CN1251993A - N-取代的1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-d-山梨醇化合物在治疗肝炎病毒感染的联合疗法中的用途 - Google Patents
N-取代的1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-d-山梨醇化合物在治疗肝炎病毒感染的联合疗法中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1251993A CN1251993A CN98803942A CN98803942A CN1251993A CN 1251993 A CN1251993 A CN 1251993A CN 98803942 A CN98803942 A CN 98803942A CN 98803942 A CN98803942 A CN 98803942A CN 1251993 A CN1251993 A CN 1251993A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dideoxy
- imino group
- sorbitol
- butyrates
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明提供在哺乳动物(尤其是人)中治疗肝炎病毒感染的方法。该方法包括:(1)联合给予N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物和核苷抗病毒剂、核苷酸抗病毒剂、其混合物或免疫调节剂/免疫刺激剂,或(2)联合给予N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物和核苷抗病毒剂、核苷酸抗病毒剂、其混合物及免疫调节剂/免疫刺激剂。
Description
本发明背景
本发明领域
本发明涉及治疗哺乳动物(尤其是人)的肝炎病毒感染,尤其是乙型肝炎病毒感染的方法。该方法包括:(1)联合给予N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇(glucitol)化合物和核苷抗病毒剂、核苷酸抗病毒剂、其混合物或免疫调节剂/免疫刺激剂,或(2)联合给予N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物和核苷抗病毒剂、核苷酸抗病毒剂、其混合物及免疫调节剂/免疫刺激剂。抗肝炎病毒药的这些组合给药在感染这些病毒的哺乳动物的细胞中显示出抑制肝炎病毒复制和分泌的意外效果。
有关领域的描述
肝炎病毒
乙型肝炎病毒(HBV,HepB)为急性和慢性肝病包括肝纤维化、肝硬化、炎症性肝病、及肝癌的致病因子,在并可导致部分病人死亡(Joklik,Wolfgang k.,病毒学,第三版,Appleton & Lange,Norwalk,Connecticut,1988(ISBN 0-8385-9462-X))。虽然有效的疫苗已可使用,全世界仍有3亿以上人口,即5%的世界人口慢性感染该病毒(Locarnini,S.A.等,Antiviral Chemistry & Chemotherapy(1996)7(2):53-64)。这些疫苗对于已经感染该病毒的人群没有治疗价值。在欧洲和北美,0.1%-1%的人群被感染。获得感染的人群中,估计有15%-20%可发展为肝硬化或因HBV感染所致的其它的慢性无能。肝硬化一旦形成,发病率和死亡率都是很高的,且病人只有约5年的存活期(Blume,H.,E.等,Advanced Drug Delivery Reviews(1995)17:321-331)。因此,迫切需要和优先寻找改进的和有效的抗-HBV和抗肝炎疗法(Locarnini,S.A.等,Antiviral Chemistry & Chemotherapy(1996)7(2):53-64)。
作为人类疾病病原的其它重要的肝炎病毒包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、δ肝炎、戊型肝炎、己型肝炎和庚型肝炎病毒(Coates,J.A.V.等,Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(8):747-765)。此外,还存在一些种属-特异性的动物肝炎病毒。这些病毒包括,例如感染鸭、土拨鼠和小鼠的病毒。1,5-二脱氧-1,5-亚氨-D-山梨醇化合物
已知1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇(也称为1-脱氧野尻霉素,DNJ)和它的N-烷基衍生物为N-连接的寡聚糖合成酶或连接酶-α葡糖苷酶I和II的抑制剂(Saunier等,J.Biol.Chem.(1982)257:14155-14461(1982);Elbein,Ann.Rev.Biochem.(1987)56:497-534)。作为葡萄糖类似物,它们也有抑制葡萄糖转运、葡萄糖基-转移酶和/或糖脂合成的可能性。(Newbrun等,Arch.Oral Biol.(1983)28:516-536;Wang等,Tetrahedron Lett.(1993)34:403-406)。它们对葡糖苷酶的抑制活性使得这些化合物作为抗血糖升高药(anti-hyperglycemic)和抗病毒剂来开发。参见例如,PCT国际申请WO 87/03903和美国专利4065562、4182767、4533668、4639436、4849430、4957926、5011829和5030638
葡糖苷酶抑制剂如N-烷基-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物(其中烷基部分含有3-6个碳原子)已表明对治疗乙型肝炎感染有效(PCT国际申请WO 95/19172)。例如,正-丁基-脱氧野尻霉素(正丁基-DNJ;正-丁基-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇)可有效达到该目的(Block,T.M.,Proc.,Natl.Acad.Sci.USA(1994)91:2235-2239;Ganem,B.Chemtracts:Organic Chemistry(1994)7(2),106-107)。N-丁基-DNJ也已被作为抗-HIV-1剂在HIV感染患者中进行试验,并已知有良好的耐受性。另一种α葡糖苷酶抑制剂,脱氧野尻霉素(DNJ),已被建议作为抗病毒药而与N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(PALA)(WO 93/16763)联合用药。然而,合用N-取代的-亚氨基-D-山梨醇衍生物和其它抗病毒剂治疗肝炎病毒感染,在此之前尚未有见公开或提出。
核苷和核苷酸抗病毒剂
逆转录酶抑制剂,包括核苷和核苷酸类似物,是首先作为治疗逆病毒如人免疫缺陷病毒(HIV),即AIDS的病原感染的药物开发的。逐渐地,这些药物被发现可通过病毒筛选和化学修饰用于抑制其它病毒,包括RNA和DNA病毒。核苷和核苷酸类似物通过抑制分别负责合成病毒DNA和RNA的相应的DNA和RNA聚合酶而发挥其抗病毒活性的。由于病毒含有不同形式的聚合酶,相同的核苷/核苷酸化合物对不同的病毒可以具有明显不同的作用。例如,lamivudine(3TCTM)似乎对抗HBV感染有用,而叠氮胸苷(AZTTM)对同样的病毒则几乎没有作用(Gish,R.G.等,Exp.Opin.Invest.Drug(1995)4(2):95-115)。
一些抗病毒的核苷类似物具有严重的毒性。例如,由于其在某些患者中引起与药物-有关的肝衰竭而导致死亡,因而使用核苷类似物fialuridine(FIAU)治疗慢性乙型肝炎的临床试验,最近不得不暂时中断。因此,仍需要治疗乙型肝炎感染和肝炎的安全用药方案(Mutchnich,M.G.等,抗病毒研究(1994)24:245-257)。
免疫调节剂和免疫刺激剂
免疫调节剂/免疫刺激剂如α干扰素和其它细胞因子已被用于治疗HBV感染并具有乐观的结果。不幸的是,其反应率比期望的低。FDA已批准干扰素用于治疗乙型肝炎。其它作用于免疫系统的候选药物目前正在研究中。这些药物包括用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)的胸腺肽、异丙肌苷、甾族化合物、席夫碱形式的水杨醛衍生物如Tucaresol、levamisol等(Gish,R.G.等,Exp.Opin.Invest.Drug(1995)4(2):95-115;Coates,J.A.V.等,Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(8):747-765)。
联合使用N-取代的-亚氨基-D-山梨醇化合物和免疫调节剂/免疫刺激剂为新的疗法。
本发明概述
如上所述,就本发明人所知,联合给予N-取代的亚氨基-D-山梨醇化合物及其衍生物和其它抗肝炎病毒化合物尚未有人提出,也未见公开。由于该病的发病率和死亡率,迫切需要使用两种或多种抗病毒剂,以提供改进的治疗乙型肝炎病毒感染的疗法。需要联合疗法也是因为它可使医师降低给予病人的一种或多种药物的剂量,从而减轻对病人的毒性。联合疗法也有助于预防病人产生耐药性(Wiltink,E.H.H.,Pharmaceutish Weekblads Scientific Edition(1992)14(4A):268-274)。结合相对低毒及耐药性的改进的疗效模式,可提供改进的药物治疗方案
本发明人惊奇地发现,与单独使用单个化合物所预期的抗病毒活性比较,联合使用N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物和核苷或核苷酸抗病毒化合物、或它们的组合物、和/或免疫调节剂/免疫刺激剂,产生意外的较大的抗肝炎病毒效果。目前尚不清楚此种效果是由所用的不同类药物的不同作用机制,还是由某些其它的生物学现象引起。
相应地,在第一方面,本发明提供治疗哺乳动物肝炎病毒感染的方法。该方法包括给予所述哺乳动物第一次用量的式I的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物:其中:R选自芳烷基、环烷基烷基和具有链长C1-C20的支链或直链烷基,及W、X、Y和Z各自独立选自H、链烷酰基、芳酰基和三氟链烷酰基:及再给予第二次用量的抗病毒化合物,其选自核苷抗病毒化合物、核苷酸抗病毒化合物,及其混合物,其中所述第一次和第二次用量的所述化合物组成抗病毒的有效量的所述化合物。
在第二个方面,本发明提供在哺乳动物中治疗乙型肝炎病毒感染的方法。该方法包括给予所述哺乳动物约0.1mg/kg/天-约100mg/kg/天如上式I的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物,和约0.1mg/人/天-约500mg/人/天的选自核苷抗病毒化合物、核苷酸抗病毒剂的化合物、及其混合物。
本发明也提供治疗乙型肝炎病毒感染的人类患者的方法。该方法包括给予所述病人约0.1mg/kg/天-约100mg/kg/天的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物和约0.1mg/人/天-约500mg/人/天的(-)-1,5-二脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯。
也提供一类组合物,其包含如上式I的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物,和选自核苷抗病毒化合物、核苷酸抗病毒化合物的抗病毒化合物、及其混合物。
本发明还提供药用组合物,其包含如上的第一次用量的式I的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物,和第二次用量的选自核苷抗病毒化合物、核苷酸抗病毒化合物的抗病毒化合物,及其混合物,以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供治疗哺乳动物乙型肝炎病毒感染的药用组合物,其包含约0.1mg-约100mg如上式I的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物,和约0.1mg-约500mg的选自核苷抗病毒化合物、核苷酸抗病毒剂的化合物、及其混合物。
还提供在哺乳动物中治疗乙型肝炎病毒感染的药用组合物,其包含约0.1mg-约100mg如上式I的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物,和约0.1mg-约500mg的选自核苷抗病毒化合物、核苷酸抗病毒剂的化合物、及其混合物。
也提供治疗乙型肝炎病毒感染病人的药用组合物,其包含约0.1mg-约100mg如上式I的N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,和约0.1mg-约500mg的(-)-1,5-二脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯。
除上述外,本发明也提供如上面所列的方法和组合物,其中式I的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物、核苷抗病毒化合物、核苷酸抗病毒化合物、或核苷和核苷酸抗病毒化合物的混合物与免疫调节剂和免疫刺激剂,或免疫调节剂和免疫刺激剂的混合物联合使用。
在另一方面,本发明也提供如上面一段所列的方法和组合物,其中式I的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物与免疫调节剂和免疫刺激剂,或免疫调节剂和免疫刺激剂的混合物联合使用,但没有核苷抗病毒化合物、核苷酸抗病毒化合物、或核苷和核苷酸抗病毒化合物的混合物。
本发明运用的其它范围将因下面提供的详述和图解而变得更加清楚。但是应该理解,下面的详述和实施例,以及本发明指明的优选实施方案仅仅通过说明的方式给出,因为对本领域技术人员而言,通过该详述,本发明的精神和范围内的各种改变和修饰将是显而易见的
本发明简述
由下面的详述结合附图可以更好地了解本发明的上面的及其它的目的、特征和优点,所有这些仅仅通过说明的方式给出,并不限制本发明,其中:
图1表示(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯(3TC)单独使用以及与N-壬基-DNJ联合使用的体外抗-乙型肝炎病毒活性。
图2表示在实施例4中与N-壬基-DNJ剂量相应的每只动物在给药期间所采集样品的N-壬基-DNJ血浆浓度。各动物均以不同的字母标示,剂量值中随机加进了少许变化,以区分互相叠加的测量值。
图3显示对应于剂量的Log(IPDNA+10)的周变化率(斜率)。每只动物用不同的字母表示。由4参数逻辑模型得出拟合线。拟合曲线的参数和它们的近似标准误在图上显示。
本发明详述
提供下列详细描述以帮助本领域技术人员实践本发明,即便如此,该详述不应认为是不恰当地限制本发明,因为本领域普通技术人员在不背离本发明性发现的精神或范围的情况下,能够对本文讨论的实施方案进行修饰和改变。
本文引用的每篇参考文献的内容,包括这些原始参考文献引用的参考文献的内容,全部通过引用结合于本文中。
本发明人发现,联合使用N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物与抗肝炎病毒核苷或核苷酸类似物和/或免疫调节剂/免疫刺激剂在抑制肝炎病毒复制方面,比单独化合物的联合使用所期望的更有效。
因此,本发明提供在人、其它哺乳动物、及细胞中联合使用N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物和抗病毒核苷化合物、抗病毒核苷酸、及其混合物,和/或免疫调节剂/免疫刺激剂治疗肝炎病毒感染,尤其是乙型肝炎病毒感染的药用组合物和方法。N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物具有碱性氮原子并可以药学上可接受的盐的形式使用。用于本发明的核苷和核苷酸为取代的嘌呤或嘧啶杂环,而嘌呤又在9位被R1进一步取代或嘧啶又在1位被R1进一步取代。用于本发明的免疫调节剂和免疫刺激剂包括那些有效刺激免疫应答,控制或排出病毒或其它传染因子的免疫调节剂和免疫刺激剂。此类免疫调节剂和免疫刺激剂的非-限定实施例包括细胞因子、肽类激动剂、甾族化合物和普通药物如左旋四咪唑。本发明对细胞、或人或其它患病的哺乳动物的联合用药,可使用药学上可接受的单方制剂、或使用含有一种以上治疗药的复方制剂、或使用一定类形的单方加复方药物制剂,无论何种形式用药,这些药物组分共同形成有效量的抗-肝炎病毒组方。
如本文所用,术语“抗-肝炎病毒有效量”指(1)联合使用N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物和抗病毒核苷、抗病毒核苷酸、抗病毒核苷和抗病毒核苷酸的混合物,或免疫调节剂/免疫刺激剂(或其混合物),或(2)联合使用N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物和抗病毒核苷、抗病毒核苷酸、或其混合物,及免疫调节剂/免疫刺激剂(或其混合物)的有效治疗肝炎病毒感染的合并用量。前述联合疗法的抗病毒效果可包括与病毒复制和组装有关的各种不同的现象。这些现象包括,例如,阻断肝炎病毒DNA的合成;阻断病毒转录;阻断病毒体的组装;阻断病毒体自感染的细胞中释放或分泌;阻断或改变病毒蛋白的功能,包括病毒夹膜蛋白的功能;和/或生产未成熟的或其它非-功能性的病毒体。总的效果是抑制病毒复制及感染其它细胞,从而阻止患者感染加重。N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物
本发明所用的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物由下面结构式I表示:其中R选自芳烷基、环烷基烷基和具有链长C1-C20的支链或直链烷基,优选C2-C14,更优选C6-C12。R也可以是C1-C20烷基的氧杂衍生物,优选C2-C14,更优选C6-C12,并含有1-5个氧原子,更优选1-3个,最优选1-2个。优选R氧杂衍生物为3-氧杂壬基、3-氧杂葵基、7-氧杂壬基,及7-氧杂葵基。W、X、Y和Z独立选自H、链烷酰基、芳酰基和三氟链烷酰基。
本发明所用的N-取代的-亚氨基-D-山梨醇化合物包括,但不限于:N-(正-己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-庚基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-辛基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-辛基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸盐;N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸盐;N-(正-葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸盐;N-(正-十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸盐;N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-十二基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(2-乙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(4-乙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(5-甲基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(3-丙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-戊基戊基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-丁基丁基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(7-甲基辛基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(8-甲基壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(9-甲基葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(10-甲基十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(6-环乙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(4-环乙基丁基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(2-环己基乙基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-环己基甲基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-苯甲基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(3-苯丙基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(3-(4-甲基)-苯丙基-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(6-苯己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-十二基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(2-乙基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(4-乙基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(5-甲基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(3-丙基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-戊基戊基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-丁基丁基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(7-甲基辛基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(8-甲基壬基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(9-甲基癸基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(10-甲基十一基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(6-环己基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(4-环己基丁基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(2-环己基乙基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-环己基甲基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-苯甲基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(3-苯丙基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(3-(4-甲基)-苯丙基-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(6-苯己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯。
优选的化合物为N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇和N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯。
本发明所用的N-取代的-亚氨基-D-山梨醇化合物可以通过本领域熟知的方法,例如美国专利号4182767、4639436和5003072,及PCT国际公布号WO 95/19172中叙述的方法及这些文献所引用的参考文献中的方法制备。Tan等(Glycobiology 4(2):141-149(1994))公开了将氧引入烷基侧链的方法。以下实施例1和2提出了非限定性的示例性制备方法。
在治疗肝炎病毒感染中,人们可以使用本发明的抗-肝炎病毒的联合用药或与无机酸或有机酸成盐形式的单个化合物。这些盐包括,但不限于以下所列:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐。樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊基丙酸盐、十二基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-亚萘基磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一碳酸盐。
用下列试剂可以使含碱性氮的基团季胺化:例如,低级卤代烷如氯、溴和碘代甲基、乙基、丙基、和丁基;二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯;长链卤代烷基如氯、溴和碘代葵基、十二烷基、十四烷基和十八烷基;卤代芳烷基如溴代苄基和苯乙基等。可根据需要从此获得水-或油-可溶的或混悬产物。使所述碱性化合物与所需的酸结合可形成盐。
本发明的联合用药中的其它酸性化合物也可以成盐。实例包括与碱金属或碱土金属所成的盐,例如钠盐。钾盐、钙盐或镁盐,或与有机碱所成的盐或碱性季胺盐。
本发明组合物的化合物可以是酸或碱。这样,可以使它们互相形成盐。例如,(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸的磷酸形式可以与碱形式的N-(正-壬基-)-l,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇或N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇四丁酸酯形成盐。这一类型的盐可以药学上可接受的制剂或作为纯的单体盐提供给患者。
在某些情况下,也可以在分离、纯化或拆分本发明化合物时采用它们的盐作为助剂。核苷和核苷酸
本发明所用的核苷和核苷酸为嘌呤(II)碱化合物或嘧啶(III)碱化合物,或类似物如化合物IV或V
嘌呤和嘧啶的位号如结构式II和III所示。R1可以选自羟基烷基、羟基链烯基、硫代烷基、烷基硫代烷基、烷氧基烷基、烷氧基链烯基、杂环、杂环基-烷基、羟基烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基烷氧基烷基和环烷基烷基。嘌呤化合物还可以在嘌呤杂环的1、2、3、6、7或8位被进一步取代,而嘧啶化合物可以在嘧啶杂环的2、3、4。5或6位被取代。这样的取代基可以选自羟基、烷氧基、卤素、巯基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基和烷基。
涉及到本发明所用的嘌呤和嘧啶时,与其它基团结合使用的术语“烷基”指具有1-8个碳原子,优选1-4个碳原子的直链或支链烃基。当与另一些基团结合使用时,术语“链烯基”指具有一个或多个双键,含有2-8个碳原子,优选1-4个碳原子的直链或支链烃基。涉及到本发明所用的嘌呤和嘧啶时,单独使用时的术语“烷基”指具有6-14个碳原子,优选7-12个碳原子,最优选8-11个碳原子的直链或支链烃基。术语“芳基”单独或与另一个基团结合使用时意思指苯基、萘基或茚基环,并任选由一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基或硝基的取代基取代。“链烷酰基”指具有链长C1-C20、优选C2-C14、更优选C4-C10的直链或支烷羰基;“芳酰基”指芳基羰基;“三氟链烷酰基”指含有三个氟取代基的烷基。“卤素”指氟、氯、溴或碘、“巯基”指被氢取代的硫(-SH)。“氨基”指具有两个氢原子的氮;“一取代的氨基”和“二取代的氨基”指独立由一个或多个烷基或芳烷基进一步取代的氨基。“羟基烷基”指由一个或多个羟基取代的烷基;“羟基链烯基”指由一个或多个羟基取代的链烯基;“硫代烷基”指由一个或多个巯基(SH)取代的烷基;“烷氧基烷基”指由一个或多个烷基醚取代的烷基;“烷氧基链烯基”指由一个或多个烷基醚取代的链烯基;“羟基烷基烷氧基烷基”指由羟基烷基取代的烷氧基烷基;“烷氧基烷基烷氧基烷基”指由烷氧基烷基取代的烷氧基烷基;“环烷基烷基”指由环烷基取代的烷基。单独或结合使用时的术语“杂环”,指含有一个或多个氧、氮和/或硫杂原子的饱和或部分不饱和的5或6-元环。所述杂环可以由1-4个取代基进一步取代,所述取代基可相互独立,可以是羟基、羟基烷基、巯基、烷氧基、叠氮基、硝基、卤原子、氨基、一取代的氨基或二取代的氨基。杂环烷基指其中一个或多个氢原子被取代的或未取代的杂环替换的烷基。
还包括本发明化合物上的取代基的互变异构体。互变异构体的非-限制性实施例为酮/烯醇互变异构体、亚氨基/氨基互变异构体、N-取代的亚氨基/N-取代的氨基互变异构体、巯基/硫代羰基互变异构体和环-链互变异构体如含氧、氮、硫的5和6元杂环,或还含有α位取代基的含氧-和硫-杂环。对映体和非对映体、以及本文讨论的外消旋体和异构体混合物也特别包括在本发明中。本发明所用的代表性的核苷和核苷酸化合物包括,但不限于:(+)-顺式-5-氟代-1-[2-(羟基-甲基)-[1,3-oxathiolan-5-基]胞嘧啶;(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯(3TC);(-)-顺式-5-氟代-1-[2-(羟基-甲基)-[1,3-oxathiolan-5-基]胞嘧啶(PTC);(-)2’,3’,二脱氧-3’-硫代胞苷[(-)-SddC]1-(2’-脱氧-2’-氟代-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘代胞嘧啶(FIAC);1-(2’-脱氧-2’-氟代-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘代胞嘧啶三磷酸酯(FIACTP);1-(2’-脱氧-2’-氟代-β-D-阿糖呋喃基)-5-甲基尿嘧啶(FMAU);1-β-D-核糖呋喃基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺;2’,3’-二脱氧-3’-氟代-5-甲基-脱氧胞苷(dexocytidine)(FddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氯代-5-甲基-脱氧胞苷(ClddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氨基-5-甲基-脱氧胞苷(AddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氟代-5-甲基-胞苷(FddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氯代-5-甲基-胞苷(ClddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氨基-5-甲基-胞苷(AddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氟代胸苷(FddThd);2’,3’-二脱氧-β-L-5-氟代胞苷(β-L-FddC);2’,3’-二脱氧-β-L-5-硫代胞苷;2’,3’-二脱氧-β-L-5-胞苷(β-L-ddC);2’-脱氧-3’-硫代-5-氟代胞嘧啶;3’-氨基-5-甲基脱氧胞苷(AddMeCyt);3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT);3’-氯代-5-甲基-脱氧胞苷(ClddMeCyt);9-(2-膦酰基-甲氧基乙基)-2’,6’-二氨基嘌呤-2’,3’-二脱氧核苷;9-(2-膦酰基-甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA);无环鸟苷三磷酸酯(ACVTP);D-碳环-2’-脱氧鸟苷(CdG);二脱氧胞苷;二脱氧胞嘧啶(ddC);二脱氧鸟嘌呤(ddG);二脱氧肌苷(ddI);E-5-(2-溴代乙烯基)-2’-脱氧尿苷三磷酸酯;氟代-阿糖呋喃基-碘代尿嘧啶;stavudine;2-脱氧-3’-硫代-5-氟代胞苷;2’,3’-二脱氧-鸟嘌呤;及2’,3’-二脱氧-鸟苷
优选的化合物为(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯(3TC)
本发明所用的制备核苷和核苷酸的合成方法,同样是本领域熟知的,如在Acta Biochim.Pol.,43,15-36(1996);Swed.核苷核苷酸15,361-378(1996),合成12,1465-1479(1995),Carbohyd.Chem.27,242-276(1995),Chem.核苷核苷酸3,421-535(1994),Ann.Reports in Med.Chem.,Academic Press;和Exp.Opin.Invest.Drugs 4,95-115(1995)中所公开的。
上面引用的参考文献中叙述的被广泛用于制备本发明化合物的化学反应是概括性的报道。偶尔,所述反应可能不能如所描述的那样适用于包括在本文公开的化合物范围内的每一个化合物。出现这种现象的化合物将很容易为本领域技术人员所识别。在所有这些情况下,所述反应可以通过本领域技术人员熟知的常规修改使所述反应成功地进行,例如适当保护干扰基团,改用其它的常规试剂,改变通常的反应条件等,或者将本文所述的或其它常规的反应运用于本发明相应的化合物的制备中。在所有的制备方法中,全部原料均是已知的或容易地由已知的原料制备。
核苷类似物通常按原样用作抗病毒剂,而核苷酸(核苷酸磷酸盐)有时必须转化为核苷,以有利于跨膜转运。能够进入细胞的经化学修饰的核苷酸的一个实例为S-1-3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基胞嘧啶(HPMPC,Gilead Sciences)。免疫调节剂和免疫刺激剂
目前可获得大量的免疫调节剂和免疫刺激剂,它们可以用于本发明的方法中。这些化合物列出于下表1中。
表1
药名
AA-2G
金刚烷酰胺(adamantylamide)二肽
腺苷脱氨酶,Enzon
辅药,Alliance
辅药,Ribi
辅药,Vaxcel
Adjuvax
agelasphin-ll
AIDS治疗剂,Chiron
海藻葡聚糖,SRI
algammulin,Anutech
Anginlyc
抗细胞因子,Yeda
Anticort
抗胃泌素-17免疫原,Ap
抗原释放系统,Vac抗原制剂,IDBC抗GnRH免疫原,Aphton抗肝素(Antiheprin)ArbidolAvironazaroleBay-q-8939Bay-r-1005BCH-1393倍他非丁BiostimBL-001BL-009BroncostatCantastimCDRI-84-246氨噻唑头孢菌素趋化因子抑制剂,ICOS巨细胞病毒肽,City of HopeCN-5888细胞因子释放剂,StDHEAS,ParadigmDISC TA-HSVJO7BI01AI01Z双替碳钠依降钙素(ECA-10-142)ELS-1内毒素,NovartisFCE-20696FCE-24089FCE-24578FLT-3配体,ImmunexFR-900483FR-900494FR-901235FTS-ZnG-蛋白,Cadusgludapcin磺乙谷酰胺glycophosphopepticalGM-2GM-53GMDP生长因子疫苗,EntreMH-BIG,NABIH-CIG,NABIHAB-439幽门螺杆菌疫苗,疱疹特异性免疫因子HIV治疗剂,United BiomedHyperGAM+CFImmuMaxImmun BCG免疫治疗剂,Connective免疫调节剂,Evans免疫调节剂,Novacellimreg-1imreg-2Indomune异丙肌苷干扰素,Dong-A(α2)干扰素,Genentech(γ)干扰素,Novartis(α)白细胞介素-12,Genetics Ins白细胞介素-15,Immunex白细胞介素-16,Research CorISCAR-1J005XL-644257licomarasminic acidLipoTherLK-409LK-410LP-2307LT(R1926)Lw-50020MAF,Shionogi甲撑二磷酸二氢二钠(MDP,Merck)met-脑啡肽,TNI甲基呋喃基丁内酯MIMP米英司定混合菌苗,TemMM-1moniliastatMPLA.RibiMS-705murabutide,murabutide,Vacsyn胞壁酰基二肽衍生物胞壁酰基肽衍生物myelopidN-563NACOS-6NH-765NISVNPT-16416BT-002PA-485PEFA-814肽,Scios肽聚糖,PlivaPerthon,Advanced PlantPGM衍生物,Pliva药物项目1099号药物项目1426号药物项目1549号药物项目1585号药物项目1607号药物项目1710号药物项目1779号药物项目2002号药物项目2060号药物项目2795号药物项目3088号药物项目3111号药物项目3345号药物项目3467号药物项目3668号药物项目3998号药物项目3999号药物项目4089号药物项目4188号药物项目4451号药物项目4500号药物项目4689号药物项目4833号药物项目494号药物项目5217号药物项目530号匹多替莫PimelautidepinafidePMD-589鬼臼毒素,ConpharmPOL-509poly-ICLCpoly-ICLC,Yamasa ShoyuPolyA-PolyU多糖A蛋白A,Berlox BiosciencePS34WO假单胞菌MABs,TeijinPsomaglobinPTL-78419PyrexolpyriferoneRetrogenRetropepRG-003RhinostatrifamaxilRM-06RollinromurtideRU-40555RU-41821风疹抗体,ResCoS-27609SB-73SDZ-280-636SDZ-MRL-953SK&F-107647SL04SL05SM-4333SoluteinSRI-62-834SRL-172ST-570ST-789staphage溶菌产物促病毒素suppressinT-150R1T-LCEFtabilautidetemurtideTheradigm-HBVTheradigm-HPVTheradigm-HSVTHF,Pharm & UpjohnTHF,Yedathymalfasin胸腺激素部分thymocartin胸腺淋巴素(thymolymphotropin)胸腺喷丁胸腺喷丁类似物胸腺喷丁,Peptech胸腺素部分5,Alpha噻莫母林thymotrinanTMD-232TO-115转移因子,Viragen特夫素,Selavo羟氨苯丁酰亮氨酸UlsastatANGGCD-4+Collag+COLSF+COM+DA-A+GAST-GF-TH+GP-120-IF+IF-A+UF-A-2+IF-B+IF-G+IF-G-1B+IL-2+IL-12+IL-15+IM+LHRH-LIPCOR+LYM-B+LYM-NK+LYM-T+OPI+PEP+PHG-MA+RNA-SYN-SY-CW-TH-A-1+TH-5+TNF+UN剂量
本发明所用的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物可以以约0.1mg/kg/天-约100mg/kg/天,更优选约1mg/kg/天-约75mg/kg/天,最优选约5mg/kg/天-约50mg/kg/天的范围的量给予病人。
所述核苷或核苷酸抗病毒化合物可以以约0.1mg/人/天-约500mg/人/天,优选约10mg/人/天-约300mg/人/天,更优选约25mg/人/天-约200mg/人/天,甚至更优选约50mg/人/天-约150mg/人/天,最优选约1mg/人/天-约50mg/人/天的范围的量给予病人。
本发明所用的免疫调节剂和免疫刺激剂可以以低于本领域常规用量的量给予。例如,胸腺素α1和胸腺素部分5治疗HepB感染时,通常以约900μg/m2的量,每周两次给予病人(Hepatology(1988)8:1270;Hepatology(1989)10:575;Hepatology(1991)14:409;胃肠病学(1995)108:A1127)。在本发明的方法和组合物中,该剂量可以在约10μg/m2(每周两次)-约750μg/m2(每周两次)范围内,更优选约100μg/m2(每周两次)-约600μg/m2(每周两次),最优选在约200μg/m2(每周两次)-约400μg/m2(每周两次)范围内。α干扰素治疗HepC时,通常以约1×106单位/人(每周3次)-约10×106单位/人(每周3次)的量给予病人(Simon等,(1997)Hepatology 25:445-448)。在本发明的方法和组合物中,该剂量可以在约0.1×106单位/人(每周3次)-约7.5×106单位/人(每周3次)范围内,更优选约0.5×106单位/人(每周3次)-约5×106单位/人(每周3次),最优选在约1×106单位/人(每周3次)-约3×106单位/人(每周3次)范围内。
由于在本发明所用的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物存在下,这些免疫调节剂和免疫刺激剂的抗肝炎病毒的效果增强,因而在本文公开的方法和组合物中,可以减少其它免疫调节剂和免疫刺激剂的用量。此种减少的量可通过对接受治疗的感染患者中肝炎病毒的常规监测而确定。这可通过,例如狭线印迹、斑点印迹或PCR技术监测患者血清的肝炎病毒DNA,或通过测定血清中的肝炎表面抗原或其它抗原如e抗原来进行。Hoofnagle等((1997)New Engl.Jour.Mec.336(5):347-356),及F.B.Hollinger in Fields Virolohy,第三版,Vol.2(1996),Bernard N.Fieles等,Eds.,Chapter 86,“Hepatitis B Virus,”2738-2807页,Lippincott-Raven,Philadelphia,PA,及其引用的参考文献均讨论了这些方法。
在使用N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物和核苷和/或核苷酸抗病毒剂的联合治疗期间,可以对患者进行类似的监测,以确定每一种的最低有效剂量。
所述剂量可以以单次剂量或以多次成比例的分剂量给予患者。在后一情况下,剂量单位组合物可以含有次量的约数,以组成日剂量。每日多次剂量也可以增加日总剂量,这应该由开处方药的专业人员决定。药用组合物
本发明化合物也可以配制为药用组合物。此类组合物可以以含有所需的常用非毒性的药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒的单位剂量制剂经口服、胃肠外、通过吸入喷雾、直肠、皮内、透皮或局部给予局部给药也可以包括使用透皮膏贴剂或离子电渗疗法装置。本文所用的术语胃肠外包括皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射,或输注技术。例如,Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Science,MackPublishing Co.,Easton,Pennsylvania(1975),及Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.(1980)。
可注射的制剂,例如无菌注射含水或含油悬浮液,可根据本领域已知的方法,用合适的分散剂或湿润剂及悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是胃肠外给药可接受的无毒稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶剂中,可以使用水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。此外,常常使用固定油作为溶剂或悬浮媒介。为此目的,可以使用任何调和的固定油,包括合成的单或二甘油酯。此外,脂肪酸如油酸也用于注射制剂中。可使用二甲基乙酰胺、表面活性剂包括离子和非离子洗涤剂,及聚乙二醇。还可以使用溶剂的混合物和湿润剂如上述讨论的那些湿润剂。
用于直肠给药的本文讨论的化合物栓剂可通过将活性成分与合适的无刺激性的赋形剂混合制备,这样的赋形剂有,例如可可脂、合成的单-、二-或三甘油酯、脂肪酸或聚乙二醇,它们在常温下为固体,但在直肠温度下为液体,从而在直肠中融化并释放出药物。
口服给药的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,本发明化合物通常与一种或多种适合指定的给药途径的辅助剂混合。如果口服给药,所述化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合,然后使成片剂或装胶囊以方便给药。这样的胶囊或片剂可含有控释制剂,因而提供分散在羟丙基甲基纤维素中的活性化合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,所述剂型还可以含有缓冲剂如柠檬酸钠或碳酸镁、碳酸钙或碳酸氢盐。片剂和丸剂还可用肠包衣制备。
为达治疗目的,用于胃肠外给药的制剂可以为含水或不含水的等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由含有上述一种或多种用于口服制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。所述化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它辅助剂及给药模式是制药领域内熟悉及广为知道的。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂,它们可含有本领域常用的惰性溶剂如水。此类组合物也可含有辅助剂,例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂,及甜味剂。矫味剂和芳香剂。
与载体物质混合产生单次剂量形式的活性成分的量将根据患者的状况和具体的给药方式而变化。
本发明的某些药用化合物可以根据本发明的方法,作为本发明的其它化合物的药物前体给予。药物前体是能在体内或体外通过生物学系统经化学转变为一个或多个活性衍生物的药物。药物前体的给药方式基本上与本发明的其它药用化合物相同。非限制性的实例是本发明的N-取代的-1,5-二脱氧-l,5-亚氨基-D-山梨醇化合物的酯类。治疗方案
用本发明的化合物和/或组合物治疗肝炎病毒感染患者的方案根据多种因素进行选择,这些因素包括患者的年龄、体重、性别、饮食习惯及医学条件、感染的严重程度、给药途径、所用具体化合物的药理学考虑如活性、药效、药代动力学、毒理学模式、以及是否使用药物传递系统。
在此公开的药物组合通常应持续给药几周至几月或几年,直至病毒滴度达到可接受的水平,表明感染已得到控制或根除。如上所述,通过狭线印迹、斑点印迹或PCR技术测定患者血清中肝炎病毒DNA,或通过测定血清中的肝炎抗原如乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎e抗原(HBeAg),可对接受在此公开的药物联合治疗的患者进行常规监测,以确定治疗的效果。例如,在慢性乙型肝炎中,消除的特征在于血清中乙型肝炎病毒DNA和HBeAg的消失,即减少至经杂交试验(能检测每ml血清≥105基因组水平)测定而未能检出的水平,并不管HBsAg是否继续存在。这些血清学的证据可得到疾病的生物化学和组织学特征的改善的支持。在大多数抗病毒治疗的试验中,成功治疗的终点是HBeAg和病毒DNA从血清中消失。在e抗原消失的患者中,消除是持续的,并产生无活性的HBsAg携带状态。许多患者最终成为HBsAg-阴性者(见Hoofnagle等((1997)New Engl.Jour.Mec.336(5):347-356页的综述)。
在治疗期间,通过对这些方法获得的数据连续分析,可修改治疗方案,以便在联合治疗中的每一种成分均能以最佳量给予,并且还确定疗程。因此,在治疗过程中,可以合理地修改治疗方案/给药程序,以便在联合治疗中使所用的每一种抗病毒化合物在最低量给予时,亦能共同显示出满意的抗肝炎病毒效果,并在联合治疗中为成功治疗该感染所必需的长时间内续给予这些抗病毒化合物。
以下的非限制性实施例旨在说明本发明的各个方面。
实施例1
1,5-(丁基亚氨基)-1,5-二脱氧-D-山梨醇的制备
使1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇(5.14g,0.0315mol)、丁醛(3.35ml,0.0380mol)和pd black(1g)的200ml甲醇溶液氢化(60psi/29℃/21hrs.)。生成的混合物过滤后,真空浓缩滤液成油状物,丙酮中结晶,并于甲醇/丙酮中重结晶得标题化合物,m.p.约132℃。NMR、红外光谱和元素分析支持其预定的结构。
C10H21NO4的分析计算值:C,54.78;H,9.65;N,6.39。实测值:C,54.46;H,9.33;N,6.46。
实施例2
1,5-(丁基亚氨基)-1,5-二脱氧-D-山梨醇四乙酸酯的制备
将乙酸酐(1.08g,0.0106mol)加入实施例1的标题化合物(0.50g,0.0023mol)的5ml吡啶中并于室温下搅拌17天。在氮气下蒸发该产物。经硅胶层析纯化生成的标题化合物。NMR、红外光谱和元素分析支持其预定的结构。
C18H29NO8元素分析的计算值:C,55.80;H,7.54;N,3.62。实测值:C,55.55;H,7.50;N,3.72。
实施例3
(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯(3TC)单独使用及与N-壬基-DNJ联合使用的抗-乙型肝炎病毒活性
根据Korba((1996)抗病毒研究29(1):49-51)所述,用“Combostat”策略(Comstat程序,Combostat公司,Duluthm MN)测定(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯(3TC)单独及与N-壬基-DNJ联合使用的抗-乙型肝炎病毒作用。所述Combostat方法涉及序列稀释每种化合物以测得其IC-90。己测得N-壬基-DNJ的IC-90在4-10μg/ml之间(T.Bloch和G.Jacob,未发表的研究资料)。对HepG 2.2.15(2.2.15)细胞,3TC可接受的IC-90在200nM-500nM(Doong等,(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:8495-8499)。
将Sells等((1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA84:1005-1009)所述的2.2.15细胞保存在加有10%胎牛血清、200μg/ml G418(Gibco BRL066-1811)的RPMI 1640培养基(Gibco BRL #31800-022)中。将细胞接种到25cm2培养瓶中,其融合率达80%。5天后,在三组培养瓶中,一组不加任何化合物、一组只加入3TC的系列稀释液、再一组加入3TC+N-壬基-DNJ的系列稀释液。在加入化合物2、4、6天(在那些天用培养基替换)后,通过PCR分析聚乙二醇-沉淀颗粒而测定培养基中乙型肝炎病毒(HBV)DNA的量。这样,在这些试验中,被膜颗粒不能与核衣壳分开。通过琼脂糖凝胶电泳(1.5%琼脂糖)分离(resolved)PCR-扩增产物,通过电泳带扫描(HP Jet Imager)对538核苷酸片段定量。设定从未处理细胞收获的HBV的量为100%。第6天取得的数据在图1中表示,各数据是至少3个独立的培养瓶的平均值,且标准误不超过20%,平均误差12%。
对于3个时间点序列试验的每一个来说,在抑制HBV分泌方面,联合使用3TC+N-壬基-DNJ比单独使用其中任何一个化合物明显有效得多。仅仅根据PCR分析得出的结论很难算出精确的IC-50值。PCR的高度灵敏和精细性质,例如,足以说明单独使用3TC,均有即使在300nM时,亦不能达到超过90%的HBV抑制。各试验均有对照,以确保PCR在一定的DNA浓度范围内进行,在该浓度范围内,所得反应产量与样品中DNA的量成正比。离解(resolution)约为3倍,即可以检测DNA浓度的3倍差别。与不能检测低于3倍的差别一致的现象有可能解释单独使用3TC不能达到90%抑制率的原因。这提示一种极高标准的抑制必需符合PCR检测抑制的要求。其后果是,在3个不同的时间点上,趋势是明显的:3TC+N-壬基-DNJ的合并效果大于单独使用其中任何一个化合物,或每一种化合物的其它独特的效果。这些数据提示,当存在0.016μg/ml的N-壬基-DNJ时,3TC的IC-50从约60nM移到约0.48nM。
实施例4
单独使用N-壬基-DNJ的土拔鼠模型中抗乙型肝炎病毒作用
为了评价N-壬基-DNJ与3TC(或其它核苷或核苷酸类似物)合并使用在土拔鼠动物模型中的抗乙型肝炎病毒的效果,首先进行了单独使用N-壬基-DNJ的治疗试验。确定N-壬基-DNJ在土拔鼠模型中是否具有抗-HBV的效果,而且如果N-壬基-DNJ有效,根据该药物单用时的剂量-反应关系设计联合用药研究是有必要的。
因此,对5组动物(每组4只,各组雌雄兼有,除对照组外,各组雌雄各两只)分别BID口服给予0、12.5、25、50和100mg/kg/天。这些动物是实验室饲养的野生动物。所用这些动物在幼鼠期即已感染土拨鼠肝炎病毒(WHV),并经WHV表面抗原的血清学检验检测为阳性。在给药前一周(-1周)、临给药前立即(0周)、给药后每隔一周(1、2、3和4周),及给药结束后(5、6、8和10周)分别采取血样。
有两种检测药效的方法:总HBV DNA的减少(通过定量PCR测定),及活性形式病毒的具有完整表面糖蛋白的核衣壳中的HBV DNA的减少(通过ELISA-样免疫沉淀测定法测定,接着用定量PCR测定)。N-壬基-DNJ的细胞培养试验证实,该化合物对总HBV DNA只有极低的,甚或没有作用,但对免疫沉淀的DNA(IPDNA)却有显著的作用。不必惊奇,IPDNA测定法是变化相当大的,作为对此的部分弥补,采用4批实验测定,每批都含有所有动物的样品,但不同组别的研究日期不同。
总的来说,N-壬基-DNJ不影响总HBV DNA的测定,它在各剂量下,在给药前和给药期间均基本恒定。另一方面,IPDNA在整个研究期间却是不恒定的。低剂量的动物的IPDNA的水平在给药期间(0-4周)有增加的趋势,而高剂量的动物IPDNA的水平在相同时期则有降低的趋势。对每只动物的每周应答的拟合直线而言,由于剂量或药物的血浆浓度的不同,使这些直线的斜率存在显著的差异。药物的血浆水平也是变化相当大的:各剂量组中具有最低血浆水平的动物比相邻较低剂量组中最高血浆水平的动物的血浆水平低。在这些测定中,雌雄动物的反应没有差异。血浆水平
N-壬基-DNJ的血浆变化没有清楚的模式,但它与给药的周数及上一次给药后的时间有关。由于每只动物的血浆水平在给药期间是一致的,每只动物的平均血浆水平可用于随后的模型拟合(modeling)。对每只动物给药期间每周的血浆水平相对于剂量绘图(剂量水平中加入少许随机变化,这样位于图中其它点上的点得以区分)(图2)。HBVDNA
在每只动物中,总HBV DNA水平对时间来说是基本恒定的(数据略)。除3只最高剂量的动物具有很高的病毒水平外,病毒水平降低与药物水平增加之间存在不显著的剂量-反应关系。还不能得出N-壬基-DNJ的剂量与总HBV DNA之间存在某种关系的结论。有可能存在两群动物,即有反应者(如动物r)和无反应者(如动物i、m和d),但关于此点,仍需要更多的数据才能证实该结论。免疫沉淀的HBV DNA
在IPDNA测定法中,两批测定之间和每批测定,都存在较大的变化(数据略),即便如此,在0-4周内仍有可能观察到变化并拟合模型变化率,对于低剂量动物来说,变化率一般是增加的,对于高剂量动物则是降低的。变化率的这种变化具有统计学意义(p<0.005)。
数据在模型拟合之前,应使用对数(log)转换,因为:1)IPDNA的变化随IPDNA值的增加而增加;对数转换给出具有几近恒定变化的值,及2)期望药物的效果呈现为IPDNA水平的恒定倍数。由于IPDNA存在0值,在对数转换前向各个值加入一个小的数值(约为最小非0值的1/2)。
采用线性模型方法和非线性模型两种方法来建立时间(周)与N-壬基-DNJ剂量的变化的模型。两种方法均假定,给药期间测定的Log(IPDNA)(线性)变化率为“正确的测定”,以反映该药物对病毒的作用。两种方法均采用阶段拟合,而两种方法的第一阶段是共同的。首先,将各动物在0-4周内的(IPDNA+10)的对数值(综合对每只动物的各批检测结果)拟合为一条简单的回归直线模型。在第二阶段,反应变量为第一阶段拟合的斜率。
在线性方法中,模型是拟合反应的周变化率的,这里各批测定被认为是区段性的,剂量有显著的作用(几乎所有的这种作用均起因于相对于剂量的变化率),而剂量作用的相对误差检测在类似处理的动物中有差异(以各区段中的批测定进行校正)。这类似于在每批测定中采用校正数据,即将平均的病毒DNA浓度作为每批数据的首次校正值;差别在于此处将得自土拨鼠的数据用于各批测定校正,而不仅仅是校准数据。
在非线性方法中,对周变化率进行四参数逻辑模型的拟合,而周变化率反映了反应和剂量。批测定再次被认为是区段性的,但由于批测定没有包括所有各周,因而不可能完全反映非线性方法中的区段性。即便如此,所述非线性模型产生了7.88mg/kg/BID剂量的IC50。观察到的平均最大变化率是2.71加以Log(IPDNAμg/ml)/周,或每周增加约150%,观察到的N-壬基-DNJ的平均最大变化率比Log(IPDNAμg/ml)/周低0.31,或每周降低约25%。变化率、拟合模型、模型参数的计算值和这些参数的近似标准误全部示于图3中。该数据指明,在土拨鼠中,单用N-壬基-DNJ的近似有效治疗剂量约为16mg/kg/天。无论是土拨鼠或人,联合给予N-壬基-DNJ和核苷或核苷酸抗病毒剂时,两者的有效剂量可以以每日两个相等的亚剂量给予(即每日两次)图2和图3的字母标示各动物。表2列出动物的两种代码、雌雄和剂量。
表2
动物编码、雌雄和剂量动物编号 字母代码 雌雄 剂量F95343 b F 0M96364 n M 0F96304 k F 0P96301 j F 0M96285 h M 6.25F96283 g F 6.25F96391 o F 6.25M96305 l M 6.25F96271 f F 12.5M96256 e M 12.5M96404 s M 12.5F96392 p F 12.5F96163 c F 25M96414 t M 25F96393 q F 25M95322 a M 25M96286 i M 50F96231 d F 50F96402 r F 50M96363 m M 50
实施例5
乙性肝炎病毒感染的土拨鼠模型中N-壬基-DNJ和3TC联合用药的抗病毒活性检测研究
可用乙性肝炎病毒感染的土拨鼠模型评价N-壬基-DNJ和核苷类似物3TC的联合作用。使用28只患有慢性土拨鼠肝炎病毒(WHV)感染的土拨鼠。各组土拨鼠可以只口服3TC(s.i.d.),只口服N-壬基-DNJ(b.i.d.),或两种药物合并使用。通过测定治疗期间的血清WHV DNA可以评价单一药物和联合用药的抗病毒活性,并将治疗组的结果与安慰剂处理的对照组进行比较。
使用28只建立慢性WHV感染模型的土拨鼠,所有这些动物均在出生后的第一周即通过实验感染了WHV。在研究开始时,全部为WHsAg阳性。
总共采用8个试验组。每组土拨鼠可根据性别、体重和年龄进行分层。3TC可以Epivir(G1axo-Wellcome)片的水悬液给药,每日口服一次。N-壬基-DNJ以水溶液形式给药,每日分两次口服。用两种药物治疗后,可接着给予4-5毫升半合成的液态土拨鼠饲料,以确保所述药物的完全摄取。
各试验组如下:组ID 数量 3TC(mg/kg/日) N-壬基-DNJ(mg/kg/日)
1 4 0.0 0.0
2 3 3.0 0.0
3 3 9.0 0.0
4 3 0.0 4.0
5 3 0.0 12.0
6 4 1.5 2.0
7 4 4.5 6.0
8 4 9.0 12.0
麻醉土拨鼠(氯胺酮,50mg/kg,zylazine 5mg/kg)、称重,并在开始治疗前,在治疗的6周期间每隔一周,及在治疗后的1、2和4周分别获取血样。收集血清并分成若干等份。取一份以斑点杂交法分析WHVDNA并以ELISA分析WHsAg。在治疗前和治疗结束后可以获得CBCs和临床生化模式。第二份可以保存为归档样品。其它各份血清可以用于药物分析和特异性的WHV DNA分析。
这样就描述了本发明,很明显,同样的东西可以以不同的方法修改。这样的修改并不认为背离了本发明的精神和范围,且由于所有这些修改和等价物对本领域技术人员来说是显而易见的,因而都包括在下面权利要求书的范围内。
Claims (69)
2.权利要求1的方法,其中R为具有链长C1-C20的支链或直链烷基,及W、X、Y和Z各自为H。
3.权利要求2的方法,其中R为具有链长C1-C20的直链烷基。
4.权利要求3的方法,其中R为具有链长C2-C14的直链烷基。
5.权利要求4的方法,其中R为具有链长C6-C12的直链烷基。
6.权利要求5的方法,其中R为壬基。
7.权利要求1的方法,其中R为具有链长C1-C20的支链或直链烷基,及W、X、Y和Z各自为链烷酰基。
8.权利要求7的方法,其中R为具有链长C1-C20的直链烷基。
9.权利要求8的方法,其中R为具有链长C2-C14的直链烷基。
10.权利要求9的方法,其中R为具有链长C6-C12的直链烷基。
11.权利要求10的方法,其中R为壬基。
12.权利要求7的方法,其中所述链烷酰基具有C1-C20的链长。
13.权利要求7的方法,其中所述链烷酰基具有C2-C14的链长。
14.权利要求7的方法,其中所述链烷酰基具有C3-C10的链长。
15.权利要求7的方法,其中所述链烷酰基为丁酰基。
16.权利要求7的方法,其中R为壬基和W、X、Y和Z各自为丁酰基。
17.权利要求1的方法,其中R为具有链长C1-C20的直链烷基,W、X、Y和Z各自为H,及所述抗病毒化合物为核苷抗病毒化合物。
18.权利要求1的方法,其中R为具有链长C1-C20的直链烷基,W、X、Y和Z各自为丁酰基,及所述抗病毒化合物为核苷抗病毒化合物。
19.权利要求1的方法,其中所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物选自:N-(正-己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-庚基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-辛基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-辛基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-十二基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(2-乙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(4-乙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(5-甲基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(3-丙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-戊基戊基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-丁基丁基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(7-甲基辛基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(8-甲基壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(9-甲基葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(10-甲基十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(6-环乙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(4-环乙基丁基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(2-环己基乙基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-环己基甲基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-苯甲基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(3-苯丙基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(3-(4-甲基)-苯丙基-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(6-苯己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-十二基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(2-乙基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(4-乙基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(5-甲基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(3-丙基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-戊基戊基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-丁基丁基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(7-甲基辛基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(8-甲基壬基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(9-甲基癸基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(10-甲基十一基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(6-环己基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(4-环己基丁基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(2-环己基乙基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-环己基甲基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-苯甲基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(3-苯丙基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(3-(4-甲基)-苯丙基-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(6-苯己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯,及
所述核苷或核苷酸抗病毒化合物选自:(+)-顺式-5-氟代-1-[2-(羟基-甲基)-[1,3-oxathiolan-5-基]胞嘧啶;(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯(3TC);(-)-顺式-5-氟代-1-[2-(羟基-甲基)-[1,3-oxathiolan-5-基]胞嘧啶(PTC);(-)2’,3’,二脱氧-3’-硫代胞苷[(-)-SddC]1-(2’-脱氧-2’-氟代-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘代胞嘧啶(FIAC);1-(2’-脱氧-2’-氟代-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘代胞嘧啶三磷酸酯(FIACTP);1-(2’-脱氧-2’-氟代-β-D-阿糖呋喃基)-5-甲基尿嘧啶(FMAU);1-β-D-核糖呋喃基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺;2’,3’-二脱氧-3’-氟代-5-甲基-脱氧胞苷(dexocytidine)(FddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氯代-5-甲基-脱氧胞苷(ClddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氨基-5-甲基-脱氧胞苷(AddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氟代-5-甲基-胞苷(FddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氯代-5-甲基-胞苷(ClddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氨基-5-甲基-胞苷(AddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氟代胸苷(FddThd);2’,3’-二脱氧-β-L-5-氟代胞苷(β-L-FddC);2’,3’-二脱氧-β-L-5-硫代胞苷;2’,3’-二脱氧-β-L-5-胞苷(β-L-ddC);2’-脱氧-3’-硫代(thia)-5-氟代胞嘧啶;3’-氨基-5-甲基脱氧胞苷(AddMeCyt);3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT);3’-氯代-5-甲基-脱氧胞苷(ClddMeCyt);9-(2-膦酰基-甲氧基乙基)-2’,6’-二氨基嘌呤-2’,3’-二脱氧核苷;9-(2-膦酰基-甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA);无环鸟苷三磷酸酯(ACVTP);D-碳环-2’-脱氧鸟苷(CdG);二脱氧胞苷;二脱氧胞嘧啶(ddC);二脱氧鸟嘌呤(ddG);二脱氧肌苷(ddI);E-5-(2-溴代乙烯基)-2’-脱氧尿苷三磷酸酯;氟代-阿糖呋喃基-碘代尿嘧啶;stavudine;2-脱氧-3’-硫代-5-氟代胞苷;2’,3’-二脱氧-鸟嘌呤;及2’,3’-二脱氧-鸟苷。
20.权利要求1的方法,其中所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物选自N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇和N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯,及所述核苷抗病毒化合物为(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯(3TC)。
21.权利要求20的方法,其中所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物为N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇和所述核苷抗病毒化合物为(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯(3TC)。
22.权利要求1的方法,其中所述第一次用量的所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物在约0.1mg/kg/天-约100mg/kg/天范围内。
23.权利要求22的方法,其中所述第一次用量的所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物在约1mg/kg/天-约75mg/kg/天范围内。
24.权利要求23的方法,其中所述第一次用量的所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物在约5mg/kg/天-约50mg/kg/天范围内。
25.权利要求1的方法,其中所述第二次用量的所述核苷或核苷酸抗病毒化合物,或它们的混合物在约0.1mg/人/天-约500mg/人/天范围内。
26.权利要求25的方法,其中所述第二次用量的所述核苷或核苷酸抗病毒化合物,或它们的混合物在约10mg/人/天-约300mg/人/天范围内。
27.权利要求26的方法,其中所述第二次用量的所述核苷或核苷酸抗病毒化合物,或它们的混合物在约25mg/人/天-约200mg/人/天范围内。
28.权利要求27的方法,其中所述第二次用量的所述核苷或核苷酸抗病毒化合物,或它们的混合物在约50mg/人/天-约150mg/人/天范围内。
29.权利要求1的方法,其中所述第二次用量的所述核苷或核苷酸抗病毒化合物,或它们的混合物在约1mg/人/天-约50mg/人/天范围内。
30.权利要求1的方法,其中所述肝炎病毒感染为乙型肝炎病毒感染。
32.权利要求31的方法,其中所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物选自N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇和N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯,及所述核苷抗病毒化合物为(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯(3TC)。
33.权利要求32的方法,其中所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物为N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇。
34.治疗人类乙型肝炎病毒感染患者的方法,包括给予所述病人约0.1mg/kg/天-约100mg/kg/天的N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇和约0.1mg/人/天-约500mg/人/天的(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯。
36.药用组合物,包含第一次用量的式I的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物:其中:R选自芳烷基、环烷基烷基和具有链长C1-C20的支链或直链烷基,及W、X、Y和Z各自独立选自H、链烷酰基、芳酰基和三氟链烷酰基;及第二次用量的抗病毒化合物,选自核苷抗病毒化合物、核苷酸抗病毒化合物,及其混合物,及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
37.权利要求36的药用组合物,其中所述第一次和第二次用量的所述化合物一起组成抗-肝炎病毒的有效量的所述化合物。
38.权利要求36的药用组合物,其中R为具有链长C1-C20的支链或直链烷基,及W、X、Y和Z各自为H。
39.权利要求38的药用组合物,其中R为具有链长C1-C20的直链烷基。
40.权利要求39的药用组合物,其中R为具有链长C2-C14的直链烷基。
41.权利要求40的药用组合物,其中R为具有链长C6-C12的直链烷基。
42.权利要求41的药用组合物,其中R为壬基。
43.权利要求36的药用组合物,其中R为具有链长C1-C20的支链或直链烷基,及W、X、Y和Z各自为链烷酰基。
44.权利要求43的药用组合物,其中R为具有链长C1-C20的直链烷基。
45.权利要求44的药用组合物,其中R为具有链长C2-C14的直链烷基。
46.权利要求45的药用组合物,其中R为具有链长C6-C12的直链烷基。
47.权利要求46的药用组合物,其中R为壬基。
48.权利要求43的药用组合物,其中所述链烷酰基具有C1-C20的链长。
49.权利要求43的药用组合物,其中所述链烷酰基具有C2-C14的链长。
50.权利要求43的药用组合物,其中所述链烷酰基具有C1-C20的链长。
51.权利要求43的药用组合物,其中所述链烷酰基为丁酰基。
52.权利要求43的药用组合物,其中R为壬基和W、X、Y和Z各自为丁酰基。
53.权利要求36的药用组合物,其中R为具有链长C1-C20的直链烷基,W、X、Y和Z各自为H,及所述抗病毒化合物为核苷抗病毒化合物。
54.权利要求36的药用组合物,其中R为具有链长C1-C20的直链烷基,W、X、Y和Z各自为丁酰基,及所述抗病毒化合物为核苷抗病毒化合物。
55.权利要求36的药用组合物,其中所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物选自:N-(正-己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-庚基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-辛基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-辛基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-十二基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(2-乙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(4-乙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(5-甲基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(3-丙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-戊基戊基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-丁基丁基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(7-甲基辛基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(8-甲基壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(9-甲基葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(10-甲基十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(6-环乙基己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(4-环乙基丁基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(2-环己基乙基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-环己基甲基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(1-苯甲基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(3-苯丙基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(3-(4-甲基)-苯丙基-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(6-苯己基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇;N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-葵基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-十一基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(正-十二基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(2-乙基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(4-乙基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(5-甲基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(3-丙基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-戊基戊基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-丁基丁基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(7-甲基辛基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(8-甲基壬基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(9-甲基癸基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(10-甲基十一基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(6-环己基己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(4-环己基丁基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(2-环己基乙基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-环己基甲基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(1-苯甲基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(3-苯丙基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(3-(4-甲基)-苯丙基-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯;N-(6-苯己基)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯,及
所述核苷或核苷酸抗病毒化合物选自:(+)-顺式-5-氟代-1-[2-(羟基-甲基)-[1,3-oxathiolan-5-基]胞嘧啶;(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯(3TC);(-)-顺式-5-氟代-1-[2-(羟基-甲基)-[1,3-oxathiolan-5-基]胞嘧啶(PTC);(-)2’,3’,二脱氧-3’-硫代胞苷[(-)-SddC]1-(2’-脱氧-2’-氟代-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘代胞嘧啶(FIAC);1-(2’-脱氧-2’-氟代-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘代胞嘧啶三磷酸酯(FIACTP);1-(2’-脱氧-2’-氟代-β-D-阿糖呋喃基)-5-甲基尿嘧啶(FMAU);1-β-D-核糖呋喃基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺;2’,3’-二脱氧-3’-氟代-5-甲基-脱氧胞苷(FddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氯代-5-甲基-脱氧胞苷(ClddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氨基-5-甲基-脱氧胞苷(AddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氟代-5-甲基-胞苷(FddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氯代-5-甲基-胞苷(ClddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氨基-5-甲基-胞苷(AddMeCyt);2’,3’-二脱氧-3’-氟代胸苷(FddThd);2’,3’-二脱氧-β-L-5-氟代胞苷(β-L-FddC);2’,3’-二脱氧-β-L-5-硫代胞苷;2’,3’-二脱氧-β-L-5-胞苷(β-L-ddC);2’-脱氧-3’-硫代-5-氟代胞嘧啶;3’-氨基-5-甲基脱氧胞苷(AddMeCyt);3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT);3’-氯代-5-甲基-脱氧胞苷(ClddMeCyt);9-(2-膦酰基-甲氧基乙基)-2’,6’-二氨基嘌呤-2’,3’-二脱氧核苷;9-(2-膦酰基-甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA);无环鸟苷三磷酸酯(ACVTP);D-碳环-2’-脱氧鸟苷(CdG);二脱氧胞苷;二脱氧胞嘧啶(ddC);二脱氧鸟嘌呤(ddG);二脱氧肌苷(ddI);E-5-(2-溴代乙烯基)-2’-脱氧尿苷三磷酸酯;氟代-阿糖呋喃基-碘代尿嘧啶;stavudine;2-脱氧-3’-硫代-5-氟代胞苷;2’,3’-二脱氧-鸟嘌呤;及2’,3’-二脱氧-鸟苷。
56.权利要求36的药用组合物,其中所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物选自N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇和N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯,及所述核苷抗病毒化合物为(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯(3TC)。
57-权利要求56的药用组合物,其中所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物为N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇。
58.权利要求36的药用组合物,其中所述第一次用量的所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物在约0.1mg-约100mg范围内。
59.权利要求58的药用组合物,其中所述第一次用量的所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物在约1mg-约75mg范围内。
60.权利要求59的药用组合物,其中所述第一次用量的所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物在约5mg-约50mg范围内。
61.权利要求36的药用组合物,其中所述第二次用量的所述核苷或核苷酸抗病毒化合物,或它们的混合物在约0.1mg-约500mg范围内。
62.权利要求61的药用组合物,其中所述第二次用量的所述核苷或核苷酸抗病毒化合物,或它们的混合物在约10mg-约300mg范围内。
63.权利要求62的药用组合物,其中所述第二次用量的所述核苷或核苷酸抗病毒化合物,或它们的混合物在约25mg-约200mg范围内。
64.权利要求63的药用组合物,其中所述第二次用量的所述核苷或核苷酸抗病毒化合物,或它们的混合物在约50mg-约150mg范围内。
65.权利要求36的药用组合物,其中所述第二次用量的所述核苷或核苷酸抗病毒化合物,或它们的混合物在约1mg-约50mg范围内。
66.在哺乳动物中治疗乙型肝炎病毒感染的药用组合物,包含约0.1mg-约100mg的式I的N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物:其中:R选自芳烷基、环烷基烷基和具有链长C1-C20的支链或直链烷基,及W、X、Y和Z各自独立选自H、链烷酰基、芳酰基和三氟链烷酰基;及约0.1mg-约500mg的化合物,其选自核苷抗病毒化合物、核苷酸抗病毒化合物,及其混合物。
67.权利要求66的药用组合物,其中所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物选自N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇和N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇,四丁酸酯,及所述核苷抗病毒化合物为(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯。
68.权利要求67的药用组合物,其中所述N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物为N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇。
69.治疗人类乙型肝炎病毒感染患者的药用组合物,其包含约0.1mg-约100mg的N-(正-壬基-)-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-山梨醇和约0.1mg-约500mg的(-)-2’-脱氧-3’-硫代胞苷-5’-三磷酸酯。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4122197P | 1997-02-14 | 1997-02-14 | |
US60/041,221 | 1997-02-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1251993A true CN1251993A (zh) | 2000-05-03 |
CN100382804C CN100382804C (zh) | 2008-04-23 |
Family
ID=21915395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB988039427A Expired - Fee Related CN100382804C (zh) | 1997-02-14 | 1998-02-12 | N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-d-山梨醇化合物在制备治疗肝炎病毒感染的药物中的用途 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1007058B1 (zh) |
JP (1) | JP2001512462A (zh) |
CN (1) | CN100382804C (zh) |
AT (1) | ATE295732T1 (zh) |
AU (1) | AU6169298A (zh) |
DE (1) | DE69830241T2 (zh) |
ES (1) | ES2244048T3 (zh) |
HK (1) | HK1027509A1 (zh) |
WO (1) | WO1998035685A1 (zh) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030100532A1 (en) | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
ES2216327T3 (es) | 1997-11-10 | 2004-10-16 | G.D. SEARLE & CO. | Uso de iminoazucares alquilados para tratar la resistencia a multiples a farmacos. |
AU761748B2 (en) | 1997-12-11 | 2003-06-12 | Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The | Inhibition of membrane-associated viral replication |
US6465488B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-10-15 | Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford | Inhibition of glycolipid biosynthesis |
US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
EP1714676A3 (en) * | 1998-02-12 | 2006-11-15 | G.D. Searle LLC. | Use of N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
CA2319713C (en) * | 1998-02-12 | 2012-06-26 | G.D. Searle & Co. | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
CA2362785A1 (en) | 1999-02-12 | 2001-02-08 | G.D. Searle & Co. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
EP1165080A2 (en) | 1999-02-12 | 2002-01-02 | G.D. SEARLE & CO. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
EP1658846B1 (en) * | 1999-02-12 | 2008-07-30 | United Therapeutics Corporation | N-(8,8,8-trifluorooctyl)-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol for treating hepatitis virus infections |
US7256005B2 (en) | 1999-08-10 | 2007-08-14 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity |
AU1840101A (en) * | 1999-08-10 | 2001-03-05 | Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The | Long chain n-alkyl compounds and oxo-derivatives thereof |
AU2001236938A1 (en) * | 2000-02-14 | 2001-08-27 | Pharmacia Corporation | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
CA2500940A1 (en) * | 2002-09-23 | 2004-06-10 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Use of iminosugar derivatives to inhibit ion channel activity |
CN112996789A (zh) | 2018-09-12 | 2021-06-18 | 诺华股份有限公司 | 抗病毒吡啶并吡嗪二酮化合物 |
AU2020353055B2 (en) | 2019-09-26 | 2024-03-07 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral pyrazolopyridinone compounds |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995006061A1 (en) * | 1993-08-20 | 1995-03-02 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors and combinations thereof |
-
1998
- 1998-02-12 WO PCT/US1998/003004 patent/WO1998035685A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 EP EP98906475A patent/EP1007058B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 AT AT98906475T patent/ATE295732T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 CN CNB988039427A patent/CN100382804C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 JP JP53598798A patent/JP2001512462A/ja active Pending
- 1998-02-12 AU AU61692/98A patent/AU6169298A/en not_active Abandoned
- 1998-02-12 ES ES98906475T patent/ES2244048T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 DE DE69830241T patent/DE69830241T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-24 HK HK00106758A patent/HK1027509A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69830241D1 (de) | 2005-06-23 |
AU6169298A (en) | 1998-09-08 |
JP2001512462A (ja) | 2001-08-21 |
ES2244048T3 (es) | 2005-12-01 |
CN100382804C (zh) | 2008-04-23 |
DE69830241T2 (de) | 2006-01-26 |
HK1027509A1 (en) | 2001-01-19 |
WO1998035685A1 (en) | 1998-08-20 |
EP1007058A1 (en) | 2000-06-14 |
ATE295732T1 (de) | 2005-06-15 |
EP1007058B1 (en) | 2005-05-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ji et al. | Medicinal chemistry strategies toward host targeting antiviral agents | |
CN100382804C (zh) | N-取代的-1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-d-山梨醇化合物在制备治疗肝炎病毒感染的药物中的用途 | |
TWI222867B (en) | Pharmaceutical compositions for treating hepatitis virus infections n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds | |
US6689759B1 (en) | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy | |
EP1583542B9 (en) | Compositions and methods for combination antiviral therapy | |
KR101524165B1 (ko) | Hiv 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
JP2010510171A (ja) | ウイルス感染症の治療のための併用療法 | |
US7612093B2 (en) | Compositions of treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds in combination therapy | |
CN108367001A (zh) | 治疗丁型肝炎病毒感染 | |
JP6770098B2 (ja) | Ns5a、ns5bまたはns3阻害剤を使用する、b型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法 | |
JP4887305B2 (ja) | Hivの治療に有用な化合物 | |
US20050119310A1 (en) | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections | |
JP2008526713A5 (zh) | ||
CN1178660C (zh) | 抗病毒药物组合 | |
EP1714676A2 (en) | Use of N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections | |
CN100364534C (zh) | 包括n-取代的1,5-二脱氧-1,5-亚氨基-d-葡糖醇化合物的盐 | |
CA2197207C (en) | Hiv protease inhibitor combination | |
US20060052414A1 (en) | Compositions and methods for treating or preventing Hepadnaviridae infection | |
CN1317971A (zh) | 包含拉米夫定和阿巴卡维的抗病毒联合用药物 | |
JP5174660B2 (ja) | Hivインヒビターとしての1’−[2’−3’−ジデオキシ−3’c−(ヒドロキシメチル)−ベータ−d−エリトロペントフラノシル]シトシン誘導体 | |
WO2000016754A2 (en) | Antiviral combinations comprising lamivudine and lobucavir | |
CZ20001752A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1027509 Country of ref document: HK |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080423 Termination date: 20170212 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |