DK161252B - Dihydropyridinlactoler op deres anvendelse i laegemidler - Google Patents
Dihydropyridinlactoler op deres anvendelse i laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK161252B DK161252B DK372586A DK372586A DK161252B DK 161252 B DK161252 B DK 161252B DK 372586 A DK372586 A DK 372586A DK 372586 A DK372586 A DK 372586A DK 161252 B DK161252 B DK 161252B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- opt
- dihydropyridine
- substd
- Prior art date
Links
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- -1 N-benzylmethylamino Chemical group 0.000 abstract description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 abstract 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 6
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- VSRSQDMWBSKNSF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CN=C1 VSRSQDMWBSKNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VVQPUDHEKMFOQI-UHFFFAOYSA-N 3-O-methyl 5-O-propan-2-yl 1-ethyl-2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-4H-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(C)(C)OC(=O)C=1C(C(=C(N(C=1C)CC)C=O)C(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] VVQPUDHEKMFOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- JQMAFBBFPLMMNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chlorophenyl)-1-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-4,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N(CC)C(C(OC2=O)O)=C2C1C1=CC=CC=C1Cl JQMAFBBFPLMMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N molybdenum trioxide Chemical compound O=[Mo](=O)=O JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCNPNNFYJDLBRF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(2-chlorophenyl)-1-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-4,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N(CC)C(C(OC2=O)O)=C2C1C1=CC=CC=C1Cl FCNPNNFYJDLBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 161252B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte dihydropyridinlactoler, lægemidler indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af lægemidler med blodsukkerinfluerende virkning, især blodsukker- og kredsløbspåvir-5 kende lægemidler.
Opfindelsen angår dihydropyridinlactoler med den almene formel F1 0 10 r2°2!Xj0o (i)
F4 OH
15 i hvilken R1 er en phenyl-, naphthyl- eller thienylgruppe, idet de nævnte grupper eventuelt indeholder 1-2 ens eller forskellige substituenter valgt blandt fluor, chlor, alkoxy, alkylthio og alkyl, hver gang med højst 3 carbonatomer, eller trifluormethyl, nitro eller cyano, R2 betyder ligekædet 20 eller forgrenet alkyl med højst 6 carbonatomer, som eventuelt er afbrudt af oxygen eller svovl eller er substitueret med fluor eller phenyl, R3 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 3 carbonatomer, og R4 betyder ligekædet, forgrenet eller cyclisk alkyl med højst 4 carbonatomer, som 25 eventuelt er substitueret med carboxy eller C1_3-alkoxycar-bonyl, i form af deres isomere, isomerblandinger, optiske antipoder eller racemater samt deres fysiologisk acceptable salte.
Særligt foretrukne er ifølge opfindelsen sådanne 30 forbindelser med den almene formel (I) , hvor R3· er en phenyl-gruppe, som eventuelt er substitueret med nitro, chlor, trifluormethyl eller C^-3-alkyl, R2 betyder en C1_4-alkyl-gruppe, som eventuelt er substitueret med C1«2~alkoxy, R3 betyder en C^_3-alkylgruppe, og R4 betyder en Ci_4-alkyl-35 gruppe.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge i 2
DK 161252 B
form af deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer. Som eksempler skal nævnes: hydroha-logenider, hydrogensulfater, sulfater, hydrogenphosphater, acetater, maleinater, citrater, fumarater, tartrater, lac-5 tater og benzoater.
Forbindelserne ifølge opfindelsen foreligger i stereo-isomere former, der enten forholder sig som billede og spejlbillede (enantiomere), eller som ikke forholder sig som billede og spejlbillede (diastereomere). Opfindelsen angår 10 såvel antipoderne som racematformerne samt diastereomerblan-dinger. Racematformerne kan ligesom de diastereomere adskilles på kendt måde i de stereoisomer!: ensartede bestanddele (jf. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hili, 1962).
15 Forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen kan fremstilles ved, at A) formylforbindelser med den almene formel R1 20 R202CN-X1NjXC02R5 /Us (1I) R3 1 CHO R4 25 hvor Ri - R4 har de ovenfor anførte betydninger, og R5 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 8 carbon-atomer, i egnede opløsningsmidler først omsættes med base og derpå med syre, eller at B) dihydropyridinlactoner med den almene formel 30 35 R4 3
DK 161252 B
hvori R1 - R4 har de ovenfor anførte betydninger, i egnede opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af en base, bromeres og derpå hydrolyseres eller direkte hydroxyleres.
Afhængigt af arten af de anvendte udgangsstoffer kan 5 fremstillingen af de her omhandlede forbindelser ifølge fremgangsmåde A og B tydeliggøres ved følgende reaktionsskema : 10 « ✓s. ex A Γ CH3
H3c02rYVC02CH2CH3 _S3C°2CY|f^O
15 h3c i cho h3c T I
ch3 ch3 oh B) .
20 H3C" 0 H3C>^L^ 0 (I Jl o —* H |l o h3c Ϊ h3c Tf ch3 ch3 oh 25
Fremgangsmåde A
Som opløsningsmidler til fremgangsmåde A egner sig vand samt alle indifferente organiske opløsningsmidler, som 30 ikke forandrer sig under reaktionsbetingelserne. Hertil hører fortrinsvis alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol og isopropanol, ethere, såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glycolmono- eller -dimethylether, acetoni-tril, pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexa-35 methylphosphorsyretriamid. Det er ligeledes muligt at anvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler.
4
DK 161252 B
Som baser ved fremgangsmåde A egner sig de gængse uorganiske eller organiske baser. Hertil hører fortrinsvis alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid og kaliumhydroxid, eller alkalimetalalkoholater, såsom natriummethylat, 5 natriumethylat, kaliumethylat, kaliummethylat og kalium-tert.butanolat, alkalimetaller, såsom natrium, alkalimetal-hydrider, såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid, alkalime-talamider, såsom natriumamid eller lithiumdiisopropylamid.
Som syrer kan anvendes de gængse organiske eller 10 uorganiske syrer. Hertil hører fortrinsvis mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre og organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre.
Gennemførelsen af fremgangsmåde A sker ved, at for-mylforbindelserne med formlen (II) i egnede opløsningsmidler 15 først omsættes med 100 - 5 mol, fortrinsvis 50 - 10 mol base, beregnet på 1 mol formylforbindelse, hvorefter reaktionsblandingen behandles med”syrer. Oparbejdningen sker på en for fagfolk gængs og bekendt måde.
Omsætningen gennemføres almindeligvis ved temperaturer 20 fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 20 til 100°C.
Omsætningen kan ske ved normalt, men også ved forøget eller formindsket tryk. Der arbejdes i almindelighed ved normaltryk.
Udgangsforbindelserne med formlen (II) er kendte 25 eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, jf. DE offentliggørelsesskrift nr. 2.629.892.
Fremgangsmåde B
Bromer ingen sker på i og for sig kendt måde med gængse bromeringsmidler, såsom N-bromsuccinimid eller brom, for-30 trinsvis med brom.
Som baser egner sig herved de gængse baser. Hertil hører fortrinsvis alkalimetaller, såsom natrium eller kalium, alkalimetalhydrider, såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid, alkalimetalamider, såsom natriumamid eller lithiumdiisopro-35 pylamid, eller metalorganiske forbindelser, såsom phenyl-lithium, n-butyllithium eller tert.butyllithium, samt alko- 5
DK 161252 B
holater, såsom natriumethanolat eller kalium-tert.butylat.
Som opløsningsmidler egner sig her de gængse indifferente organiske opløsningsmidler. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, 5 eller carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen, hexan, cyclohexan og jordoliefraktioner. Det er ligeledes muligt at anvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler.
Bromer ingen gennemføres i temperaturområdet fra -120'C til 100"C, fortrinsvis fra -78°C til 50°C.
10 Bromeringen gennemføres ved, at man først med 5-1 mol, fortrinsvis 2-1 mol, særligt foretrukket 1 mol base, beregnet på l mol af udgangsforbindelsen (III), fremstiller en anion og ved hjælp af brom overfører denne i bromid. Den efterfølgende omdannelse af bromforbindelsen til hydroxyfor-15 bindeisen med formlen (I) gennemføres hensigtsmæssigt uden isolering af bromforbindelsen. Hydrolysen sker på i og for sig kendt måde ved hjælp af vand, eventuelt i nærværelse af spor af en syre, såsom saltsyre eller svovlsyre.
Fremgangsmåde B kan gennemføres såvel ved normaltryk 20 som ved forhøjet eller formindsket tryk. Almindeligvis arbejdes der ved normaltryk.
Overføringen af forbindelserne (III) i de her omhandlede forbindelser (I) kan imidlertid også ske ved andre fra litteraturen kendte metoder og er ikke begrænset til de 25 her beskrevne fremgangsmåder.
Hydroxyleringen kan ligeledes gennemføres ud fra 2-sulf onyloxaziridin med molybdenperoxid/pyridin/phosphit eller med oxygen/phosphit, til enhver tid i nærværelse af baser, i indifferente organiske opløsningsmidler, således 3 0 som det f.eks. er beskrevet af E. Vedejs i J, Am. Chem.
Soc. 96, 5944 (1974) eller J. Org. Chem. 43, 188 (1978) eller af J.M. Bilimers og J. Finn i J. Org. Chem. 4j), 3243 (1984) eller af H.H. Wassermann og B.H. Lipschutz i Tetrahedron Letters 1975, side 1731.
35 De her omhandlede forbindelser med formlen (I) og deres salte udviser et værdifuldt farmakologisk virknings- 6
DK 161252 B
spektrum.
Disse forbindelser er blodsukkersasnkende og kan således anvendes til behandling af diabetes.
Den blodglucosesænkende virkning af de forbindelser, 5 der skal undersøges, prøves på Wistar-hanrotter, der vejer mellem 140 og 190 g. Til dette formål vejes rotterne 18 timer før indgiften af forbindelserne. Dyrene inddeles i grupper på hver 6 dyr og holdes fastende. De forbindelser, der skal undersøges, suspenderes direkte før indgiften i 10 0,75%'s vandig tragacanthsuspension med en Ultra-Turrax.
Indgiften af tragacanthsuspensionen (kontroldyr) eller de i tragacanth suspenderede stoffer sker ved hjælp af en svælgsonde .
Blodudtagelsen sker for hver rottes vedkommende 30, 15 60 og 120 minutter efter indgiften fra den retroorbitale veneplexus. Fra hver rotte udtages 30 jul blod med en automatisk dilutor, og æggehvide fjernes med 0,3-ml uranylacetat (0,16%). Efter centrifugering bestemmes glucosen fotometrisk i den ovenstående væske efter glucoseoxidase-metoden med 4-20 amino-phenazon som farvereagens på en Gemsaec-Fastanalysator. Vurderingen af resultaterne sker med t-testen ifølge Student, og som signifikansniveau vælges p < 0,05.
Forbindelser, som hos rotter på et tidspunkt bevirker en signifikant reduktion af blodglucosekoncentrationen på 25 mindst 10%, sammenlignet med kontrolgruppen, som kun har fået tragacanthsuspension, betragtes som virksomme.
Den efterfølgende tabel I indeholder de fundne ændringer af blodglucosekoncentrationerne i procent af kontrollerne.
30 Tabel I
Aftaget blodglucose-Forbindelse ifølge koncentration i % af eksempel nr. kontrollerne - 10 mq/kq p.o.
1 29 35 2 34 7
DK 161252 B
Fra EP-ansøgning nr. 80.220 kendes der forbindelser, der til en vis grad minder om de her omhandlede forbindelser, men dog strukturelt er væsentligt forskellige derfra, jf. at der i EP-ansøgningen er tale om forbindelser med en benz-5 oxadiazolylgruppe i phenylsubstituenten og en anden substitution ved N-atomet i 1-stilling. Ydermere angives der i EP-ansøgningen ingen blodsukkersænkende virkning for de dér omhandlede forbindelser.
Fra EP-ansøgning nr. 144.847 kendes der blodsukker-10 sænkende forbindelser med en struktur, der minder om strukturen af forbindelserne ifølge opfindelsen, men som dog ikke har en OH-gruppe i 7-stillingen.
Sammenligningsforsøg med repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen og repræsentative forbindelser ifølge 15 EP-ansøgning nr. 144.847, jf. de ovenfor angivne forsøgsbetingelser, har givet følgende resultater:
Blodsukkersænkning hos rotter Sammenliqninqsforsøq 20 Fald i blodglucosekon-
Forbindelser centration i % af kontrol ifølge (10 mg/kg p.o. - rotter)
Eks. 3 (ifølge opfindelsen) 20% 25 Eks. 4 (ifølge opfindelsen) 34%
Eks. 3 (EP-A 144.847) ingen virkning
Eks. 5 (EP-A 144.847) ingen virkning 30 De kendte forbindelser, der ikke har en OH-gruppe i 7-stillingen, udviser således ved en dosis på 10 mg/kg p.o. ingen blodsukkersænkende virkning, medens forbindelser ifølge opfindelsen ved samme dosis viser en tydelig effekt.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes lægemidler 35 (farmaceutiske præparater), der foruden ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder én eller flere af de her omhandlede aktive forbindelser, eller 8
DK 161252 B
som består af én eller flere af de her omhandlede aktive forbindelser.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater i doseringsenheder. Dette betyder, at præparaterne foreligger 5 i form af enkelte dele, f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af aktivt stof svarer til en brøkdel af eller en flerdobbelt mængde af en enkelt dosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en 10 enkeltdos is. En enkeltdos is indeholder fortrinsvis den mængde aktivt stof, som indgives ved én applikation, og som sædvanligvis svarer til en hel, en halv, en tredjedel eller en fjerdedel af en dagsdosis.
Ved ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede 15 bærestoffer skal forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og formuleringshjælpemidler af enhver art.
Som foretrukne farmaceutiske præparater skal nævnes tabletter, dragéer, kapsler, piller, granulater, supposito-20 rier, opløsninger, suspensioner og emulsioner.
Tabletter, dragéer, kapsler, piller og granulater kan indeholde det aktive stof eller de aktive stoffer foruden de gængse bærestoffer, såsom (a) fyldstoffer og strækkemid-ler, f.eks. stivelse, mælkesukker, rørsukker, glucose, man-25 nitol og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. carboxymethyl-cellulose, alginater, gelatine, polyvinylpyrrolidon, (c) fugtighedsbevarende midler, f.eks. glycerol, (d) sprængmid-ler, f.esk. agar-agar, calciumcarbonat og natriumhydrogen-carbonat, (e) opløsningsretarderingsmidler, f.eks. paraffin, 30 og (f) resorptionsfremmende midler, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fugtemidler, f.eks. cetylalkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin og bentonit og (i) slipmidler, f.eks. talkum, calcium- og magnesiumstearat og faste polyethylenglycoler, eller blan-35 dinger af de under (a) - (i) anførte stoffer.
Tabletterne, dragéerne, kapslerne, pillerne og granu- 9
DK 161252 B
laterne kan være forsynet med de gængse, eventuelt opakise-ringsmiddelholdige overtræk og omhylninger og kan ligeledes være således sammensat, at de kun eller fortrinsvis afgiver det aktive stof eller de aktive stoffer i en bestemt del af 5 mave-tarm-kanalen, eventuelt retarderet, idet der som ind-hylningsmasser f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voksarter.
Det aktive stof eller de aktive stoffer kan eventuelt sammen med ét eller flere af de ovenfor anførte bærestoffer 10 foreligge i mikroindkapslet form.
Suppositorier kan foruden det aktive stof eller de aktive stoffer indeholde de gængse vandopløselige eller vanduopløselige bærestoffer, f.eks. polyethylenglycoler, fedtstoffer, f.eks. cacaofedt, og højere estere (f.eks.
15 C^4~alkohol med C16-fedtsyre) eller blandinger af disse stoffer.
Opløsninger og emulsioner kan foruden det aktive stof eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom opløsningsmidler, opløsningsformidlere og emulgatorer, 20 f.eks. vand, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 1,3-butylenglycol, dimethylformamid, olier, især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie og sesamolie, glycerin, glycerinformal, tetrahydrofurfuryl-25 alkohol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere af sorbitan eller blandinger af disse stoffer.
Til parenteral applikation kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensioner kan foruden det aktive stof eller de 30 aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom flydende fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethylalkohol, propylenglycol, suspenderingsmidler, f.eks. ethoxylerede isostearyl-alkoholer, polyoxyethylensorbitol- og sorbitanestere, mikro-krystallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, 35 agar-agar og tragacanther samt blandinger af disse stoffer.
De ovenfor beskrevne formuleringsformer kan også
DK 161252 B
10 indeholde farvestoffer, konserveringsmidler samt lugt- og smagsforbedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eukalyptusolie, samt sødemidler, f.eks. saccharin.
De terapeutisk aktive forbindelser skal i de ovenfor 5 beskrevne farmaceutiske præparater fortrinsvis foreligge i en koncentration fra ca. 0,1 til 99,5, fortrinsvis fra ca.
0,5 til 95 vægt-% af den totale blanding.
De ovenfor anførte farmaceutiske præparater kan foruden de her omhandlede aktive stoffer også indeholde yder-10 ligere farmaceutiske aktive stoffer.
Fremstillingen af de ovenfor beskrevne farmaceutiske præparater sker på gængs måde efter kendte metoder, f.eks. blanding af det aktive stof eller de aktive stoffer med bærestoffet eller bærestofferne.
15 Almindeligvis har det såvel i human- som i veterinær medicinen vist sig fordelagtigt at indgive det aktive stof eller de aktive stoffer i totalmængder på ca. 0,01 - ca.
200 mg/kg, fortrinsvis 0,1 - 50 mg/kg legemsvægt pr. 24 timer, eventuelt i form af flere enkeltdoser til opnåelse 20 af de ønskede resultater.
Det kan imidlertid være nødvendigt at afvige fra de ovennævnte doseringer afhængigt af arten og legemsvægten af det individ, der skal behandles, arten og sværhedsgraden af sygdommen, arten af præparatet og applikationen af lægemidlet 25 samt det tidsrum eller interval, inden for hvilket indgiften foretages. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at dosere mindre end den ovennævnte mængde aktivt stof, medens i andre tilfælde den ovenfor anførte mængde aktivt stof må overskrides. Bestemmelsen af den til enhver 30 tid nødvendige optimale dosering og applikationsart af de aktive stoffer kan let foretages af fagfolk på grundlag af deres faglige viden.
Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.
35
XX
DK 161252 B
Fremstillinoseksempler Eksempel 1 (fremgangsmåde B) 4-(2-Chlorphenyl)-l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyre-isopropylester 5 H3C Lll ^ VNi HCOOC I ^ w Vy~t 10 Η,σΤ^Ι^0 ch2 oh i 2 CHg
Der gås ud fra 60 mmol diisopropylamin i 100 ml ana-15 lyseren tetrahydrofuran. Ved en temperatur på 0°C tilsættes der under en N2-strøm 50 mmol butyllithium. Derpå afkøles der til -78°C, hvorefter der dråbevis tilsættes en opløsning af 50 mmol 4-(2-chlorphenyl)-l-ethyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreisopropylester (opløst 20 i THF) . Der omrøres i 15 minutter ved -78°C, og ved hjælp af nitrogen pumpes denne opløsning ind i en opløsning af 50 mmol Br2 og 50 ml THF. Straks derefter tilsættes 50 mmol cyclohexen, og opløsningen opvarmes til stuetemperatur. Der inddampes, opløses i DMSO og tilsættes H20 til begyndende 25 uklarhed. Blandingen henstilles i 12 timer, der udfældes med H20, fraskilles ved sugning og adskilles med CHCl3/MeOH 9:1 på kiselgel.
Udbytte: 30% af det teoretiske.
Smp.: 145-147 ° C.
30 Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles: 35
DK 161252 B
12
Eksempel 2 4-(2-Chlorphenyl)-l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-l, 4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreethylester <x o H3CH2C02esAAo
10 H,c T T
ch3 oh I 3 CHg
Udbytte: 13% af det teoretiske (amorft) MS: 377 (10%, M+) , 348 (20%), 304 (10%), 266 (100%), 29 15 (40%).
Eksempel 3 l-Ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4- (2-methylphenyl) -5-oxo-l, 4,5,7-tetrahydro[3,4-b]pyridin-3~carboxylsyre-isopropylester 20
HjC i o
(H3C)2HC00C^ASJI
25
3 OH
C2H5
Udbytte: 30% af det teoretiske.
30 MS: 371 (15%, M+) , 328 (25%), 280 (80%), 278 (100%), 192 (20%), 164 (20%), 42 (50%), 29 (35%).
35 13
DK 161252 B
Eksempel 4 1 -Ethyl - 7 -hydroxy- 2 -methyl-5-oxo-4 - (2-trifluormethyl-phenyl) - 1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreisopro-pylester F3C‘ \ 0
(h-C)9hcooc\xLA
h3c XC°
« I °H
C2H5
Udbytte: 35% af det teoretiske.
15 1H-NMR (CDC13) δ = 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,3 (t, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 3,5-3,9 (s, bred, 2H) , 4,8 (hept., IH), 5,3 (s, IH), 5,9 (s, IH), 6,1 (s, bred, IH), 7,2-7,6 (m, 4H).
20 Eksempel 5 (fremgangsmåde A) l-Ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreisopropylester S“3? 2 0 .
30 5 mraol l-Ethyl-2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5-iso-propylester sættes til 40 mmol 2 N KOH og opvarmes kort i 35 vandbad til 50"C, hvorefter der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen klares med aktivt kul og syrnes med
DK 161252 B
14 saltsyre, hvorpå bundfaldet fraskilles ved sugning.
Udbytte: 25% af det teoretiske.
1H-NMR (CDC13): δ = 0,8 (d, 3H) , 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,4-4,0 (m, bred, 2H), 4,7 5 (m, IH), 5,1 (s, IH), 5,9 (s, IH), 6,2 (s, bred, IH), 7,3-8,3 (m, 4H) .
10 15 20 * 25 30 35
Claims (4)
1. Dihydropyridinlactoler, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 1 yfr - R4 OH 10 i hvilken R1 er en phenyl-, naphthyl- eller thienylgruppe, idet de nævnte grupper eventuelt indeholder 1-2 ens eller 15 forskellige substituenter valgt blandt fluor, chlor, alkoxy, alkylthio og alkyl, hver gang med højst 3 carbonatomer, eller trif luorme thyl, nitro eller cyano, R2 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 6 carbonatomer, som eventuelt er afbrudt af oxygen eller svovl eller er substitueret med 20 fluor eller phenyl, R3 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 3 carbonatomer, og R4 betyder ligekædet, forgrenet eller cyclisk alkyl med højst 4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med carboxy eller C1_3-alkoxycar-bonyl, i form af deres isomere, isomerblandinger, optiske 25 antipoder eller racemater eller er fysiologisk acceptable salte deraf.
2. Dihydropyridinlactoler med den almene formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med nitro, chlor, 30 trifluormethyl eller Ci_3-alkyl, R2 betyder en C1_4-alkyl-gruppe, som eventuelt er substitueret med Ci~2~alkoxy' r3 betyder en Ci_3-alkylgruppe, og R4 betyder en C1_4-alkyl-gruppe.
3. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det 35 som aktivt stof indeholder en dihydropyridinlactol ifølge krav 1 eller 2. 16 DK 161252 B
4. Anvendelse af dihydropyridinlactoler med den almene formel (I) ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af lægemidler med blodsukkerinfluerende virkning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863601226 DE3601226A1 (de) | 1986-01-17 | 1986-01-17 | Dihydropyridinlactole, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3601226 | 1986-01-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK372586D0 DK372586D0 (da) | 1986-08-05 |
| DK372586A DK372586A (da) | 1987-07-18 |
| DK161252B true DK161252B (da) | 1991-06-17 |
| DK161252C DK161252C (da) | 1992-01-06 |
Family
ID=6292033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK372586A DK161252C (da) | 1986-01-17 | 1986-08-05 | Dihydropyridinlactoler op deres anvendelse i laegemidler |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721719A (da) |
| EP (1) | EP0235347B1 (da) |
| JP (1) | JPH0762018B2 (da) |
| KR (1) | KR870007179A (da) |
| CN (2) | CN1019488B (da) |
| AT (1) | ATE68184T1 (da) |
| AU (1) | AU587068B2 (da) |
| CA (1) | CA1293508C (da) |
| CS (1) | CS258492B2 (da) |
| DD (1) | DD268945A5 (da) |
| DE (2) | DE3601226A1 (da) |
| DK (1) | DK161252C (da) |
| EG (1) | EG18031A (da) |
| ES (1) | ES2009209A6 (da) |
| FI (1) | FI870151A7 (da) |
| GR (1) | GR862107B (da) |
| HU (1) | HU196804B (da) |
| IL (1) | IL81258A (da) |
| NO (1) | NO164597C (da) |
| NZ (1) | NZ217308A (da) |
| PH (1) | PH23676A (da) |
| PL (2) | PL149184B1 (da) |
| PT (1) | PT84120B (da) |
| SU (1) | SU1440345A3 (da) |
| ZA (1) | ZA865968B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JP2594809B2 (ja) * | 1988-04-02 | 1997-03-26 | 日本ゼオン株式会社 | タイヤトレッド用ゴム組成物 |
| NZ526913A (en) * | 2001-01-17 | 2004-12-24 | Amura Therapeutics Ltd | Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases |
| JP4860050B2 (ja) * | 2001-04-23 | 2012-01-25 | 富士重工業株式会社 | 溶断装置による穿孔方法及び溶断装置 |
| EP1663227A2 (en) * | 2003-09-10 | 2006-06-07 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3269219D1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-03-27 | Fisons Plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| EP0111455A3 (de) * | 1982-12-10 | 1984-07-25 | Ciba-Geigy Ag | Ungesättigte Lactone |
| DE3343658A1 (de) * | 1983-12-02 | 1985-06-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydroxy-tetrahydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1986
- 1986-01-17 DE DE19863601226 patent/DE3601226A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-05 DK DK372586A patent/DK161252C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-06 DE DE8686110896T patent/DE3681913D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 EP EP86110896A patent/EP0235347B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 AT AT86110896T patent/ATE68184T1/de active
- 1986-08-08 DD DD86293531A patent/DD268945A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 ZA ZA865968A patent/ZA865968B/xx unknown
- 1986-08-11 GR GR862107A patent/GR862107B/el unknown
- 1986-08-15 PL PL1986261050A patent/PL149184B1/pl unknown
- 1986-08-15 PL PL1986271190A patent/PL149694B1/pl unknown
- 1986-08-19 ES ES8601187A patent/ES2009209A6/es not_active Expired
- 1986-08-21 NZ NZ217308A patent/NZ217308A/xx unknown
- 1986-08-22 JP JP61195704A patent/JPH0762018B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-25 EG EG536/86A patent/EG18031A/xx active
- 1986-08-27 SU SU864028009A patent/SU1440345A3/ru active
- 1986-08-27 US US06/900,866 patent/US4721719A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 PH PH34199A patent/PH23676A/en unknown
- 1986-09-02 CA CA000517282A patent/CA1293508C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-16 KR KR1019860007764A patent/KR870007179A/ko not_active Ceased
- 1986-09-29 AU AU63233/86A patent/AU587068B2/en not_active Ceased
- 1986-10-04 CN CN86106735A patent/CN1019488B/zh not_active Expired
- 1986-10-04 CN CN91108007A patent/CN1061528A/zh active Pending
- 1986-11-03 CS CS867923A patent/CS258492B2/cs unknown
- 1986-12-29 NO NO865324A patent/NO164597C/no unknown
-
1987
- 1987-01-14 IL IL81258A patent/IL81258A/xx unknown
- 1987-01-15 FI FI870151A patent/FI870151A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-01-16 PT PT84120A patent/PT84120B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 HU HU87122A patent/HU196804B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1300626C (en) | Dihydropyridine compounds, processes for their preparation and their use | |
| CA2145746A1 (en) | 5-ht4 antagonists | |
| CS229938B2 (en) | Production method imidazoline derivative | |
| KR870000904B1 (ko) | 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0580616A1 (en) | New active compounds | |
| EP0008249A2 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| DK161252B (da) | Dihydropyridinlactoler op deres anvendelse i laegemidler | |
| EP0273176A2 (en) | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU196210B (en) | Process for producing 1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/ indole-1-acetic acid derivatives and pharmaceutics comprising such compounds | |
| CS250681B2 (en) | Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production | |
| US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
| HUT70486A (en) | 3-quinolyl-substituted dihydropyridine derivatives, process for producing them and their use for producing pharmaceutical compositions | |
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| HUT71488A (en) | Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same | |
| US4894378A (en) | Lowering blood sugar with novel 4-thienyl-dihydropyridines | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| CA1282411C (en) | 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline compounds | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US4792548A (en) | Trans-benzopyran-(4,3-b)-1,4-oxazine derivatives, intermediates and pharmaceutical use | |
| CS258499B2 (cs) | Způsob výroby nových dihydropyridinlaktolů | |
| EP0033797A1 (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles, their preparation, pharmaceutical compositions containing same and their preparation, intermediates therefor and their preparation | |
| US4319029A (en) | Hydroxyalkanamide tetrahydrocarbazoles | |
| KR850000390B1 (ko) | 5-치환된 옥사졸리딘 2, 4-디온의 제조 방법 | |
| JPH0455191B2 (da) | ||
| JPS6348268B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |