、リゾビウム メリロッテ
（Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｍｅｌｉｏｔｉ）ＩＦＯ １３
３３６、シトロバクター フロンディ（Ｃｉｔｒｏｂａ
ｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）ＡＴＣＣ ８０９０、デ
バリオミセス ハンセニー バル ファブリ（Ｄｅｂａ
ｒｙｏｍｙｃｅｓ ｈａｎｓｅｎｉｉ ｖａｒ． ｆａ
ｂｒｙｉ）ＩＦＯ ００１５、デバリオミセス ネパレ
ンシス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｎｅｐａｌｅｎｓ
ｉｓ）ＩＦＯ ００３９、ハンセニアスポラ バルビエ
ンシス（Ｈａｎｓｅｎｉａｓｐｏｒａ ｖａｌｂｙｅｎ
ｓ）ＩＦＯ ０１１５、ハンゼヌラ ポリモアファ（Ｈ
ａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）ＩＦＯ １
０２４、ハンゼヌラ サツルナス（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ
ｓａｔｕｒｎｕｓ）ＨＵＴ ７０８７、ピチア ファ
リノーサ（Ｐｉｃｈｉａ ｆａｒｉｎｏｓａ）ＩＦＯ
０６０７、ピチア パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓ
ｔｏｒｉｓ）ＩＦＯ０９４８、同ＩＦＯ １０１３、同
ＩＡＭ １２２６７、ピチア ウイカーハミー（Ｐｉｃ
ｈｉａ ｗｉｃｋｅｒｈａｍｉｉ）ＩＦＯ １２７８、
ロドスポリディウム トルロイデス（Ｒｈｏｄｏｓｐｏ
ｒｉｄｉｕｍ ｔｏｒｕｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ ０５５
９、シゾサッカロミセス ポンべ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃ
ｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）ＩＦＯ ０３５
８、スポロボロミセス グラシリス（Ｓｐｏｒｏｂｏｌ
ｏｍｙｃｅｓ ｇｒａｃｉｌｌｉｓ）ＩＦＯ １０３
３、クロエケラ コルティシス（Ｋｌｏｅｃｋｅｒａ
ｃｏｒｔｉｃｉｓ）ＩＦＯ０６３３、トルラスポラ デ
ルブルエキー（Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ ｄｅｌｂｒｕ
ｅｃｋｉｉ）ＩＦＯ ０４２２、ストレプトミセス グ
リセウス サブスプ グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｇｒｉｓｅｕ
ｓ）ＩＦＯ ３４３０、同ＩＦＯ ３３５５、ストレプ
トミセスラベンデュラー サブスプ ラベンデュラー
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌａｖｅｎｄｕｌａｅ
ｓｕｂｓｐ． ｌａｖｅｎｄｕｌａｅ）ＩＦＯ ３３６
１、同ＩＦＯ ３４１５、同ＩＦＯ ３１４６由来のエ
ステラーゼ等をあげることができる。
【００２３】酵素は市販酵素を使用してもよく、微生物
細胞の培養液から得られるものであってもよい。また、
酵素は微生物の野性株、変異株から得られるものであっ
てもよく、遺伝子組み換え、細胞融合等の生物工学的手
法により誘導された細菌であってもよい。
細胞の培養液から得られるものであってもよい。また、
酵素は微生物の野性株、変異株から得られるものであっ
てもよく、遺伝子組み換え、細胞融合等の生物工学的手
法により誘導された細菌であってもよい。
【００２４】これら酵素はそのまま使用することもでき
るが、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法（例え
ば、カラギーナンゲル法）、寒天ゲル法、光架橋性樹脂
法、ポリエチレングリコール法、セライト法等の公知の
方法で固定化して使用することもできる。
るが、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法（例え
ば、カラギーナンゲル法）、寒天ゲル法、光架橋性樹脂
法、ポリエチレングリコール法、セライト法等の公知の
方法で固定化して使用することもできる。
【００２５】アルコール〔ＩＩＩ〕の具体例としては、
鎖状アルカノール（例えば、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノ
ール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノー
ル、ｎ−ペンタノール、３−ペンタノール、ｎ−ヘキサ
ノール、ｎ−ヘプタノール、２−ヘプタノール、ｎ−オ
クタノール、２−オクタノール）、環状アルカノール
（例えば、シクロヘキサノール、シクロペンタノー
ル）、置換鎖状アルカノール（例えば、２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、４−カル
ボキシ−ｎ−ブタノール）等の中から適宜選択して使用
することができる。
鎖状アルカノール（例えば、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノ
ール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノー
ル、ｎ−ペンタノール、３−ペンタノール、ｎ−ヘキサ
ノール、ｎ−ヘプタノール、２−ヘプタノール、ｎ−オ
クタノール、２−オクタノール）、環状アルカノール
（例えば、シクロヘキサノール、シクロペンタノー
ル）、置換鎖状アルカノール（例えば、２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、４−カル
ボキシ−ｎ−ブタノール）等の中から適宜選択して使用
することができる。
【００２６】反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施す
ることができ、溶媒としては、芳香族有機溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化芳香
族有機溶媒（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン）、脂肪族有機溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサン）、ハロゲン化脂肪族有機溶媒（例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリ
クロロエタン）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、エーテ
ル系溶媒（例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ．−ブチルメチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル）等をあげることができ、とりわけ、ベンゼン、キシ
レン、ヘキサン、四塩化炭素、トリクロロエタン、ジイ
ソプロピルエーテルを用いるのが好ましい。
ることができ、溶媒としては、芳香族有機溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロゲン化芳香
族有機溶媒（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン）、脂肪族有機溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサン）、ハロゲン化脂肪族有機溶媒（例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリ
クロロエタン）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、エーテ
ル系溶媒（例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ．−ブチルメチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル）等をあげることができ、とりわけ、ベンゼン、キシ
レン、ヘキサン、四塩化炭素、トリクロロエタン、ジイ
ソプロピルエーテルを用いるのが好ましい。
【００２７】基質であるラセミ体〔ＩＩ〕の濃度は、概
ね、０．０２−２モル／リットル、とりわけ０．０２−
２モル／リットルとするのが好ましく、アルコール〔Ｉ
ＩＩ〕の濃度は、０．０１−１６モル／リットル、とり
わけ０．１−８モル／リットルとするのが好ましい。化
合物〔ＩＩ〕とアルコール〔ＩＩＩ〕とのモル比は１：
０．５−１：８、とりわけ１：１−１：４であるのが好
ましい。
ね、０．０２−２モル／リットル、とりわけ０．０２−
２モル／リットルとするのが好ましく、アルコール〔Ｉ
ＩＩ〕の濃度は、０．０１−１６モル／リットル、とり
わけ０．１−８モル／リットルとするのが好ましい。化
合物〔ＩＩ〕とアルコール〔ＩＩＩ〕とのモル比は１：
０．５−１：８、とりわけ１：１−１：４であるのが好
ましい。
【００２８】酵素の使用量は、使用する酵素の種類、使
用形態等により異なるが、通常、トランス−３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物のラセミ体〔ＩＩ〕１
ｇ当たり、１．０×１０4 −１．０×１０7 ユニットの
オリーブ油分解活性を有する酵素を使用するのが好まし
く、とりわけ、ラセミ体〔ＩＩ〕１ｇ当たり、２．０×
１０5 −１．０×１０6 ユニットのオリーブ油分解活性
を有する酵素を使用するのが好ましい。反応は常温ない
し加温下、好ましくは２０−６０°Ｃ、とりわけ好まし
くは３０−４０°Ｃで好適に進行する。
用形態等により異なるが、通常、トランス−３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物のラセミ体〔ＩＩ〕１
ｇ当たり、１．０×１０4 −１．０×１０7 ユニットの
オリーブ油分解活性を有する酵素を使用するのが好まし
く、とりわけ、ラセミ体〔ＩＩ〕１ｇ当たり、２．０×
１０5 −１．０×１０6 ユニットのオリーブ油分解活性
を有する酵素を使用するのが好ましい。反応は常温ない
し加温下、好ましくは２０−６０°Ｃ、とりわけ好まし
くは３０−４０°Ｃで好適に進行する。
【００２９】エステル交換後の２つの光学異性体混合物
から一方の光学異性体の分離取得は、エステル残基の相
違に基づく、両光学異性体の物理化学的性質の差を利用
して行うことができ、例えば、溶解度差を使用した分別
結晶法、クロマトグラフィー法、蒸留法等の公知方法を
適宜利用して行うことができる。一般に、炭素数が少な
いエステル残基を有するエステルは、炭素数が長いエス
テル残基を有するエステルよりも、有機溶媒に対する溶
解度が低く、例えば、ラセミ体〔ＩＩ〕としてメチルエ
ステルを用い、アルコール〔ＩＩＩ〕としてｎ−ブチル
アルコールを使用して一方の光学異性体を選択的にエス
テル交換した場合、又はラセミ体〔ＩＩ〕としてｎ−ブ
チルエステルを用い、アルコール〔ＩＩＩ〕としてメタ
ノールを使用して一方の光学異性体を選択的にエステル
交換した場合、メチルエステルである光学異性体はｎ−
ブチルエステルである光学異性体よりも芳香族有機溶媒
（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、低級アル
カノール（例えば、エタノール、２−プロパノール）、
脂肪族有機溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン）等に対する溶解度が低いため、これら溶媒中
での優先晶析法により、純粋な形で取得することができ
る。この際、ラセミ体〔ＩＩ〕とアルコール〔ＩＩＩ〕
との反応に使用した溶媒を用いて分別結晶により２つの
光学異性体を分割することもできる。
から一方の光学異性体の分離取得は、エステル残基の相
違に基づく、両光学異性体の物理化学的性質の差を利用
して行うことができ、例えば、溶解度差を使用した分別
結晶法、クロマトグラフィー法、蒸留法等の公知方法を
適宜利用して行うことができる。一般に、炭素数が少な
いエステル残基を有するエステルは、炭素数が長いエス
テル残基を有するエステルよりも、有機溶媒に対する溶
解度が低く、例えば、ラセミ体〔ＩＩ〕としてメチルエ
ステルを用い、アルコール〔ＩＩＩ〕としてｎ−ブチル
アルコールを使用して一方の光学異性体を選択的にエス
テル交換した場合、又はラセミ体〔ＩＩ〕としてｎ−ブ
チルエステルを用い、アルコール〔ＩＩＩ〕としてメタ
ノールを使用して一方の光学異性体を選択的にエステル
交換した場合、メチルエステルである光学異性体はｎ−
ブチルエステルである光学異性体よりも芳香族有機溶媒
（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、低級アル
カノール（例えば、エタノール、２−プロパノール）、
脂肪族有機溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン）等に対する溶解度が低いため、これら溶媒中
での優先晶析法により、純粋な形で取得することができ
る。この際、ラセミ体〔ＩＩ〕とアルコール〔ＩＩＩ〕
との反応に使用した溶媒を用いて分別結晶により２つの
光学異性体を分割することもできる。
【００３０】こうして、分割された２つの光学異性体の
うち、分離取得されなかった光学異性体を、有機アミン
の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で、アルコール〔Ｉ
Ｖ〕と反応させて化学的にエステル交換して単離するこ
とができる。
うち、分離取得されなかった光学異性体を、有機アミン
の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で、アルコール〔Ｉ
Ｖ〕と反応させて化学的にエステル交換して単離するこ
とができる。
【００３１】アルコール〔ＩＶ〕としては、分離取得さ
れなかった光学異性体のエステル残基と異なるエステル
残基を有するアルコールを使用することができ、鎖状ア
ルカノール（例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、
２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、
２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−
ペンタノール、３−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、
ｎ−ヘプタノール、２−ヘプタノール、ｎ−オクタノー
ル、２−オクタノール）、環状アルカノール（例えば、
シクロヘキサノール、シクロペンタノール）、置換鎖状
アルカノール（例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−メタノール、４−カルボキシ−ｎ−ブ
タノール）等の中から適宜選択して使用することができ
る。
れなかった光学異性体のエステル残基と異なるエステル
残基を有するアルコールを使用することができ、鎖状ア
ルカノール（例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、
２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、
２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｎ−
ペンタノール、３−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、
ｎ−ヘプタノール、２−ヘプタノール、ｎ−オクタノー
ル、２−オクタノール）、環状アルカノール（例えば、
シクロヘキサノール、シクロペンタノール）、置換鎖状
アルカノール（例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−メタノール、４−カルボキシ−ｎ−ブ
タノール）等の中から適宜選択して使用することができ
る。
【００３２】有機アミンとしては、例えば、モノアルキ
ルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロ
ピルアミン、ブチルアミン）、ジアルキルアミン（例え
ば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン）、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン）、環状アミン（例えば、モルホ
リン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン）等を使用す
ることができるが、とりわけ、ジエチルアミン、ジプロ
ピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシル
アミン等のジアルキルアミンを使用するのが好ましい。
ルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロ
ピルアミン、ブチルアミン）、ジアルキルアミン（例え
ば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン）、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン）、環状アミン（例えば、モルホ
リン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン）等を使用す
ることができるが、とりわけ、ジエチルアミン、ジプロ
ピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシル
アミン等のジアルキルアミンを使用するのが好ましい。
【００３３】溶媒としては、ラセミ体〔ＩＩ〕とアルコ
ール〔ＩＩＩ〕との反応に使用した溶媒をいずれも使用
することができ、分別結晶により２つの光学異性体の分
割を行った場合には、分割の際に得られる母液をそのま
まの形で使用することもできる。
ール〔ＩＩＩ〕との反応に使用した溶媒をいずれも使用
することができ、分別結晶により２つの光学異性体の分
割を行った場合には、分割の際に得られる母液をそのま
まの形で使用することもできる。
【００３４】化学的にエステル交換する光学異性体の濃
度は、概ね、０．０１−３モル／リットル、とりわけ
０．１−２モル／リットルとするのが好ましく、アルコ
ール〔ＩＶ〕の濃度は、０．０１−３０モル／リット
ル、とりわけ１−２０モル／リットルとするのが好まし
い。光学異性体とアルコール〔ＩＶ〕とのモル比は１：
１−１：１０００、とりわけ１：２−１：１０であるの
が好ましい。有機アミンは光学異性体に対して、モル比
で１：１００００−１：１、とりわけ１：１００−１：
１０となるように使用するのが好適である。反応は常温
ないし加温下、好ましくは０−８０°Ｃ、とりわけ好ま
しくは３０−４０°Ｃで好適に進行する。
度は、概ね、０．０１−３モル／リットル、とりわけ
０．１−２モル／リットルとするのが好ましく、アルコ
ール〔ＩＶ〕の濃度は、０．０１−３０モル／リット
ル、とりわけ１−２０モル／リットルとするのが好まし
い。光学異性体とアルコール〔ＩＶ〕とのモル比は１：
１−１：１０００、とりわけ１：２−１：１０であるの
が好ましい。有機アミンは光学異性体に対して、モル比
で１：１００００−１：１、とりわけ１：１００−１：
１０となるように使用するのが好適である。反応は常温
ないし加温下、好ましくは０−８０°Ｃ、とりわけ好ま
しくは３０−４０°Ｃで好適に進行する。
【００３５】化学的にエステル交換された化合物は、反
応後の溶液から例えば、溶解度差を使用した分別結晶
法、クロマトグラフィー法、蒸留法等の公知方法を利用
して単離することができる。メタノールを用いて化学的
にエステル交換した場合、生成するメチルエステルは種
々の有機溶媒〔芳香族有機溶媒（例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン）、低級アルカノール（例えば、エタ
ノール、２−プロパノール）、脂肪族有機溶媒（例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）〕中での結
晶性がよいので、優先晶析により容易に純品を単離する
ことができる。
応後の溶液から例えば、溶解度差を使用した分別結晶
法、クロマトグラフィー法、蒸留法等の公知方法を利用
して単離することができる。メタノールを用いて化学的
にエステル交換した場合、生成するメチルエステルは種
々の有機溶媒〔芳香族有機溶媒（例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン）、低級アルカノール（例えば、エタ
ノール、２−プロパノール）、脂肪族有機溶媒（例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）〕中での結
晶性がよいので、優先晶析により容易に純品を単離する
ことができる。
【００３６】なお、有機アミンの存在下で行う化学的エ
ステル交換法は、光学活性体に限らず、ラセミ体に対し
ても全く同様に適用できる。
ステル交換法は、光学活性体に限らず、ラセミ体に対し
ても全く同様に適用できる。
【００３７】こうして得られるトランス−３−フェニル
グリシッド酸エステル類化合物の（２Ｒ，３Ｓ）−異性
体は公知の方法により、（２Ｓ，３Ｓ）−１、５−ベン
ゾチアゼピン誘導体に誘導することができる。例えば、
（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を、次式に従い、アミノチオフ
ェノール誘導体〔Ｖ〕と反応させるか、又はニトロチオ
フェノール誘導体〔ＶＩ〕と反応後、ニトロ基を還元し
て、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）
−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸エステル
類化合物〔ＶＩＩ〕を製造し、必要であれば加水分解し
た後、分子内閉環して（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−
３−ヒドロキシ−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体
〔Ｘ〕とし、この化合物を、任意の順序で、５位窒素原
子をジメチルアミノエチル化し、３位に置換した水酸基
をアセチル化することにより、塩酸ジルチアゼム等の
（２Ｓ，３Ｓ）−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｘ
Ｉ〕に導くことができる。
グリシッド酸エステル類化合物の（２Ｒ，３Ｓ）−異性
体は公知の方法により、（２Ｓ，３Ｓ）−１、５−ベン
ゾチアゼピン誘導体に誘導することができる。例えば、
（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を、次式に従い、アミノチオフ
ェノール誘導体〔Ｖ〕と反応させるか、又はニトロチオ
フェノール誘導体〔ＶＩ〕と反応後、ニトロ基を還元し
て、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルチオ）
