CN1061341A - 用作抗病毒药物的噻唑并异二氢氮杂茚酮衍生物) - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物及其药物上可相容 的盐和互变异构体用于制备治疗病毒和还原病毒感 染的药物组合物。通式(I)如下：

式中R是氢原子或链直或支链、饱和或不饱和 的含有至多7个碳原子的能任意被苯基取代的脂族 残基或能任意被C₁-C₄-烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、 三氟甲基、C₁-C₄烷基磺酰基或卤原子一次或多次取 代的苯环，n表示0，1或2。

Description

本发明涉及噻唑并异二氢氮杂茚酮衍生物在制备具有抗病毒作用的药组合物中的新用途。

因此，本发明涉及通式（Ⅰ）化合物及其药物上可相容的盐和互变异构体用于制备治疗病毒和还原病毒感染的药物组合物。通式（Ⅰ）如下：

式中R是氢原子或直链或支链、饱和或不饱和的含有至多7个碳原子的能被任意被苯基取代的脂族残基或任意被C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、二氟甲基、C₁-C₄烷基磺酰基或囟原子一次或多次取代的苯环，n表示0，1或2。

在美国专利说明书3334113中已介绍了9b-苯基-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮可用作抑制炎症和抗痉挛的药物。由瑞士专利申请CH-469733（R＝烷基，n＝0）、比利时专利申请659528和美国专利说明书3646022可知噻唑并异吲哚酮的其他衍生物具有类似作用，而且毒性较低。

在美国专利说明书2870985和比利时专利申请564592中，介绍了将噻唑并异吲哚酮作照相乳化的稳定剂和造影剂。

除了上述专利申请外，在“有机化学杂志“（J.Org.Chem.，30，1506/1965和34，165/1969）中，还介绍了该类化合物的合成方法。

令人惊奇的是我们现已发现，该类化合物还具有突出的抗病毒作用，因此特别适宜于治疗病毒和还原病毒的感染。

哺乳动物，特别是人的病毒感染非常广泛。尽管做了很大努力，至今还未能制取一种可用的化学治疗剂可从病因和症状上抑制由病毒或还原病毒引起的疾病的发生，在这一方面还未取得公认的成功。目前还不能治疗某些病毒病，而且也不能从化学治疗上对治疗这类病产生有利的影响，这类病例如有获得性免疫缺陷综合症即爱滋病（AIDS），与爱滋病有关的综合症（ARC）以及它们的早期阶段病症，疱疹病毒，细胞巨化病毒（CMV），流感病毒，以及其他病毒的感染。目前，治疗爱滋病几乎除了3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷（AZT）之外没有其他药物可用，已知AZT是Zidovudine或

。然而，AZT的特征在于治疗范围很窄，如扩大治疗范围，则毒性非常严重（参阅M.S.Hirsch，J.Infec.Dis.，157，427-431/1988）。通式（Ⅰ）的化合物则没有这些缺点，其在药物剂量范围内具有抗病毒作用，但没有细胞毒性作用。

本发明化合物具有极其重要的药物性质。特别是它们能够用于治疗和预防由DNA病毒引起的感染（例如单纯疱疹病毒，细胞巨化病毒，乳头多瘤病毒，水痘带状疱疹病毒和EB病毒）和由RNA病毒（例如盐酸放线壮观病毒，特别是由还原病毒引起的感染（例如肿瘤病毒HTLV-I和Ⅱ），以及豆状病毒和人免疫缺陷病毒HIV-1和2引起的感染。

通式（Ⅰ）的化合物特别适宜于治疗人体中还原病毒引起的人免疫缺陷病毒感染的临床表现，例如宿存产生的淋巴结病（PGL），与爱滋病有关的综合症（ARC）的发展阶段，以及爱滋病的临床充分表现。

我们现已能证明：在病毒特异性DNA和RNA转录阶段，通式（Ⅰ）化合物能够抑制DNA和RNA病毒的繁殖。通过抑制酶的反转录，通式（Ⅰ）化合物能够影响还原病毒的繁殖（参阅Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83  1911/1986和Nature，325，773/1987）。

由于非常需要能够尽可能专一性地抑制由还原病毒引起的疾病或其症状而对正常人体功能无影响的治疗，所述化合物能够有利于防治从病理生理学、症状和临床意义上都是由于还原病毒感染引起的种种疾病。

在上述通式（Ⅰ）中，R是直链或支链、饱和或不饱和的具有至多7个碳原子（优选4个碳原子）的脂族残基、特别是烷基，例如甲基、乙基或异丙基。脂族残基还可被苯基残基取代，使R表示苯基烷基，例如苯甲基。不饱和的残基可以是C₂-C₇链烯基和C₂-C₇炔基。此外，R可以是未取代的或被1次或多次取代的苯基残基。苯基残基最好被1次或2次取代。取代基可以是甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

R较佳是苯基残基，能够被下列残基1次、2次或3次取代：C₁-C₄烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基或异丙基;囟原子，尤其是氟，氯或溴;三氟甲基、羟基，C₁-C₄烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。最佳的是在苯环的3位或4位上带有取代基的那些衍生物。二取代苯基较佳的是在3，5-、2，4-或2，5-位上被取代的那些衍生物。

至少含有一种通式（Ⅰ）化合物的药物组合物可以以液体或固体形式经肠道或不经肠道施用，治疗病毒感染。该组合物可按常规形式用药，例如片剂、胶囊、酏剂、糖浆、溶液和混悬液。针剂介质最好用含有注射液中常用的添加剂的水，例如稳定剂，增溶剂和缓冲剂。这类添加剂包括酒石酸和柠檬酸缓冲液、乙醇、复合成型剂（例如乙二胺四乙酸及其无毒盐），调节粘度的高分子量聚合物（例如液体聚环氧乙烷）。用于注射液的液体载体物质必须经过灭菌，最好置于安瓿瓶中。固体载体物质包括淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素，滑石粉、高度不分散的硅酸、高分子量的脂肪酸（例如硬脂酸），明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动植物脂肪、固体高分子量聚合物（例如聚乙二醇）等等。如果需要，适用于口服的组合物可含有芳香剂和增甜剂。

剂量视各种因素而定，例如用药方式，种类，年龄和个体健康状况。本发明化合物通常用量每天每公斤体重为0.1-100mg，较佳用量为0.2-80mg。最好每天分2-5次用药，每次用药时使用含0.5-500mg活性物质的片剂1-2片。片剂也可以是缓释片，因此每天使用量可减至1-3片。缓释片中活性物质的含量可以是2-1000mg。活性物质也可采用连续滴注方式，通常每天用量为5-1000mg。

通式（Ⅰ）化合物可按上述专利说明书和参考文献中所提供的已有技术方法进行制备。

除了下列实施例所述化合物和结合权利要求书中定义的所有取代基制取的化合物外，通式（Ⅰ）的下列化合物均属本发明的范围。

（1）9b-（2，4-二甲基苯基）-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮;

（2）9b-（4-三氟甲基苯基）-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮;

（3）9b-（4-乙氧基苯基）-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮;

（4）9b-（3-氟苯基）-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮;

（5）9b-（4-甲基磺酰基苯基）-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮;

（6）9b-苯基-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮  1-氧化物。

通过以下实施例可说明本发明。

实施例1：9b-苯基-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮对逆转录酶的抑制作用

筛选试验包括由基因工程方法在大肠杆菌中表达的HIV-1纯化逆转录酶以及起始复合体，例如含有相邻引物结合位点（模板）和18个单体寡核苷酸（对引物结合位点互补的引物）的HIV-LTR的体外转录本。用β计数管计数，测定（^-3H）-胸苷-5′-三磷酸的结合。结果示于下表：

化合物 HIV-RT的抑制作用IC₅₀（M）

5′-叠氮基-3′-脱氧胸苷 6.0×10^-6

-5′-三磷酸（AZT-TP）

3.2 4.0×10^-6

3.4 4.0×10^-6

3.8 0.8×10^-6

3.12 1.1×10^-6

3.15 1.0×10^-6

3.18 0.95×10^-6

3.30 0.7×10^-6

4 1.4×10^-6

实施例2：2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮

按J.A.C.S.（80，702/1958）所介绍的方法，制备标题化合物，理论产率为64%，并用乙醇重结晶。熔点：101-102℃（文献记载熔点：97-100℃）。

实施例3：9b（3，5-二甲基苯基）-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮

将10mmol  2-（3，5-二甲基苯甲酰基）苯甲酸溶于100ml二甲苯中，加入20mmol半胱胺和催化量的对甲苯磺酸后，反应混合物在水分离器中回流沸煮2小时。真空除去溶剂，残渣用乙醇重结晶。产率：理论值的53%，熔点：163℃。

按实施例3的方法制备下列化合物。

实施例  R  产率  m.p.℃

3.1  4-甲氧基苯基  31%  油

3.2  4-氯苯基  47%  127-131

3.3  4-甲基苯基  81%  72-75

3.4  3，4-二氯苯基  60%  油

3.5  3，4-二甲基苯基  51%  155-157

3.6  4-异丙基苯基  30%  油

3.7  3-甲基苯基  78%  120-122

3.8  2，3-二甲基苯基  74%  191-195

3.9  3-异丙基苯基  42%  99-101

3.10  3-乙基苯基  27%  油

3.11  3-氯苯基  49%  132-134

3.12  3-甲氧基苯基  49%  141

3.13  3，5-二氯苯基  77%  108

3.14  4-氟苯基  56%  68

3.15  3-三氟甲基苯基  40%  105

3.16  2-羟基-4-甲氧基苯基  37%  176

3.17  4-羟基苯基  43%  240

3.18  2，5-二甲基苯基  74%  91

3.19  4-溴苯基  66%  145-147

3.20  3-羟基苯基  45%  138-140

3.21  4-乙基苯基  71%  油

3.22  2-氯苯基  49%  150

3.23  2-甲基苯基  37%  110

3.24  苄基  18%  106-110

3.25  戊基  72%  油

3.26  丁基  61%  油

3.27  甲基  48%  油

3.28  丙基  77%  78-83

3.29  己基  67%  油

3.30  苯基  91%  108-110

实施例4：9b-苯基-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮1，1-二氧化物

将1.3g9b-苯基-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮溶解于12.5ml二氯甲烷，并与高锰酸钾（1.54g）的水（25ml）溶液和0.6g苄基三乙基氯化铵混合。在室温下将反应混合物搅拌4小时后，分离出有机相，用水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥，蒸发。残渣经硅胶60柱层析纯化（用二氯甲烷/甲醇（9∶1  V/V）作洗脱剂），再用乙醚结晶。产率：0.77g（理论值的53%），熔点：190-193℃。

实施例5：9b-苯基-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮1-氧化物

将0.5g  9b-苯基-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮溶解于5ml冰醋酸中，加0.3ml  30%过氧化氢后，在室温下搅拌10小时。其间在经5小时后，再加0.2ml  30%过氧化氢。搅拌结束后，将反应混合物蒸发，残渣经硅胶60柱层析纯化（用二氯甲烷/甲醇（97∶3  V/V）作洗脱剂）。产率：145mg（理论值的27%）;熔点：174-177℃。

Claims (10)

1、通式(Ⅰ)的化合物及其药物上可相容的盐和互变异构体用于制备治疗病毒和还原病毒感染的药物组合物，

式中R是氢原子，或直链或支链、饱和或不饱和的含有至多7个碳原子的能任意被苯基取代的脂族残基，或能任意被C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、三氟甲基、C₁-C₄烷基磺酰基或囟原子一次或多次取代的苯环，n表示0，1或2。

2、按权利要求1的通式（Ⅰ）化合物的应用，其中R是氢原子，或饱和或不饱和、直链或支链的含有至多7个碳原子的脂族残基。

3、按权利要求1的通式（Ⅰ）化合物的应用，其中R是能被苯基残基取代的C₁-C₇烷基残基。

4、按权利要求1的通式（Ⅰ）化合物的应用，其中R是未被取代的苯基残基或被C₁-C₄烷基、囟原子、C₁-C₄烷氧基或羟基一次、二次或三次取代的苯基残基。

5、按权利要求1的通式（Ⅰ）化合物的应用，其中苯基残基R中的任意囟原子取代基是氟、氯或溴。

6、按权利要求1的通式（Ⅰ）化合物的应用，其中化合物选自9b-苯基-2，3-二氢噻唑并-（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮，9b-（4-甲基苯基）-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮，9b-（3，4-二甲基苯基）-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（bH）-酮，9b-（3-甲基苯基）-2，3-二氢噻唑并-（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮，9b（3-氯代苯基）-2，3-二氢噻唑并-（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮，9b-（3，5-二氯代苯基）-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮和9b-（4-氯代苯基）-2，3-二氢噻唑并（2，3-a）异吲哚-5（9bH）-酮。

7、按上述权利要求之一的通式（Ⅰ）化合物的应用，该化合物用于制备治疗爱滋病、与爱滋病有关的综合症以及它们早期病症的药物组合物。

8、制备药物组合物的方法，所述组合物含有作为活性物质的通式（Ⅰ）的化合物或其生理上可相容的盐或互变异构体，该方法是将活性物质与适当的药物载体物质和其他佐剂一起，组成可用于治疗目的的使用形式，并与治疗病毒或还原病毒感染的药物组合物的使用信息相结合，通式（Ⅰ）如下：

式中R是氢原子，或直链或支链、饱和或不饱和的含有至多7个碳原子的能任意被苯基取代的脂族残基，或能任意被C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、三氟甲基、C₁-C₄烷基磺酰基或囟原子一次或多次取代的苯环，n表示0，1或2。

9、按权利要求8制备药物组合物的方法，基本上按以上所述方法进行制备。

10、药物组合物，该组合物是按权利要求8或9的方法制备的。