CN1061528A - 制备含二氢吡啶乳醇化合物的药物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类含新型的二氢吡啶乳醇类化合 物的药物的制备方法，该类化合物可用于降低血糖。 本发明所用化合物即通式(I)的二氢吡啶乳醇，以其 异构体、异构体混合物、光学对映体或外消旋体及其 生理学上可用的盐的形式存在。式中R¹、R²、R³和 R⁴的定义按说明书规定。

Description

本发明是关于含二氢吡啶乳醇类化合物药物的制备方法，更具体地说，其用途是作为影响血糖的药物。

本发明介绍的是通式为Ⅰ的二氢吡啶乳醇类化合物，它们以异构体。异构体混合物，光学对映体或外消旋体及其生理学上可用的盐类的形式存在。

式中

R¹代表苯基、萘基、3-硫茂基、吡啶基、色酮基、硫代色酮基或硫代色烯基，上述基团可以任意含有1个或2个相同的或不同的取代基，这些取代基包括氟，氯和溴，含有1个到6个碳原子的烷基，烷氧基和烷硫基，以及含有不多于3个碳原子和3个氟原子的氟代烷基或氟代烷氧基，硝基和氰基。

R²代表含有不多于12个碳原子的直链的、支链的或环烷基，它们可以任意地被1个或2个氧或硫原子隔开，并且它们可以任意地被氟、氯、苯基、氰基、羟基、氨基，C₁-C₃烷氨基，二C₁-C₃烷氨基或N-苄基甲氨基取代。

R³代表氰基或不多于4个碳原子的直链或支链的烷基，在链中可以任意地被N-C₁-C₃烷基和/或氧隔开。

R⁴代表不多于6个碳原子的直链的，支链的或环状的烷基，它可以被1个或2个氧原子隔开并且可以被一个或多个氟、氯、羟基、苯基、氨基、羧基和C₁-C₄烷氧羰基中的基团所取代。

可以提及的通式Ⅰ的较好的化合物是如下的化合物，它们各以其异构体，异构体混合物，光学对映体或外消旋体及其生理学上可用的盐类的形式存在，即式中：

R¹代表苯基、萘基或3-硫茂基，上述基团可以任意含有1个或2个相同的或不同的取代基，这些取代基包括氟、氯，含有不多于3个碳原子的烷氧基，烷硫基和烷基;三氟甲基，硝基和氰基，

R²代表含有不多于6个碳原子的直链或支链的烷基，它可以任意地被氧或硫所隔开，或被氟或苯基取代，

R³代表含有不多于3个碳原子的直链或支链的烷基，

R⁴代表不多于4个碳原子的直链的、支链的或环烷基，并且可任意地被羧基或C₁-C₃烷氧羰基取代。

特别应提述的通式Ⅰ的化合物是如下的化合物，其式中：

R¹代表被硝基、氯、三氟C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷基任意取代的苯基，

R²代表被C₁或C₂烷氧基任意取代的C₁-C₄的烷基，

R³代表C₁-C₃烷基，

R⁴代表C₁-C₄烷基。

本发明的化合物可以它们的盐的形式存在，这些盐通常是与无机酸或有机酸形成的。本发明化合物的生理学上可用的盐最好的是无机酸或有机酸的盐。作为实例有下述的各种盐：氢卤酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐醋酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，酒石酸盐、乳酸盐或苯甲酸盐。

本发明的化合物是以立体异构形式存在的，这些立体异构体或是实物与镜影（对映体）或不是实物与镜影（非对映体）。本发明涉及对映异构体和外消旋形式以及非对映异构体的混合物。外消旋形式和非对映体能用常规的方法分离成纯的体异构体（参见E.L.Eliel，碳化合物的立体化学（Stereochemistry  Carbon  Compo-unds  McGraw  Hill，1962）。

本发明中通式（Ⅰ）的化合物是用下述的一种方法制备的。

〔A〕将通式（Ⅱ）的甲酰基化合物在适宜的溶剂中先与碱后与酸反应：

R¹-R⁴的意义与前述的相同，

R⁵代表不多于8个碳原子的直链或支链的烷基。

或

〔B〕将通式（Ⅲ）的二氢吡啶内酯在适宜的溶剂中溴化（如果合适的话在碱存在下进行）然后水解或直接羟基化。

式中R¹-R⁴的意义与前述的相同。

根据所用原料的类型，用〔A〕和〔B〕法制备本发明的化合物，可用式说明如下：

方法A

对方法A适宜的溶剂是水和在反应条件下不起变化的所有惰性有机溶剂。较好的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，醚如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇单甲醚、或乙二醇二甲醚，乙腈，吡啶，二甲基甲酰胺，二甲亚砜和六甲基磷酰胺。也可用上述溶剂的混合物。

对方法A适宜的碱是，一般的无机或有机碱，其中较好的包括：碱金属的氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾），或碱金属的醇化物如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钾，叔丁醇钾，碱金属如钠，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾），碱金属氨化物如氨基钠、二异丙氨基锂。

适宜的酸是一般的无机酸和有机酸，其中较好的包括无机酸：如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸;有机羧酸;如乙酸。

方法A是以熟知的方法进行的，即首先在适宜的溶剂中，使每摩尔甲酰基的式Ⅱ化合物与100至5摩尔（最好是50至10摩尔）的碱反应，然后用酸处理反应混合物，操作是用一般的方法完成的，这些方法对每个熟练的工作者都是熟知的。

该反应进行的温度通常是0℃至150℃，最好是20℃至100℃。

反应可以在大气压下、加压或减压下进行，通常是在大气压下进行。

式Ⅱ的原始化合物是已知的或可以用已知方法制备（参见德国专利公开说明书269892）。

方法B

溴化作用是用已知方法和常用的溴化试剂（如N-溴代琥珀酰亚胺或溴，最好用溴）进行的。

适宜的碱是一般的碱。其中较好的包括：碱金属如钠或钾，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，碱金属氨化物如氨基钠或二异丙氨基锂，和有机金属化合物如苯基锂、正丁基锂或叔丁基锂，以及醇化物如乙醇钠和叔丁醇钾。

适宜的溶剂是一般的惰性有机溶剂。其中较好的包括醚如乙醚、二氧六环或四氢呋喃和烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或油的馏分。也可用上述溶剂的混合物。

溴化反应进行的温度范围是-120到100℃，最好是-78℃到50℃。

溴化反应可以用如下方法进行，使每摩尔起始化合物Ⅲ与5至1摩尔（较好的是2至1摩尔，最好是1摩尔）碱反应先生成阴离子，然后用溴将阴离子转变为溴化物。溴化物随后转变为相应的Ⅰ式羟基化合物，在不分离溴化物的情况下容易进行，此水解反应是用水以已知的方法进行，如果合适的话，在痕量的酸（如盐酸和硫酸）存在下进行。

方法B的步骤可在大气压下和在加压或减压下进行，并且是技术人员所熟悉的，通常是在大气压下进行。

将化合物Ⅲ转变为本发明的Ⅰ式化合物也可用文献上所介绍的其它方法进行，不必局限于前述的方法。

羟基化也可以在椭性有机溶剂中，在碱存在下用2-磺酰氧氮丙啶和过氧化钼/吡啶/亚磷酸盐或氧/亚磷酸盐进行。例如E.Ve-dejs在J.Am.Chem.Soc.96，5944（1974）或J.Org.Chem.43，188（1978），或J.M.Billme-rs，J.Finn在J.org.Chem49  3243（1984）或H.H.Wassermann  B.H.Lipschutz在Tetrahe-dron  Letters  1975，1731中所介绍过的。

本发明的Ⅰ式化合物具有价值的药理作用谱。

这些化合物能降低血糖的水平，因而可用于治疗糖尿病。

所研究物质的降低血葡糖的作用可用重140-190克的雄性Wi-star鼠进行试验。为此目的，在给予这些物质之前18小时先将鼠称重，将鼠分为几组每组六只并禁食。在给药之前将所研究的物质直接用Ultra-Turrax悬浮于0.75%的（浓度）黄蓍胶水悬浮液中。以管饲法喂饲黄蓍胶悬浮液（对照动物）或所研究化合物在黄蓍胶中的悬浮液。

每支鼠在喂饲30，60和120分钟后，由眼后静脉丛抽取血液。每支鼠都用自动扩张器抽出30微升血。将此血用0.3毫升醋酸铀酰（0.16%）脱去蛋白质。离心后，上层液体中的葡萄糖以葡萄糖氧化酶法在Gemsaec固体分析仪中，用光度法测定。以4-氨基-非那宗为显色剂。结果用学生用t-试验评价。有效的限度是P＜0.05。

有时，与仅喂饲黄蓍胶悬浮液的对照组相比这些物质能明显降低鼠血中葡萄糖的浓度（至少降10%）。这就说明这些物质是有效的。

下表1中含有血液中葡萄糖浓度与对照组相比的变化率。

表  1

物质  血液中血葡萄糖浓度比对照组的减少  %

（本发明实例号）  每千克口服10毫克

1  29

2  34

本发明包括药物配方，此配方除了无毒稳定的药用赋形剂外还含有一种或多种本发明的活性化合物，或者由一种或多种本发明的活性化合构成。本发明也包括有这些配方的制备程序。

本发明也包括各种剂型的药物配方。这就意味着配方是采用独立的个体形式，例如是片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂栓剂和用安瓿装的，这些剂型中的活性组分含量是单一剂量的一部分或几倍。剂量单位例如可含有单一剂量的1，2，3或4倍，或是单一剂量的1/2，1/3和1/4。单一剂量最好含有一次给药的活性组分量，或者含有日剂量的全部。一半，三分之一或四分之一。

适宜的无毒惰性药用赋形剂不言而喻是指固体，半固体或液体稀释剂、填料和每种类型的配方辅助剂。

片剂、糖衣丸剂，胶囊剂、丸剂、颗粒剂栓剂、溶液、悬浮剂和乳剂都是可供选择的药物配方。

片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂、可含有一种或多种活性组分及一些常用的赋形剂，例如：（a）填料和增容剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和二氧化硅;（b）粘合剂，例如羧甲基纤维素，藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;（c）致湿剂，如甘油;（d）崩解剂：如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;（e）溶解延缓剂，如石蜡;（f）再吸收加速剂，如季铵化合物;（g）润湿剂，如十六醇、硬脂酸单甘油酯;（h）吸附剂，如高岭土和膨润土;（i）润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙和硬脂酸镁，和固态聚乙二醇;或者是前面所列举的（a）至（i）组分的混合物。

片剂、糖衣丸剂，胶囊剂，丸剂和颗粒剂常可制成带有含避光剂的包衣和外壳。这些剂型也可以配制成只在或优先在肠道的某一部分释放出一种或多种活性组分，或选择性地以延迟方式释放这些组分，可用的嵌入组分是聚合物和蜡，一种或多种活性组分任意地与一种或多种上述赋形剂一起也可做成微胶囊型式。

除了一种或多种活性组分外，栓剂可以含有一般的水溶的或水不溶的赋形剂如聚乙二醇，油脂如椰子油和较高级的酯如C₁₄醇和C₁₆脂肪酸所成的酯，或这些物质的混合物。

除了一种或多种活性组分外，溶液和乳剂含有一般的赋形剂，如溶剂，增溶剂和乳化剂例如水，乙醇，异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油类特别是棉籽油、花生油、玉米芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油缩甲醛、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯或这些物质的混合物。

对于非肠道给药，溶液和乳剂都是无菌的并与血液是等渗的。

除了一种或多种活性组分外，悬浮液剂可以含有一般的赋形剂，如液体稀释剂例如水，乙醇或丙二醇，悬浮剂例如羟乙基十八酰醇，聚氧乙烯山梨醇酯和山梨醇酐酯，微晶纤维素，氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，或者这些物质的混合物。

上述的配方型式中也可含有颜料，防腐剂和添加剂，它可改善气味和香味，例如薄荷油和桉树油以及甜味剂（如糖精）。

在上述药物配方中，各医疗活性组分的浓度最好是混合物总量的约0.1至99.5%，以0.5至95%为更好。

除了本发明的活性组分外，上述药物配方还可含有其它活性组分。

上述药物配方是用已知的常用方法制备的，例如可将一种或多种活性组分与一种或多种赋形剂混合。

本发明还包括Ⅰ式化合物和/或其盐以及含有它们的药物配方的应用，用于人用和兽用药以予防、缓解和/或治疗。前述各种疾病。

已经证实，一般来说作为人用和兽用药服用本发明的一种或多种活性化合物的总量是每24小时约0.01至200毫克/公斤体重，最好是0.1至50毫克/公斤体重。为了达到予期效果可任选各种服药方式。

然而，有时改变上述剂量是必要的，更具体地说这决定于物种，医治对象的体重，不同疾病的性质和严重程度，配方的性质，药物服法的特点及给药时间或时间间隔。因此，有时所用剂量比上述活性组分量更小，而在其它的情况中则必须超过上述活性组分量。实际所需最适宜的药量和活性组分给药类型该领域中的技术人员根据他的专业知识可容易地决定。

例1（方法B）

4-（2-氯苯基）-1-乙基-7-羟基-2-甲基-5-氧代-1，4，5，7-四氢呋喃并〔3，4-b〕吡啶-3-甲酸异丙酯

首先取60毫摩尔的二异丙基胺加入100毫升分析纯的四氢呋喃中。在氮气氛下，在0℃加入50毫摩尔的丁基锂，此后，混合物冷却到-78℃。再从滴液漏斗中滴入50毫摩尔的4-（2-氯苯基）-1-乙基-2-甲基-5-氧代1，4，5，7-四氢呋喃并〔3，4-b〕吡啶-3-甲酸异丙酯溶解在THF中的溶液。混合物在-78℃搅拌15分钟，在氮气保护下将此溶液抽入50毫摩尔的溴和50毫升THF的溶液中，立即加入50毫摩尔的环己烯，并将混合物热到室温，蒸发，残余物溶于DMSO，加入水直到混合物开始变混。混合物放置12小时，并用水沉淀产物，抽滤。用9∶1CHCl₃/MeOH通过硅胶分离。

产率：理论的30%

熔点：145-147℃

用类似例1的方法制备下列化合物：

例2

4-（2-氯苯基）-1-乙基-7-羟基-2-甲基-5-氧代-1，4，5，7-四氢呋喃并〔3，4-b〕吡啶-3-甲酸乙酯。

产率：理论的13%（无定形）

质谱：377（10%，M⁺）;348（20%）;304（10%）266（100%）;29（40%）

例3

1-乙基-7-羟基-2-甲基-4-（2-甲基苯基）-5-氧代-1，4，5，7-四氢呋喃并〔3，4-b〕吡啶-3-甲酸异丙酯

产率：理论的30%

质谱：371（15%，M⁺）;328（25%）;280（80%）;278（100%）;192（20%）;164（20%）;42（50%）;29（35%）;

例4

1-乙基-7-羟基-2-甲基-5-氧代-4-〔2-三氟甲基苯基）-1，4，5，7-四氢呋喃并〔3，4-b〕吡啶-3-甲酸异丙酯

产率：理论的35%

¹H-NMR（CDCl₃）：＝0.8（d，3H）;1.1（d，3H）;1.3（t，3H）;2.3（S，3H）;3.5-3.9（S，宽，2H）;4.8（hept.，1H）;5.3（S，1H）;5.9（S，1H）;6.1（S，宽，1H）;7.2-7.6（m，4H）;

例5（方法A）

1-乙基-7-羟基-2-甲基-4-（3-硝基苯基）-5-氧代-1，4，5，7-四氢呋喃并〔3，4-b〕吡啶-3-甲酸异丙酯

首先取5毫摩尔5-异丙基-1-乙基-2-甲酰基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸-3-甲酯在40毫摩尔2N氢氧化钾中，50℃水浴中短时间加热，随后在室温继续搅拌1小时。用活性炭脱色，用盐酸酸化，抽滤沉淀。

产率：理论的25%

¹H-NMR（CDCl₃）：＝0.8（d，3H）;1.1（d，3H）;1.3（t，3H）;2.3（S，3H）;3.4-4.0（m，宽，2H）;4.7（m，1H）;5.1（S，1H）;5.9（S，1H）;6.2（S，宽，1H）;7.3-8.3（m，4H）。

Claims (1)

1、制备具影响血糖作用的药物的方法，其特征在于，将式Ⅰ的活性化合物二氢吡啶乳醇与惯用的辅助剂和(或)赋形剂混合到一起，式Ⅰ化合物以其异构体、异构体混合物、外消旋体或光学对映体及其生理上可接受的盐的形式存在，

式中

R¹代表苯基，该苯基可任选含有1个或2个相同或互异的取代基，这些取代基包括卤素、C₁-C₆烷基、含有1～3个氟原子的C₁-C₃氟烷基、硝基；

R²代表甲基、乙基和C₃-C₁₂直链或支链的烷基，这些基可以任选由C₁-C₂烷氧基所取代；

R³代表甲基、乙基和C₃-C₄直链或支链的烷基；

R⁴代表甲基、乙基和C₃-C₆直链或支链的烷基。