−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸エステル
類化合物〔ＶＩＩ〕を製造し、必要であれば加水分解し
た後、分子内閉環して（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−
３−ヒドロキシ−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体
〔Ｘ〕とし、この化合物を、任意の順序で、５位窒素原
子をジメチルアミノエチル化し、３位に置換した水酸基
をアセチル化することにより、塩酸ジルチアゼム等の
（２Ｓ，３Ｓ）−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体〔Ｘ
Ｉ〕に導くことができる。
【００３８】
【化２１】
【００３９】（但し、Ｒ3 はエステル残基を表し、環Ｂ
は置換又は非置換ベンゼン環を表し、環Ａは前記と同一
意味を有する。） 一方、トランス−３−フェニルグリシッド酸エステル類
化合物の（２Ｓ，３Ｒ）−異性体は公知の方法により、
（２Ｒ，３Ｒ）−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体に誘
導することができる。例えば、（２Ｓ，３Ｒ）−異性体
を、次式に従い、アミノチオフェノール誘導体〔Ｖ〕と
反応させるか、又はニトロチオフェノール誘導体〔Ｖ
Ｉ〕と反応後、生成物のニトロ基を還元して、（２Ｒ，
３Ｒ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−フェニ
ル−２−ヒドロキシプロピオン酸エステル類化合物〔Ｘ
ＩＩ〕を製造し、必要であれば加水分解した後、分子内
閉環して（２Ｒ，３Ｒ）−２−フェニル−３−ヒドロキ
シ−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体〔ＸＶ〕とし、こ
の化合物を、任意の順序で、５位窒素原子をジメチルア
ミノエチル化し、３位に置換した水酸基をアセチル化す
ることにより、（２Ｒ，３Ｒ）−１、５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体〔ＸＶＩ〕に導くことができる。
は置換又は非置換ベンゼン環を表し、環Ａは前記と同一
意味を有する。） 一方、トランス−３−フェニルグリシッド酸エステル類
化合物の（２Ｓ，３Ｒ）−異性体は公知の方法により、
（２Ｒ，３Ｒ）−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体に誘
導することができる。例えば、（２Ｓ，３Ｒ）−異性体
を、次式に従い、アミノチオフェノール誘導体〔Ｖ〕と
反応させるか、又はニトロチオフェノール誘導体〔Ｖ
Ｉ〕と反応後、生成物のニトロ基を還元して、（２Ｒ，
３Ｒ）−３−（２−アミノフェニルチオ）−３−フェニ
ル−２−ヒドロキシプロピオン酸エステル類化合物〔Ｘ
ＩＩ〕を製造し、必要であれば加水分解した後、分子内
閉環して（２Ｒ，３Ｒ）−２−フェニル−３−ヒドロキ
シ−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体〔ＸＶ〕とし、こ
の化合物を、任意の順序で、５位窒素原子をジメチルア
ミノエチル化し、３位に置換した水酸基をアセチル化す
ることにより、（２Ｒ，３Ｒ）−１、５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体〔ＸＶＩ〕に導くことができる。
【００４０】
【化２２】
【００４１】（但し、Ｒ3 はエステル残基を表し、環Ａ
及び環Ｂは前記と同一意味を有する。） なお、本明細書において、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基及び低級アルカノールは、それぞれ、炭素数１−
６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基及び炭素
数１−６のアルカノールを意味する。
及び環Ｂは前記と同一意味を有する。） なお、本明細書において、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基及び低級アルカノールは、それぞれ、炭素数１−
６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基及び炭素
数１−６のアルカノールを意味する。
【００４２】実施例１ ラセミ型−トランス−３−（４−メトキシフェニル）グ
リシッド酸メチルエステル２０８ｇ（１ｍｏｌｅ）をキ
シレン１０００ｍｌ、ｎ−ブタノール３００ｍｌの混液
に溶解後、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉ
ａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）Ｓｒ４１（ＦＥＲＭ ＢＰ
−４８７）由来のエステラーゼ２．５ｇ（オリーブ油分
解活性５×１０5 ユニット）をけん濁し、３０°Ｃで２
４時間撹拌する。副生成するメタノールを除くため、反
応液の１／３を減圧で留去し、濃縮液にエステラーゼ
２．５ｇを添加し、さらに１６時間反応する。
リシッド酸メチルエステル２０８ｇ（１ｍｏｌｅ）をキ
シレン１０００ｍｌ、ｎ−ブタノール３００ｍｌの混液
に溶解後、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉ
ａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）Ｓｒ４１（ＦＥＲＭ ＢＰ
−４８７）由来のエステラーゼ２．５ｇ（オリーブ油分
解活性５×１０5 ユニット）をけん濁し、３０°Ｃで２
４時間撹拌する。副生成するメタノールを除くため、反
応液の１／３を減圧で留去し、濃縮液にエステラーゼ
２．５ｇを添加し、さらに１６時間反応する。
【００４３】反応液を高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）〔充填剤：キラルセルＯＤ、４．６ｍｍ×２５
０ｍｍ、ダイセル化学工業株式会社製〕で分析した結
果、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）= ９０：１０の３
−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステ
ル１０８ｇ、及び（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝
３：９７の３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸
ブチルエステル１０５ｇからなることがわかった。
ＰＬＣ）〔充填剤：キラルセルＯＤ、４．６ｍｍ×２５
０ｍｍ、ダイセル化学工業株式会社製〕で分析した結
果、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）= ９０：１０の３
−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステ
ル１０８ｇ、及び（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝
３：９７の３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸
ブチルエステル１０５ｇからなることがわかった。
【００４４】反応液から酵素をろ去した後、溶媒を減圧
留去する。濃縮残査に２−プロパノール２００ｍｌを添
加、５°Ｃに冷却し、１時間撹拌する。析出晶をろ別
し、５°Ｃに冷却した２−プロパノール５０ｍｌで洗浄
することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ
フェニル）グリシッド酸メチルエステル８０ｇを得る。
母液及び洗液を併せ、ＨＰＬＣ〔充填剤：キラルセルＯ
Ｄ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、ダイセル化学工業株式会
社製〕で分析した結果、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３
Ｒ）＝５６：４４の３−（４−メトキシフェニル）グリ
シッド酸メチルエステル３０ｇ、及び（２Ｒ，３Ｓ）：
（２Ｓ，３Ｒ）= ３：９７の３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸ブチルエステル１０５ｇからなること
がわかった。
留去する。濃縮残査に２−プロパノール２００ｍｌを添
加、５°Ｃに冷却し、１時間撹拌する。析出晶をろ別
し、５°Ｃに冷却した２−プロパノール５０ｍｌで洗浄
することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシ
フェニル）グリシッド酸メチルエステル８０ｇを得る。
母液及び洗液を併せ、ＨＰＬＣ〔充填剤：キラルセルＯ
Ｄ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、ダイセル化学工業株式会
社製〕で分析した結果、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３
Ｒ）＝５６：４４の３−（４−メトキシフェニル）グリ
シッド酸メチルエステル３０ｇ、及び（２Ｒ，３Ｓ）：
（２Ｓ，３Ｒ）= ３：９７の３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸ブチルエステル１０５ｇからなること
がわかった。
【００４５】上記の母洗液から溶媒を減圧留去し、濃縮
残査にメタノール５００ｍｌ、ジイソプロピルアミン１
０ｍｌを加え、３０°Ｃで４時間反応した。このとき、
反応液をＨＰＬＣ〔充填剤：キラルセルＯＤ、４．６ｍ
ｍ×２５０ｍｍ、ダイセル化学工業株式会社製〕で分析
した結果、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝１６：８
４の３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチル
エステル８３ｇ、及び（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）
＝３：９７の３−（４−メトキシフェニル）グリシッド
酸ブチルエステル９ｇからなることがわかった。
残査にメタノール５００ｍｌ、ジイソプロピルアミン１
０ｍｌを加え、３０°Ｃで４時間反応した。このとき、
反応液をＨＰＬＣ〔充填剤：キラルセルＯＤ、４．６ｍ
ｍ×２５０ｍｍ、ダイセル化学工業株式会社製〕で分析
した結果、（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝１６：８
４の３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチル
エステル８３ｇ、及び（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）
＝３：９７の３−（４−メトキシフェニル）グリシッド
酸ブチルエステル９ｇからなることがわかった。
【００４６】反応液に（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メト
キシフェニル）グリシッド酸メチルエステル約１０ｍｇ
を接種し、１時間撹拌した後、５°Ｃに冷却し、さらに
１時間撹拌晶析を行う。析出晶をろ別し、５°Ｃに冷却
したメタノール５０ｍｌで洗浄して（２Ｓ，３Ｒ）−３
−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステ
ル７８ｇを得る。
キシフェニル）グリシッド酸メチルエステル約１０ｍｇ
を接種し、１時間撹拌した後、５°Ｃに冷却し、さらに
１時間撹拌晶析を行う。析出晶をろ別し、５°Ｃに冷却
したメタノール５０ｍｌで洗浄して（２Ｓ，３Ｒ）−３
−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステ
ル７８ｇを得る。
【００４７】（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）グリシッド酸メチルエステル：。
ニル）グリシッド酸メチルエステル：。
【００４８】融点 ： ８６−８７°Ｃ。
【００４９】〔α〕D 20： −２０ ８゜（Ｃ＝１、
メタノール）。
メタノール）。
【００５０】光学純度 ： ９９ ％以上（ＨＰＬ
Ｃ）。
Ｃ）。
【００５１】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）グリシッド酸メチルエステル：。
ニル）グリシッド酸メチルエステル：。
【００５２】融点 ： ８５−８６°Ｃ。
【００５３】〔α〕D 20： ２０ ５゜ （Ｃ＝１、
メタノール）。
メタノール）。
【００５４】光学純度 ： ９９ ％以上（ＨＰＬ
Ｃ）。
Ｃ）。
【００５５】実施例２ セラチア マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒ
ｃｅｓｃｅｎｓ）Ｓｒ４１（ＦＥＲＭ ＢＰ−４８７）
由来のエステラーゼに変えて、種々の加水分解酵素を用
いて実施例１と同様に反応することにより、表１に記載
の結果を得る。
ｃｅｓｃｅｎｓ）Ｓｒ４１（ＦＥＲＭ ＢＰ−４８７）
由来のエステラーゼに変えて、種々の加水分解酵素を用
いて実施例１と同様に反応することにより、表１に記載
の結果を得る。
【００５６】
【表１】
【００５７】実施例３ 実施例１と同様の操作で酵素的エステル交換反応後の反
応液からの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸メチルエステルの除去を行って得られ
る（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝３：９７の３−
（４−メトキシフェニル）グリシッド酸ブチルエステル
１０５ｇを含む母洗液の濃縮液に、５倍ｖ／ｗ量のメタ
ノール及び１０分の１ｖ／ｗ倍量の種々の有機アミンを
添加し、３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸ブ
チルエステルから３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸メチルエステルを実施例１と同様に４時間化学的
エステル交換を行うことにより表２の結果を得る。
応液からの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸メチルエステルの除去を行って得られ
る（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）＝３：９７の３−
（４−メトキシフェニル）グリシッド酸ブチルエステル
１０５ｇを含む母洗液の濃縮液に、５倍ｖ／ｗ量のメタ
ノール及び１０分の１ｖ／ｗ倍量の種々の有機アミンを
添加し、３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸ブ
チルエステルから３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ッド酸メチルエステルを実施例１と同様に４時間化学的
エステル交換を行うことにより表２の結果を得る。
【００５８】
【表２】
【００５９】参考例１ デキストリン１％、硫酸アンモニウム０．２％、ミース
トＳ（アサヒビール株式会社製）２％、リン酸一カリウ
ム０．２％、硫酸マグネシウム０．０５％、硫酸第一鉄
０．００１％、Ｓｐａｎ８５（花王株式会社製）１．５
％ｗ／ｖおよびポリアルキレングリコール誘導体系界面
活性剤（カラリン１０２、三洋化成工業株式会社社製）
０．２％ｖ／ｖよりなる液体培地１８リットル（ｐＨ
７．０）を３０リットル容ジャーファメンターに入れ滅
菌後、予め同培地で２７．５°Ｃ、２０時間往復振とう
培養したセラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ
ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）Ｓｒ４１（ＦＥＲＭ ＢＰ−
４８７）の前培養液２００ｍｌを接種し、２５°Ｃで
０．３３ｖｖｍ, ０．５ｋｇ／ｃｍ２・Ｇ、３００ｒｐ
ｍの条件下で、L −プロリン１．５％を連続添加しなが
ら２８時間培養した。この培養液１０リットルを遠心除
菌後、吸着樹脂ＳＰ２０７（三菱化成工業株式会社製）
にて不純物を除去した。得られた上清液は、限外ろ過膜
（ＳＬＰ１０５３、旭化成工業株式会社製）にて１リッ
トルまで濃縮後、凍結乾燥して、１．９６×１０5 ユニ
ット／ｇのオリーブ油分解活性を持つエステラーゼ５４
ｇを得た。
トＳ（アサヒビール株式会社製）２％、リン酸一カリウ
ム０．２％、硫酸マグネシウム０．０５％、硫酸第一鉄
０．００１％、Ｓｐａｎ８５（花王株式会社製）１．５
％ｗ／ｖおよびポリアルキレングリコール誘導体系界面
活性剤（カラリン１０２、三洋化成工業株式会社社製）
０．２％ｖ／ｖよりなる液体培地１８リットル（ｐＨ
７．０）を３０リットル容ジャーファメンターに入れ滅
菌後、予め同培地で２７．５°Ｃ、２０時間往復振とう
培養したセラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ
ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）Ｓｒ４１（ＦＥＲＭ ＢＰ−
４８７）の前培養液２００ｍｌを接種し、２５°Ｃで
０．３３ｖｖｍ, ０．５ｋｇ／ｃｍ２・Ｇ、３００ｒｐ
ｍの条件下で、L −プロリン１．５％を連続添加しなが
ら２８時間培養した。この培養液１０リットルを遠心除
菌後、吸着樹脂ＳＰ２０７（三菱化成工業株式会社製）
にて不純物を除去した。得られた上清液は、限外ろ過膜
（ＳＬＰ１０５３、旭化成工業株式会社製）にて１リッ
トルまで濃縮後、凍結乾燥して、１．９６×１０5 ユニ
ット／ｇのオリーブ油分解活性を持つエステラーゼ５４
ｇを得た。
【００６０】（オリーブ油分解活性の測定法）２％ポリ
ビニルアルコール（商品名：ポバール１１７、株式会社
クラレ製）２２５ｍｌと局方オリーブ油７５ｍｌの混液
を５−１０°Ｃにて１０分間、１４,５００ｒｐｍで乳
化し、得られたオリーブ油乳化液５．０ｍｌと０．２５
Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）４．０ｍｌ（２．５
ｍＭ塩化カルシウムを含む）を３７°Ｃで２０分間反応
させた後、アセトン−エタノール混液（１：１）２０ｍ
ｌを加えて反応を停止し、フェノールフタレインを指示
薬として０．０５ＮＮａＯＨ溶液で滴定する。以上の方
法で１分間に１μｍｏｌｅの脂肪酸を遊離する酵素量を
１ユニットとした。
ビニルアルコール（商品名：ポバール１１７、株式会社
クラレ製）２２５ｍｌと局方オリーブ油７５ｍｌの混液
を５−１０°Ｃにて１０分間、１４,５００ｒｐｍで乳
化し、得られたオリーブ油乳化液５．０ｍｌと０．２５
Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）４．０ｍｌ（２．５
ｍＭ塩化カルシウムを含む）を３７°Ｃで２０分間反応
させた後、アセトン−エタノール混液（１：１）２０ｍ
ｌを加えて反応を停止し、フェノールフタレインを指示
薬として０．０５ＮＮａＯＨ溶液で滴定する。以上の方
法で１分間に１μｍｏｌｅの脂肪酸を遊離する酵素量を
１ユニットとした。
【００６１】
【発明の効果】本発明の方法によれば、トランス−３−
フェニルグリシッド酸エステル類化合物のラセミ体〔Ｉ
Ｉ〕から（２Ｒ，３Ｓ）−体及び（２Ｓ，３Ｒ）−体双
方を収率よく製造することができる。エステル交換後、
エステル残基の差異に基づく、物理化学的性質の相違を
利用して分割するため、例えば、分別結晶により分割す
る場合には、エステル交換が完了していない状態でも、
収率よく、純品の光学異性体を得ることができ、また、
分割後に残存する母液は原料として再利用することも可
能である。
フェニルグリシッド酸エステル類化合物のラセミ体〔Ｉ
Ｉ〕から（２Ｒ，３Ｓ）−体及び（２Ｓ，３Ｒ）−体双
方を収率よく製造することができる。エステル交換後、
エステル残基の差異に基づく、物理化学的性質の相違を
利用して分割するため、例えば、分別結晶により分割す
る場合には、エステル交換が完了していない状態でも、
収率よく、純品の光学異性体を得ることができ、また、
分割後に残存する母液は原料として再利用することも可
能である。
【００６２】更に、本発明の方法における有機アミンを
使用する化学的エステル交換は、収率よく進行し、３−
フェニルグリシッド酸エステル類化合物は開裂し易いオ
キシラン環を有するにも係わらず、ラセミ体、光学異性
体かによらず、実質的に反応体のロスなく、エステル交
換を行うことができる。
使用する化学的エステル交換は、収率よく進行し、３−
フェニルグリシッド酸エステル類化合物は開裂し易いオ
キシラン環を有するにも係わらず、ラセミ体、光学異性
体かによらず、実質的に反応体のロスなく、エステル交
換を行うことができる。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−228095（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−175995（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−259552（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−76389（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−78790（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−287183（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−301864（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 303/48 C12P 41/00
Claims (18)
- 【請求項１】一般式〔ＩＩ〕 【化１】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環を表し、Ｒは
エステル残基を表す。）で示されるトランス−３−フェ
ニルグリシッド酸エステル類化合物のラセミ体を、立体
選択的にエステル交換する能力を有する酵素の存在下、
一般式〔ＩＩＩ〕 【化２】（但し、Ｒ1 はＲとは異なるエステル残基を表
す。）で示されるアルコールと反応させて一方の光学異
性体のみを選択的にエステル交換し、エステル交換した
光学異性体又はエステル交換されてない光学異性体の一
方を分離取得し、他方の光学異性体を、有機アミンの存
在下、一般式〔ＩＶ〕 【化３】（但し、Ｒ2 は他方の光学異性体のエステル残
基と異なるエステル残基を表す。）で示されるアルコー
ルと反応させ、化学的にエステル交換して単離すること
により、トランス−３−フェニルグリシッド酸エステル
類化合物のラセミ体を（２Ｒ，３Ｓ）−異性体及び（２
Ｓ，３Ｒ）−異性体に分離する方法。 - 【請求項２】立体選択的にエステル交換する能力を有す
る酵素が、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、カンジダ
（Ｃａｎｄｉｄａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、シ
ュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、アスペル
ギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属、アルカリゲネス
（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属、アプシディア（Ａｂｓ
ｉｄｉａ）属、フサリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属、ギ
ベレラ（Ｇｉｂｅｒｅｌｌａ）属、ノイロスポラ（Ｎｅ
ｕｒｏｓｐｏｒａ）属、トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄ
ｅｒｍａ）属、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、アク
ロモバクター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）属、バシ
ルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属、ブレビバクテリウム（Ｂ
ｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、コリネバクテリウム
（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、プロビデンシ
ヤ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）属、サッカロマイコプシ
ス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ）属、ノカルデ
ィア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）属微生物由来のエステラー
ゼ、α−キモトリプシン、豚肝臓エステラーゼ、豚すい
臓エステラーゼである請求項１の方法。 - 【請求項３】立体選択的にエステル交換する能力を有す
る酵素が、セラチア マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉ
ａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、カンジダシリンドラシア
（Ｃａｎｄｉａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）微生物由来
のエステラーゼである請求項２の方法。 - 【請求項４】立体選択的にエステル交換する能力を有す
る酵素が、トランス−３−フェニルグリシッド酸エステ
ル類化合物の（２Ｓ，３Ｒ）−異性体を選択的にエステ
ル交換する酵素である請求項１、２又は３の方法。 - 【請求項５】立体選択的にエステル交換する能力を有す
る酵素が、ミクロコッカス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）
属、アグロバクテリウム（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ）属、マイクロバクテリウム（Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ）属、リゾビウム（Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ）属、
シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属、デバリ
オミセス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ）属、ハンセニア
スポラ（Ｈａｎｓｅｎｉａｓｐｏｒａ）属、ハンゼヌラ
（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）属、ピチア（Ｐｉｃｈｉａ）
属、ロドスポリディウム（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕ
ｍ）属、シゾサッカロミセス（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈ
ａｒｏｍｙｃｅｓ）属、スポロボロミセス（Ｓｐｏｒｏ
ｂｏｌｏｍｙｃｅｓ）属、クロエケラ（Ｋｌｏｅｃｋｅ
ｒａ）属、トルラスポラ（Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ）
属、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属
微生物由来のエステラーゼである請求項１の方法。 - 【請求項６】立体選択的にエステル交換する能力を有す
る酵素が、トランス−３−フェニルグリシッド酸エステ
ル類化合物の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を選択的にエステ
ル交換する酵素である請求項１又は５の方法。 - 【請求項７】Ｒ及びＲ2 が低級アルキル基である請求項
１、２、３、４、５及び６の方法。 - 【請求項８】酵素的エステル交換後の分離取得及び化学
的エステル交換後の単離を分別結晶法、クロマトグラフ
ィー法又は蒸留法により行う請求項１、２、３、４、
５、６又は７の方法。 - 【請求項９】酵素的にエステル交換されなかった光学異
性体をアルコール〔ＩＶ〕と反応させる請求項１、２、
３、４、５、６、７又は８の方法。 - 【請求項１０】酵素的にエステル交換された光学異性体
をアルコール〔ＩＶ〕と反応させる請求項１、２、３、
４、５、６、７又は８の方法。 - 【請求項１１】Ｒ及びＲ2 がメチル基であり、Ｒ1 がｎ
−ブチル基である請求項１０の方法。 - 【請求項１２】有機アミンがモノアルキルアミン、ジア
ルキルアミン、トリアルキルアミン、環状アミン、芳香
族アミンである請求項１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０又は１１の方法。 - 【請求項１３】有機アミンがジアルキルアミンである請
求項１２の方法。 - 【請求項１４】請求項１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２又は１３のいずれかの方法
で、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルグリシッド酸エステ
ル類化合物を製造し、得られる（２Ｒ，３Ｓ）−３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類化合物を用い、従来既知
の方法により、一般式〔ＸＩ〕 【化４】 （但し、環Ａ及び環Ｂは置換又は非置換ベンゼン環を表
す。）で示される（２Ｓ，３Ｓ）−１、５−ベンゾチア
ゼピン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を製造する
方法。 - 【請求項１５】請求項１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２又は１３のいずれかの方法
で、（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルグリシッド酸エステ
ル類化合物を製造し、得られる（２Ｒ，３Ｓ）−３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類化合物を一般式〔Ｖ〕 【化５】 （但し、環Ｂは置換又は非置換ベンゼン環を表す。）で
示されるアミノチオフェノール誘導体と反応させるか、
又は一般式〔ＶＩ〕 【化６】 （但し、環Ｂは前記と同一意味を有する。）で示される
ニトロチオフェノール誘導体と反応後、ニトロ基を還元
して、一般式〔ＶＩＩ〕 【化７】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環を表し、Ｒ3
はエステル残基を表し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸エステル類化合物を製造し、必要であれば加水分解
した後、分子内閉環して一般式〔Ｘ〕 【化８】 （但し、環Ａ及び環Ｂは前記と同一意味を有する。）で
示される（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−ヒドロキ
シ−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、この化合物
を、任意の順序で、５位窒素原子をジメチルアミノエチ
ル化し、３位に置換した水酸基をアセチル化して、一般
式〔ＸＩ〕 【化９】 （但し、環Ａ及び環Ｂは前記と同一意味を有する。）で
示される（２Ｓ，３Ｓ）−１、５−ベンゾチアゼピン誘
導体又はその薬理的に許容しうる塩を製造する方法。 - 【請求項１６】請求項１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２又は１３のいずれかの方法
で、（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルグリシッド酸エステ
ル類化合物を製造し、得られる（２Ｓ，３Ｒ）−３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類化合物を用い、従来既知
の方法により、一般式〔ＸＶＩ〕 【化１０】 （但し、環Ａ及び環Ｂは置換又は非置換ベンゼン環を表
す。）で示される（２Ｒ，３Ｒ）−１、５−ベンゾチア
ゼピン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を製造する
方法。 - 【請求項１７】請求項１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２又は１３のいずれかの方法
で、（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルグリシッド酸エステ
ル類化合物を製造し、得られる（２Ｓ，３Ｒ）−３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類化合物を一般式〔Ｖ〕 【化１１】 （但し、環Ｂは置換又は非置換ベンゼン環を表す。）で
示されるアミノチオフェノール誘導体と反応させるか、
又は一般式〔ＶＩ〕 【化１２】 （但し、環Ｂは前記と同一意味を有する。）で示される
ニトロチオフェノール誘導体と反応後、生成物のニトロ
基を還元して、一般式〔ＸＩＩ〕 【化１３】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環を表し、Ｒ3
はエステル残基を表し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アミノフ
ェニルチオ）−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸エステル類化合物を製造し、必要であれば加水分解
した後、分子内閉環して一般式〔ＸＶ〕 【化１４】 （但し、環Ａ及び環Ｂは前記と同一意味を有する。）で
示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−フェニル−３−ヒドロキ
シ−１、５−ベンゾチアゼピン誘導体とし、この化合物
を、任意の順序で、５位窒素原子をジメチルアミノエチ
ル化し、３位に置換した水酸基をアセチル化して、一般
式〔ＸＶＩ〕 【化１５】 （但し、環Ａ及び環Ｂは前記と同一意味を有する。）で
示される（２Ｒ，３Ｒ）−１、５−ベンゾチアゼピン誘
導体又はその薬理的に許容しうる塩を製造する方法。 - 【請求項１８】請求項１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２又は１３のいずれかの方法
で、（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルグリシッド酸エステ
ル類化合物を製造し、得られる（２Ｓ，３Ｒ）−３−フ
ェニルグリシッド酸エステル類化合物を一般式〔ＶＩ〕 【化１６】 （但し、環Ｂは置換又は非置換ベンゼン環を表す。）で
示されるニトロチオフェノール誘導体と反応させて、一
般式〔ＸＩＩＩ〕 【化１７】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼンを表し、Ｒ3 は
エステル残基を表し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ニトロフ
ェニルチオ）−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸エステル類化合物を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6377195A JP3360474B2 (ja) | 1995-03-23 | 1995-03-23 | 光学活性フェニルグリシッド酸エステル類の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6377195A JP3360474B2 (ja) | 1995-03-23 | 1995-03-23 | 光学活性フェニルグリシッド酸エステル類の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08259552A JPH08259552A (ja) | 1996-10-08 |
| JP3360474B2 true JP3360474B2 (ja) | 2002-12-24 |
Family
ID=13238974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6377195A Expired - Lifetime JP3360474B2 (ja) | 1995-03-23 | 1995-03-23 | 光学活性フェニルグリシッド酸エステル類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3360474B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL123352A0 (en) * | 1997-02-27 | 1998-09-24 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| JP3252900B2 (ja) * | 1997-10-27 | 2002-02-04 | 田辺製薬株式会社 | （２ｒ，３ｓ）型３−（４−低級アルコキシフェニル）グリシッド酸エステルの製法 |
| US6706839B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | University Of Pittsburgh | Chemical partitioning agents and methods of using same |
-
1995
- 1995-03-23 JP JP6377195A patent/JP3360474B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08259552A (ja) | 1996-10-08 |
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