DK161252B - Dihydropyridinlactoler op deres anvendelse i laegemidler - Google Patents
Dihydropyridinlactoler op deres anvendelse i laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK161252B DK161252B DK372586A DK372586A DK161252B DK 161252 B DK161252 B DK 161252B DK 372586 A DK372586 A DK 372586A DK 372586 A DK372586 A DK 372586A DK 161252 B DK161252 B DK 161252B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- opt
- dihydropyridine
- substd
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 161252B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte dihydropyridinlactoler, lægemidler indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af lægemidler med blodsukkerinfluerende virkning, især blodsukker- og kredsløbspåvir-5 kende lægemidler.
Opfindelsen angår dihydropyridinlactoler med den almene formel F1 0 10 r2°2!Xj0o (i)
F4 OH
15 i hvilken R1 er en phenyl-, naphthyl- eller thienylgruppe, idet de nævnte grupper eventuelt indeholder 1-2 ens eller forskellige substituenter valgt blandt fluor, chlor, alkoxy, alkylthio og alkyl, hver gang med højst 3 carbonatomer, eller trifluormethyl, nitro eller cyano, R2 betyder ligekædet 20 eller forgrenet alkyl med højst 6 carbonatomer, som eventuelt er afbrudt af oxygen eller svovl eller er substitueret med fluor eller phenyl, R3 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 3 carbonatomer, og R4 betyder ligekædet, forgrenet eller cyclisk alkyl med højst 4 carbonatomer, som 25 eventuelt er substitueret med carboxy eller C1_3-alkoxycar-bonyl, i form af deres isomere, isomerblandinger, optiske antipoder eller racemater samt deres fysiologisk acceptable salte.
Særligt foretrukne er ifølge opfindelsen sådanne 30 forbindelser med den almene formel (I) , hvor R3· er en phenyl-gruppe, som eventuelt er substitueret med nitro, chlor, trifluormethyl eller C^-3-alkyl, R2 betyder en C1_4-alkyl-gruppe, som eventuelt er substitueret med C1«2~alkoxy, R3 betyder en C^_3-alkylgruppe, og R4 betyder en Ci_4-alkyl-35 gruppe.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge i 2
DK 161252 B
form af deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer. Som eksempler skal nævnes: hydroha-logenider, hydrogensulfater, sulfater, hydrogenphosphater, acetater, maleinater, citrater, fumarater, tartrater, lac-5 tater og benzoater.
Forbindelserne ifølge opfindelsen foreligger i stereo-isomere former, der enten forholder sig som billede og spejlbillede (enantiomere), eller som ikke forholder sig som billede og spejlbillede (diastereomere). Opfindelsen angår 10 såvel antipoderne som racematformerne samt diastereomerblan-dinger. Racematformerne kan ligesom de diastereomere adskilles på kendt måde i de stereoisomer!: ensartede bestanddele (jf. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hili, 1962).
15 Forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen kan fremstilles ved, at A) formylforbindelser med den almene formel R1 20 R202CN-X1NjXC02R5 /Us (1I) R3 1 CHO R4 25 hvor Ri - R4 har de ovenfor anførte betydninger, og R5 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 8 carbon-atomer, i egnede opløsningsmidler først omsættes med base og derpå med syre, eller at B) dihydropyridinlactoner med den almene formel 30 35 R4 3
DK 161252 B
hvori R1 - R4 har de ovenfor anførte betydninger, i egnede opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af en base, bromeres og derpå hydrolyseres eller direkte hydroxyleres.
Afhængigt af arten af de anvendte udgangsstoffer kan 5 fremstillingen af de her omhandlede forbindelser ifølge fremgangsmåde A og B tydeliggøres ved følgende reaktionsskema : 10 « ✓s. ex A Γ CH3
H3c02rYVC02CH2CH3 _S3C°2CY|f^O
15 h3c i cho h3c T I
ch3 ch3 oh B) .
20 H3C" 0 H3C>^L^ 0 (I Jl o —* H |l o h3c Ϊ h3c Tf ch3 ch3 oh 25
Fremgangsmåde A
Som opløsningsmidler til fremgangsmåde A egner sig vand samt alle indifferente organiske opløsningsmidler, som 30 ikke forandrer sig under reaktionsbetingelserne. Hertil hører fortrinsvis alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol og isopropanol, ethere, såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glycolmono- eller -dimethylether, acetoni-tril, pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexa-35 methylphosphorsyretriamid. Det er ligeledes muligt at anvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler.
4
DK 161252 B
Som baser ved fremgangsmåde A egner sig de gængse uorganiske eller organiske baser. Hertil hører fortrinsvis alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid og kaliumhydroxid, eller alkalimetalalkoholater, såsom natriummethylat, 5 natriumethylat, kaliumethylat, kaliummethylat og kalium-tert.butanolat, alkalimetaller, såsom natrium, alkalimetal-hydrider, såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid, alkalime-talamider, såsom natriumamid eller lithiumdiisopropylamid.
Som syrer kan anvendes de gængse organiske eller 10 uorganiske syrer. Hertil hører fortrinsvis mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre og organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre.
Gennemførelsen af fremgangsmåde A sker ved, at for-mylforbindelserne med formlen (II) i egnede opløsningsmidler 15 først omsættes med 100 - 5 mol, fortrinsvis 50 - 10 mol base, beregnet på 1 mol formylforbindelse, hvorefter reaktionsblandingen behandles med”syrer. Oparbejdningen sker på en for fagfolk gængs og bekendt måde.
Omsætningen gennemføres almindeligvis ved temperaturer 20 fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 20 til 100°C.
Omsætningen kan ske ved normalt, men også ved forøget eller formindsket tryk. Der arbejdes i almindelighed ved normaltryk.
Udgangsforbindelserne med formlen (II) er kendte 25 eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, jf. DE offentliggørelsesskrift nr. 2.629.892.
Fremgangsmåde B
Bromer ingen sker på i og for sig kendt måde med gængse bromeringsmidler, såsom N-bromsuccinimid eller brom, for-30 trinsvis med brom.
Som baser egner sig herved de gængse baser. Hertil hører fortrinsvis alkalimetaller, såsom natrium eller kalium, alkalimetalhydrider, såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid, alkalimetalamider, såsom natriumamid eller lithiumdiisopro-35 pylamid, eller metalorganiske forbindelser, såsom phenyl-lithium, n-butyllithium eller tert.butyllithium, samt alko- 5
DK 161252 B
holater, såsom natriumethanolat eller kalium-tert.butylat.
Som opløsningsmidler egner sig her de gængse indifferente organiske opløsningsmidler. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, 5 eller carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen, hexan, cyclohexan og jordoliefraktioner. Det er ligeledes muligt at anvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler.
Bromer ingen gennemføres i temperaturområdet fra -120'C til 100"C, fortrinsvis fra -78°C til 50°C.
10 Bromeringen gennemføres ved, at man først med 5-1 mol, fortrinsvis 2-1 mol, særligt foretrukket 1 mol base, beregnet på l mol af udgangsforbindelsen (III), fremstiller en anion og ved hjælp af brom overfører denne i bromid. Den efterfølgende omdannelse af bromforbindelsen til hydroxyfor-15 bindeisen med formlen (I) gennemføres hensigtsmæssigt uden isolering af bromforbindelsen. Hydrolysen sker på i og for sig kendt måde ved hjælp af vand, eventuelt i nærværelse af spor af en syre, såsom saltsyre eller svovlsyre.
Fremgangsmåde B kan gennemføres såvel ved normaltryk 20 som ved forhøjet eller formindsket tryk. Almindeligvis arbejdes der ved normaltryk.
Overføringen af forbindelserne (III) i de her omhandlede forbindelser (I) kan imidlertid også ske ved andre fra litteraturen kendte metoder og er ikke begrænset til de 25 her beskrevne fremgangsmåder.
Hydroxyleringen kan ligeledes gennemføres ud fra 2-sulf onyloxaziridin med molybdenperoxid/pyridin/phosphit eller med oxygen/phosphit, til enhver tid i nærværelse af baser, i indifferente organiske opløsningsmidler, således 3 0 som det f.eks. er beskrevet af E. Vedejs i J, Am. Chem.
Soc. 96, 5944 (1974) eller J. Org. Chem. 43, 188 (1978) eller af J.M. Bilimers og J. Finn i J. Org. Chem. 4j), 3243 (1984) eller af H.H. Wassermann og B.H. Lipschutz i Tetrahedron Letters 1975, side 1731.
35 De her omhandlede forbindelser med formlen (I) og deres salte udviser et værdifuldt farmakologisk virknings- 6
DK 161252 B
spektrum.
Disse forbindelser er blodsukkersasnkende og kan således anvendes til behandling af diabetes.
Den blodglucosesænkende virkning af de forbindelser, 5 der skal undersøges, prøves på Wistar-hanrotter, der vejer mellem 140 og 190 g. Til dette formål vejes rotterne 18 timer før indgiften af forbindelserne. Dyrene inddeles i grupper på hver 6 dyr og holdes fastende. De forbindelser, der skal undersøges, suspenderes direkte før indgiften i 10 0,75%'s vandig tragacanthsuspension med en Ultra-Turrax.
Indgiften af tragacanthsuspensionen (kontroldyr) eller de i tragacanth suspenderede stoffer sker ved hjælp af en svælgsonde .
Blodudtagelsen sker for hver rottes vedkommende 30, 15 60 og 120 minutter efter indgiften fra den retroorbitale veneplexus. Fra hver rotte udtages 30 jul blod med en automatisk dilutor, og æggehvide fjernes med 0,3-ml uranylacetat (0,16%). Efter centrifugering bestemmes glucosen fotometrisk i den ovenstående væske efter glucoseoxidase-metoden med 4-20 amino-phenazon som farvereagens på en Gemsaec-Fastanalysator. Vurderingen af resultaterne sker med t-testen ifølge Student, og som signifikansniveau vælges p < 0,05.
Forbindelser, som hos rotter på et tidspunkt bevirker en signifikant reduktion af blodglucosekoncentrationen på 25 mindst 10%, sammenlignet med kontrolgruppen, som kun har fået tragacanthsuspension, betragtes som virksomme.
Den efterfølgende tabel I indeholder de fundne ændringer af blodglucosekoncentrationerne i procent af kontrollerne.
30 Tabel I
Aftaget blodglucose-Forbindelse ifølge koncentration i % af eksempel nr. kontrollerne - 10 mq/kq p.o.
1 29 35 2 34 7
DK 161252 B
Fra EP-ansøgning nr. 80.220 kendes der forbindelser, der til en vis grad minder om de her omhandlede forbindelser, men dog strukturelt er væsentligt forskellige derfra, jf. at der i EP-ansøgningen er tale om forbindelser med en benz-5 oxadiazolylgruppe i phenylsubstituenten og en anden substitution ved N-atomet i 1-stilling. Ydermere angives der i EP-ansøgningen ingen blodsukkersænkende virkning for de dér omhandlede forbindelser.
Fra EP-ansøgning nr. 144.847 kendes der blodsukker-10 sænkende forbindelser med en struktur, der minder om strukturen af forbindelserne ifølge opfindelsen, men som dog ikke har en OH-gruppe i 7-stillingen.
Sammenligningsforsøg med repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen og repræsentative forbindelser ifølge 15 EP-ansøgning nr. 144.847, jf. de ovenfor angivne forsøgsbetingelser, har givet følgende resultater:
Blodsukkersænkning hos rotter Sammenliqninqsforsøq 20 Fald i blodglucosekon-
Forbindelser centration i % af kontrol ifølge (10 mg/kg p.o. - rotter)
Eks. 3 (ifølge opfindelsen) 20% 25 Eks. 4 (ifølge opfindelsen) 34%
Eks. 3 (EP-A 144.847) ingen virkning
Eks. 5 (EP-A 144.847) ingen virkning 30 De kendte forbindelser, der ikke har en OH-gruppe i 7-stillingen, udviser således ved en dosis på 10 mg/kg p.o. ingen blodsukkersænkende virkning, medens forbindelser ifølge opfindelsen ved samme dosis viser en tydelig effekt.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes lægemidler 35 (farmaceutiske præparater), der foruden ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder én eller flere af de her omhandlede aktive forbindelser, eller 8
DK 161252 B
som består af én eller flere af de her omhandlede aktive forbindelser.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater i doseringsenheder. Dette betyder, at præparaterne foreligger 5 i form af enkelte dele, f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af aktivt stof svarer til en brøkdel af eller en flerdobbelt mængde af en enkelt dosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en 10 enkeltdos is. En enkeltdos is indeholder fortrinsvis den mængde aktivt stof, som indgives ved én applikation, og som sædvanligvis svarer til en hel, en halv, en tredjedel eller en fjerdedel af en dagsdosis.
Ved ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede 15 bærestoffer skal forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og formuleringshjælpemidler af enhver art.
Som foretrukne farmaceutiske præparater skal nævnes tabletter, dragéer, kapsler, piller, granulater, supposito-20 rier, opløsninger, suspensioner og emulsioner.
Tabletter, dragéer, kapsler, piller og granulater kan indeholde det aktive stof eller de aktive stoffer foruden de gængse bærestoffer, såsom (a) fyldstoffer og strækkemid-ler, f.eks. stivelse, mælkesukker, rørsukker, glucose, man-25 nitol og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. carboxymethyl-cellulose, alginater, gelatine, polyvinylpyrrolidon, (c) fugtighedsbevarende midler, f.eks. glycerol, (d) sprængmid-ler, f.esk. agar-agar, calciumcarbonat og natriumhydrogen-carbonat, (e) opløsningsretarderingsmidler, f.eks. paraffin, 30 og (f) resorptionsfremmende midler, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fugtemidler, f.eks. cetylalkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin og bentonit og (i) slipmidler, f.eks. talkum, calcium- og magnesiumstearat og faste polyethylenglycoler, eller blan-35 dinger af de under (a) - (i) anførte stoffer.
Tabletterne, dragéerne, kapslerne, pillerne og granu- 9
DK 161252 B
laterne kan være forsynet med de gængse, eventuelt opakise-ringsmiddelholdige overtræk og omhylninger og kan ligeledes være således sammensat, at de kun eller fortrinsvis afgiver det aktive stof eller de aktive stoffer i en bestemt del af 5 mave-tarm-kanalen, eventuelt retarderet, idet der som ind-hylningsmasser f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voksarter.
Det aktive stof eller de aktive stoffer kan eventuelt sammen med ét eller flere af de ovenfor anførte bærestoffer 10 foreligge i mikroindkapslet form.
Suppositorier kan foruden det aktive stof eller de aktive stoffer indeholde de gængse vandopløselige eller vanduopløselige bærestoffer, f.eks. polyethylenglycoler, fedtstoffer, f.eks. cacaofedt, og højere estere (f.eks.
15 C^4~alkohol med C16-fedtsyre) eller blandinger af disse stoffer.
Opløsninger og emulsioner kan foruden det aktive stof eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom opløsningsmidler, opløsningsformidlere og emulgatorer, 20 f.eks. vand, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 1,3-butylenglycol, dimethylformamid, olier, især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie og sesamolie, glycerin, glycerinformal, tetrahydrofurfuryl-25 alkohol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere af sorbitan eller blandinger af disse stoffer.
Til parenteral applikation kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensioner kan foruden det aktive stof eller de 30 aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom flydende fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethylalkohol, propylenglycol, suspenderingsmidler, f.eks. ethoxylerede isostearyl-alkoholer, polyoxyethylensorbitol- og sorbitanestere, mikro-krystallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, 35 agar-agar og tragacanther samt blandinger af disse stoffer.
De ovenfor beskrevne formuleringsformer kan også
DK 161252 B
10 indeholde farvestoffer, konserveringsmidler samt lugt- og smagsforbedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eukalyptusolie, samt sødemidler, f.eks. saccharin.
De terapeutisk aktive forbindelser skal i de ovenfor 5 beskrevne farmaceutiske præparater fortrinsvis foreligge i en koncentration fra ca. 0,1 til 99,5, fortrinsvis fra ca.
0,5 til 95 vægt-% af den totale blanding.
De ovenfor anførte farmaceutiske præparater kan foruden de her omhandlede aktive stoffer også indeholde yder-10 ligere farmaceutiske aktive stoffer.
Fremstillingen af de ovenfor beskrevne farmaceutiske præparater sker på gængs måde efter kendte metoder, f.eks. blanding af det aktive stof eller de aktive stoffer med bærestoffet eller bærestofferne.
15 Almindeligvis har det såvel i human- som i veterinær medicinen vist sig fordelagtigt at indgive det aktive stof eller de aktive stoffer i totalmængder på ca. 0,01 - ca.
200 mg/kg, fortrinsvis 0,1 - 50 mg/kg legemsvægt pr. 24 timer, eventuelt i form af flere enkeltdoser til opnåelse 20 af de ønskede resultater.
Det kan imidlertid være nødvendigt at afvige fra de ovennævnte doseringer afhængigt af arten og legemsvægten af det individ, der skal behandles, arten og sværhedsgraden af sygdommen, arten af præparatet og applikationen af lægemidlet 25 samt det tidsrum eller interval, inden for hvilket indgiften foretages. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at dosere mindre end den ovennævnte mængde aktivt stof, medens i andre tilfælde den ovenfor anførte mængde aktivt stof må overskrides. Bestemmelsen af den til enhver 30 tid nødvendige optimale dosering og applikationsart af de aktive stoffer kan let foretages af fagfolk på grundlag af deres faglige viden.
Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.
35
XX
DK 161252 B
Fremstillinoseksempler Eksempel 1 (fremgangsmåde B) 4-(2-Chlorphenyl)-l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyre-isopropylester 5 H3C Lll ^ VNi HCOOC I ^ w Vy~t 10 Η,σΤ^Ι^0 ch2 oh i 2 CHg
Der gås ud fra 60 mmol diisopropylamin i 100 ml ana-15 lyseren tetrahydrofuran. Ved en temperatur på 0°C tilsættes der under en N2-strøm 50 mmol butyllithium. Derpå afkøles der til -78°C, hvorefter der dråbevis tilsættes en opløsning af 50 mmol 4-(2-chlorphenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreisopropylester (opløst 20 i THF) . Der omrøres i 15 minutter ved -78°C, og ved hjælp af nitrogen pumpes denne opløsning ind i en opløsning af 50 mmol Br2 og 50 ml THF. Straks derefter tilsættes 50 mmol cyclohexen, og opløsningen opvarmes til stuetemperatur. Der inddampes, opløses i DMSO og tilsættes H20 til begyndende 25 uklarhed. Blandingen henstilles i 12 timer, der udfældes med H20, fraskilles ved sugning og adskilles med CHCl3/MeOH 9:1 på kiselgel.
Udbytte: 30% af det teoretiske.
Smp.: 145-147 ° C.
30 Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles: 35
DK 161252 B
12
Eksempel 2 4-(2-Chlorphenyl)-l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-l, 4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreethylester <x o H3CH2C02esAAo
10 H,c T T
ch3 oh I 3 CHg
Udbytte: 13% af det teoretiske (amorft) MS: 377 (10%, M+) , 348 (20%), 304 (10%), 266 (100%), 29 15 (40%).
Eksempel 3 l-Ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4- (2-methylphenyl) -5-oxo-l, 4,5,7-tetrahydro[3,4-b]pyridin-3~carboxylsyre-isopropylester 20
HjC i o
(H3C)2HC00C^ASJI
25
3 OH
C2H5
Udbytte: 30% af det teoretiske.
30 MS: 371 (15%, M+) , 328 (25%), 280 (80%), 278 (100%), 192 (20%), 164 (20%), 42 (50%), 29 (35%).
35 13
DK 161252 B
Eksempel 4 1 -Ethyl - 7 -hydroxy- 2 -methyl-5-oxo-4 - (2-trifluormethyl-phenyl) - 1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreisopro-pylester F3C‘ \ 0
(h-C)9hcooc\xLA
h3c XC°
« I °H
C2H5
Udbytte: 35% af det teoretiske.
15 1H-NMR (CDC13) δ = 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 3,5-3,9 (s, bred, 2H) , 4,8 (hept., IH), 5,3 (s, IH), 5,9 (s, IH), 6,1 (s, bred, IH), 7,2-7,6 (m, 4H).
20 Eksempel 5 (fremgangsmåde A) l-Ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreisopropylester S“3? 2 0 .
30 5 mraol l-Ethyl-2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5-iso-propylester sættes til 40 mmol 2 N KOH og opvarmes kort i 35 vandbad til 50"C, hvorefter der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen klares med aktivt kul og syrnes med
DK 161252 B
14 saltsyre, hvorpå bundfaldet fraskilles ved sugning.
Udbytte: 25% af det teoretiske.
1H-NMR (CDC13): δ = 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,4-4,0 (m, bred, 2H), 4,7 5 (m, IH), 5,1 (s, IH), 5,9 (s, IH), 6,2 (s, bred, IH), 7,3-8,3 (m, 4H) .
10 15 20 * 25 30 35
Claims (4)
1. Dihydropyridinlactoler, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 1 yfr - R4 OH 10 i hvilken R1 er en phenyl-, naphthyl- eller thienylgruppe, idet de nævnte grupper eventuelt indeholder 1-2 ens eller 15 forskellige substituenter valgt blandt fluor, chlor, alkoxy, alkylthio og alkyl, hver gang med højst 3 carbonatomer, eller trif luorme thyl, nitro eller cyano, R2 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 6 carbonatomer, som eventuelt er afbrudt af oxygen eller svovl eller er substitueret med 20 fluor eller phenyl, R3 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 3 carbonatomer, og R4 betyder ligekædet, forgrenet eller cyclisk alkyl med højst 4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med carboxy eller C1_3-alkoxycar-bonyl, i form af deres isomere, isomerblandinger, optiske 25 antipoder eller racemater eller er fysiologisk acceptable salte deraf.
2. Dihydropyridinlactoler med den almene formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med nitro, chlor, 30 trifluormethyl eller Ci_3-alkyl, R2 betyder en C1_4-alkyl-gruppe, som eventuelt er substitueret med Ci~2~alkoxy' r3 betyder en Ci_3-alkylgruppe, og R4 betyder en C1_4-alkyl-gruppe.
3. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det 35 som aktivt stof indeholder en dihydropyridinlactol ifølge krav 1 eller 2. 16 DK 161252 B
4. Anvendelse af dihydropyridinlactoler med den almene formel (I) ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af lægemidler med blodsukkerinfluerende virkning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863601226 DE3601226A1 (de) | 1986-01-17 | 1986-01-17 | Dihydropyridinlactole, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3601226 | 1986-01-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK372586D0 DK372586D0 (da) | 1986-08-05 |
| DK372586A DK372586A (da) | 1987-07-18 |
| DK161252B true DK161252B (da) | 1991-06-17 |
| DK161252C DK161252C (da) | 1992-01-06 |
Family
ID=6292033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK372586A DK161252C (da) | 1986-01-17 | 1986-08-05 | Dihydropyridinlactoler op deres anvendelse i laegemidler |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721719A (da) |
| EP (1) | EP0235347B1 (da) |
| JP (1) | JPH0762018B2 (da) |
| KR (1) | KR870007179A (da) |
| CN (2) | CN1061528A (da) |
| AT (1) | ATE68184T1 (da) |
| AU (1) | AU587068B2 (da) |
| CA (1) | CA1293508C (da) |
| CS (1) | CS258492B2 (da) |
| DD (1) | DD268945A5 (da) |
| DE (2) | DE3601226A1 (da) |
| DK (1) | DK161252C (da) |
| EG (1) | EG18031A (da) |
| ES (1) | ES2009209A6 (da) |
| FI (1) | FI870151A (da) |
| GR (1) | GR862107B (da) |
| HU (1) | HU196804B (da) |
| IL (1) | IL81258A (da) |
| NO (1) | NO164597C (da) |
| NZ (1) | NZ217308A (da) |
| PH (1) | PH23676A (da) |
| PL (2) | PL149694B1 (da) |
| PT (1) | PT84120B (da) |
| SU (1) | SU1440345A3 (da) |
| ZA (1) | ZA865968B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JP2594809B2 (ja) * | 1988-04-02 | 1997-03-26 | 日本ゼオン株式会社 | タイヤトレッド用ゴム組成物 |
| JP4860050B2 (ja) * | 2001-04-23 | 2012-01-25 | 富士重工業株式会社 | 溶断装置による穿孔方法及び溶断装置 |
| US20050203119A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-09-15 | Mitsunori Ono | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0080220B1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-02-19 | FISONS plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| EP0111455A3 (de) * | 1982-12-10 | 1984-07-25 | Ciba-Geigy Ag | Ungesättigte Lactone |
| DE3343658A1 (de) * | 1983-12-02 | 1985-06-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydroxy-tetrahydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1986
- 1986-01-17 DE DE19863601226 patent/DE3601226A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-05 DK DK372586A patent/DK161252C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-06 EP EP86110896A patent/EP0235347B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 DE DE8686110896T patent/DE3681913D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 AT AT86110896T patent/ATE68184T1/de active
- 1986-08-08 ZA ZA865968A patent/ZA865968B/xx unknown
- 1986-08-08 DD DD86293531A patent/DD268945A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 GR GR862107A patent/GR862107B/el unknown
- 1986-08-15 PL PL1986271190A patent/PL149694B1/pl unknown
- 1986-08-15 PL PL1986261050A patent/PL149184B1/pl unknown
- 1986-08-19 ES ES8601187A patent/ES2009209A6/es not_active Expired
- 1986-08-21 NZ NZ217308A patent/NZ217308A/xx unknown
- 1986-08-22 JP JP61195704A patent/JPH0762018B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-25 EG EG536/86A patent/EG18031A/xx active
- 1986-08-27 SU SU864028009A patent/SU1440345A3/ru active
- 1986-08-27 US US06/900,866 patent/US4721719A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 PH PH34199A patent/PH23676A/en unknown
- 1986-09-02 CA CA000517282A patent/CA1293508C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-16 KR KR1019860007764A patent/KR870007179A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-09-29 AU AU63233/86A patent/AU587068B2/en not_active Ceased
- 1986-10-04 CN CN91108007A patent/CN1061528A/zh active Pending
- 1986-10-04 CN CN86106735A patent/CN1019488B/zh not_active Expired
- 1986-11-03 CS CS867923A patent/CS258492B2/cs unknown
- 1986-12-29 NO NO865324A patent/NO164597C/no unknown
-
1987
- 1987-01-14 IL IL81258A patent/IL81258A/xx unknown
- 1987-01-15 FI FI870151A patent/FI870151A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-01-16 HU HU87122A patent/HU196804B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 PT PT84120A patent/PT84120B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4661607A (en) | Furoxanthone derivatives useful as diuretics | |
| CA1300626C (en) | Dihydropyridine compounds, processes for their preparation and their use | |
| KR20000010708A (ko) | 벤조푸릴유도체,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| CA2145746A1 (en) | 5-ht4 antagonists | |
| EP0580616A1 (en) | New active compounds | |
| KR870000904B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4430339A (en) | Substituted oxiranecarboxylic acids, their preparation and their use as medicaments | |
| DK161252B (da) | Dihydropyridinlactoler op deres anvendelse i laegemidler | |
| HU196210B (en) | Process for producing 1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/ indole-1-acetic acid derivatives and pharmaceutics comprising such compounds | |
| EP0273176A2 (en) | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CS250681B2 (en) | Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production | |
| US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
| HUT70486A (en) | 3-quinolyl-substituted dihydropyridine derivatives, process for producing them and their use for producing pharmaceutical compositions | |
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| US4894378A (en) | Lowering blood sugar with novel 4-thienyl-dihydropyridines | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| CA1282411C (en) | 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline compounds | |
| US4235903A (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US4319029A (en) | Hydroxyalkanamide tetrahydrocarbazoles | |
| KR860000650B1 (ko) | 퀴놀론 화합물의 제조방법 | |
| CS258499B2 (cs) | Způsob výroby nových dihydropyridinlaktolů | |
| KR850000390B1 (ko) | 5-치환된 옥사졸리딘 2, 4-디온의 제조 방법 | |
| JPH0455191B2 (da) | ||
| JPS6348268B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |