CS258499B2

CS258499B2 - Způsob výroby nových dihydropyridinlaktolů

Info

Publication number: CS258499B2
Application number: CS873846A
Authority: CS
Inventors: Siegfried Goldmann; Friedrich Bossert; Hans J Ahr; Hilmar Bischoff; Walter Puls; Dieter Petzinna; Klaus Schlosmann; Joachim Bender
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1986-01-17
Filing date: 1987-05-27
Publication date: 1988-08-16
Also published as: CS384687A2

Abstract

Způsob výroby nových dihydropyridinlaktolů obecného vzorce I, ve kterém R·*· znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroskupinou, chlorem, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou á 1 až 3 atomy uhlíku, R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě isomerů, směsí isomerů, racemátů nebo optických antipodů, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se na formylderiváty obecného vzorce II působí v inertních organických rozpouštědlech nebo ve vodě nejprve bází a potom kyselinou. Vyráběné sloučeniny se používají jako léčiva, zejména k léčení cukrovky

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinlaktolů, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak snižují obsah krevního cukru a mají účinky na oběhový systém. Vyráběné sloučeniny se mohou tudíž používat jako léčiva.

Bylo zjištěno, že dihydropyridinlaktoly obecného vzorce I

ve kterém r! znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroskupinou, chlorem, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, □

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě svých isomerů, směsí isomerů, optických antipodů nebo racemátů, jakož i ve formě svých fyziologicky nezávadných solí mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak snižují obsah krevního cukru a příznivým způsobem ovlivňují oběhový systém.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě svých solí. Obecně jsou těmito solemi sloučeniny podle vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou však fyziologicky nezávadné soli sloučenin podle vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako příklady lze uvést: hydrohalogenidy, hydrogensulfáty, sulfáty, hydrogenfosfá ty, acetáty, maleáty, citráty, fumaráty, tartráty, laktáty nebo benzoáty.

Sloučeniny podle vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo se nechovají jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak i racemátů, jakož i směsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery dělit známým způsobem na stereoisomerně jednotné složky (srov. E. L. Eliel, Stereoohemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových 'dihydropyridinlaktolů obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se formylderiváty obecného vzorce II r²o₂c,

R³

CO₂R⁶

CHO (li) ve kterém

4

R až R mají shora uvedený význam a

R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, nechají reagovat v inertních organických rozpouštědlech nebo ve vodě nejdříve s bází a potom s kyselinou.

Výrobu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu lze znázornit následujícím reakčním schématem:

Jako rozpouštědlo pro postup podle vynálezu se hodí voda, jakož i všechna organická rozpouštědla, která jsou za rekačních podmínek inertní. K těm náleží výhodně alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol nebo isopropylalkohol, ethery, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, acetonitrll, pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné. Rovněž lze použít směsí uvedených rozpouštědel.

Jako báze se při postupu podle vynálezu hodí všechny obvyklé anorganické nebo organické báze. K těm náleží výhodně hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid draselný, methoxid draselný nebo terc.butoxid draselný, alkalické kovy, jako sodík, hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný nebo hydrid draselný, amidy alkalických kovů, jako amid sodný nebo lithiumdiisopropylamid.

Jako kyseliny přicházejí v úvahu obvyklé organické nebo anorganické kyseliny. K těm náleží výhodně minerální kyseliny, jako chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina nebo organické karboxylové kyseliny, jako octová kyselina.

Postup podle vynálezu se provádí tím, že se npjdříve nechá reagovat formylderivát obecného vzorce II ve shora uvedených rozpouštědlech se 100 až 5 mol, výhodně s 50 až 10 mol báze, vztaženo na 1 mol formylderivátu a poté se na reakční směs působí kyselinami. Zpracování reakční směsi se provádí obvyklým a pro odborníka běžným způsobem.

Reakce se provádí obecně při teplotách od 0 do 150 °C, výhodně při teplotách 20 až 100 °C.

Reakce se může provádět při atmosférickém, avšak také při zvýšeném nebo sníženém tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo se mohou vyrábět známými postupy (srov. DOS 26 29 892).

Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle tohoto vynálezu vykazují cenné spektrum farmakologických účinků.

Uvedené sloučeniny snižují obsah krevního cukru a mohou se používat k léčení cukrovky.

Účinek na snižování krevního cukru se zkouší pro zkoumané sloučeniny na samčích exemplářích krys (Wistar) o hmotnosti mezi 140 a 190 g. Krysy se pro tento účel 18 hodin před aplikaci testovaných látek zváží, rozdělí se do skupin po 6 a nechají se hladovět. Testováné látky se bezprostředně před aplikací suspendují ve vodné 0,75% suspenzi tragantu pomocí míchadla (Ultra-Turrax). Aplikace suspenze tragantu (kontrolním zvířatům), popřípadě látek suspendovaných v tragantu se provádí pomocí polykací sondy.

Odběr krve se provádí u každé krysy 30, 60 a 120 minut po aplikaci z retroorbitální žilní pleteně. Odebere se vždy 30 yul krve pomocí automatického zařízení a pomocí 0,3 ml uranylacetátu (0,16 %) se odstraní bílkoviny. Po odstředění se v supernatantu pomocí glukosoxidasové metody za použití 4-aminofenazonu jako barevného indikátoru fotometricky určí obsah glukosy. Vyhodnoceni výsledků se provádí pomocí t-testu podle Studenta, přičemž se jako mez významnosti volí hodnoty p<^ 0,05.

Látky, které u krys k určitému časovému okamžiku způsobí významné snížení koncentrace krevního cukru alespoň o 10 J, ve srovnání s kontrolní skupinou, která obdržela pouze suspenzi tragantu, se uvádějí jako účinné.

Následující tabulka 1 obsahuje zjištěné změny koncentrace krevního cukru v procentech kontroly.

Tabulkal

Sloučenina Pokles koncentrace krevního cukru v procentech kontroly (z příkladu č.)^{* 1} 10 mg/kg p.o.

29

34

Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které vedle netoxických, inertních farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo několik účinných látek vyrobených postupem podle vynálezu nebo' které sestávají z jedné nebo z několika účinných látek vyrobených postupem podle vynálezu. Vynález rovněž zahrnuje přípravu těchto přípravků.

K předloženému vynálezu náležejí také farmaceutické přípravky ve formách jednotkového dávkování. To znamená, že přípravky ve formě jednotlivého dílu, například tablety, dražé, kapsle, pilulky, čípky a ampule obsahují účinnou látku v množství, které odpovídá určité části nebo několikanásobku jednotlivé dávky. Dávkovači jednotky mohou obsahovat například

1, 2, 3 nebo 4 jednotlivé dávky nebo 1/2, 1/3 nebo 1/4 jednotlivé dávky. Jednotlivá dávka obsahuje výhodně množství účinné látky, které se podává při aplikaci a které obvykle odpovídá celé, jedné polovině nebo jedné třetině nebo jedné čtvrtině denní dávky.

Netoxickými, inertními farmaceuticky vhodnými nosnými látkami se rozumí pevné, polopevné nebo kapalné ředicí prostředky, plnidla a pomocné prostředky každého druhu, které se používají při přípravě takovýchto přípravků.

Jako výhodné farmaceutické přípravky lze uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspenze a emulze.

Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou obsahovat účinnou látku nebo účinné látky vedle obvyklých nosných látek, jako jsou

a) plnidla a nastavovadla, jako například škrob, laktóza, třtinový cukr, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá,

b) pojidla, jako například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, pólyvinylpyrrolidon,

c) prostředky k udržování vlhkosti, například glycerol,

d) prostředky umožňující rozpad, například agar-agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný,

e) látky zpomalující rozpouštěni, jako například parafin a

f) látky urychlující resorpci, jako například kvarterní amoniové sloučeniny,

g) smáčedla, například cetylalkohol, glycerinmonostearát,

h) adsorpční prostředky, například kaolin a bentonit a

i) lubrikátory, například mastek, vápenatá sůl kyseliny stearové ahořečnatá sůl kyseliny stearové a pevné polyethylenglykoly, nebo směsi látek uvedených ad a) až i).

Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty se mohou opatřovat obvyklými povlaky a potahy,, které popřípadě obsahuji opakisující prostředky a které se formulují také tak, aby se účinná látka nebo účinné látky odevzdávaly pouze nebo výhodně v určité části intestinálního traktu, popřípadě zpomaleně, přičemž se mohou používat jako pomocné izolační hmoty například polymerní látky a vosky.

Účinná látka nebo účinné látky mohou být popřípadě přítomny s jednou nosnou látkou nebo s několika shora uvedenými nosnými látkami také ve formě mikrokapslí.

čípky mohou obsahovat vedle účinné látky nebo vedle účinných látek obvyklé ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné nosné látky, jako například polyethylenglykoly, tuky, například kakaový tuk a vyšší estery (například estery alkoholu se 14 atomy uhlíku a mastnou kyselinou se 16 atomy uhlíku) nebo směsi těchto látek.

Roztoky a emulze mohou vedle účinné látky nebo vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosné látky, jako rozpouštědla, pomocná rozpouštědla a emulgátory, například vodu, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylakohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména olej z bavlníkových semen, podzemnicový olej, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, glycerinformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastné kyseliny sorbitanu nebo směsi těchto látek.

K parenterálni aplikaci se mohou roztoky a emulze používat také ve sterilní formě, jakož i ve formě isotonické pro krev.

Suspenze mohou vedle účinné látky nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosné látky, jako kapalná ředidla, například vodu, ethylalkohol, propylenglykol, suspenzní prostředky, například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitestery a sorbitanestery, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant nebo směsi těchto látek.

Uvedené přípravky mohou obsahovat také barviva, konzervační prostředky, jakož i přísady zlepšující vůni a chut, například mátový olej a eukalyptový olej a sladidla, například sacharin.

Terapeuticky účinné sloučeniny mají být ve shora uvedených farmaceutických přípravcích přítomny výhodně v koncentraci od asi 0,1 do 99,5 %, výhodně od asi 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celkové směsi.

Shora uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě účinných látek podle vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.

Shora uvedené farmaceutické přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem podle známých metod, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosnou látkou nebo s nosnými látkami.

Předložený vynález se rovněž týká použití sloučeniny vzorce I nebo/a jejich solí, jakož i farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo/a jejich soli, v humánní a veterinární medicině k profylaxi, ke zlepšení nebo/a k léčení shora uvedených onemocnění.

Obecně se ukázalo, jak v humánní medicině, tak i ve veterinární medicině jako výhodné, jestliže β aplikuje účinná látka podle vynálezu nebo účinné látky podle vynálezu v celkovém množství od asi 0,01 do asi 200 mg/kg, výhodně v množství od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti během 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek za účelem dosažení žádaných výsledků.

Může být však také potřebné odchýlit se od shora uvedeného dávkování a to v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na druhu a závažnosti onemocnění, na druhu přípravku a způsobu aplikace léčiva, jakož i na časovém okamžiku, popřípadě časovém intervalu, během kterého se aplikace provádí. Tak lze v některých případech vystačit s menším než se shora uvedeným množstvím účinné látky, zatímco v jiných případech se musí shora uvedené množství účinné látky překročit. Zjištění právě potřebné optimální dávky a způsobu aplikace účinných látek může však každý odborník snadno zjistit na základě svých odborných znalostí.

Příklady ilustrující způsob výroby

Příklad 1

Isopropylester l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[Š,4-b]-pyridin-3-karboxylové kyseliny

mmol 3-methylesteru-5-isopropylesteru l-ethyl-2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se předloží ve 40 mmol 2N roztoku hydroxidu draselného a směs se na vodní lázni krátce zahřeje na teplotu 50 °C a potom se nechá dále míchat 1 hodinu při teplotě místnosti. Získaný roztok se vyčeři přídavkem aktivního uhlí a okyselí se chlorovodíkovou kyselinou, načež se sraženina odfiltruje.

H-NMR spektrum (deuterochloroform), hodnoty delta; 0,8	(d,	3H) ,	1,1 (a, 3H),	1,3	(t,
3H) ,	, 2,	3 (s,	3H), 3,4-4,0	(m,	široký.
2H) ,	, 4,	7 (m,	1H), 5,1 (s,	1H) ,	, 5,9
(s,	1H)	, 6,2	(s, široký,	1H) ,	7,3-8,3
(m.	4H)

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se vyrobí také následující sloučeniny.

Příklad 2

Isopropylester 4-(2-chlorfenyl)-l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuroQí, 4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny

Teplota tání: 145-147 °C.

Příklad 3

Ethylester 4-(2-chlorfenyl)-l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny

	h₃ch₂co₂c.	ÍI Ί
TÍlT	T^CI
	h₃c	JI u 1
		CH, I	OH
		1 ch₃
Výtěžek: 13 S teorie	(amorfní produkt).
Hmotnostní spektrum:	377 (10 », M⁺), 348	(20 %),	304 (10 »), 266 (100 «), 29 (40 %)

Příklad 4

Isopropylester l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(2-methylfenyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny

Výtěžek: 30 % teorie.

Hmotnostní spektrum: 371 (15 % M⁺), 328 (25 %) , 280 (80 %) , 278 (100 %) , 192 (20 %), 164 (20 «), 42 (50 t), 29 (35 »).

Příklad 5

Isopropylester l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-bJpyridin-3-karboxylové kyseliny

Výtěžek: 35 % teorie.

¹H-NMR spektrum (deuteroohloroform), hodnoty delta: 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,3 (t,

3H), 2,3 (s, 3H), 3,5-3,9 (s. Široký, 2H), 4,8 (hept., 1H), 5,3 (s, 1H),

5,9 (s, 1H), 6,1 (s, Široký, 1H), 7,2-7,6 (m, 4H).

Claims

1. Způsob výroby nových dihydropyridinlaktolů obecného vzorce I (I) ve kterém „1 znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroskupinou, chlorem, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

ve formě svých isomerů, směsí isomerů, racemátů nebo optických antipodů, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se na formylderiváty obecného vzorce II ve kterém

R·'' až R⁴ mají shora uvedený význam, a

R⁵ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, působí v Inertních organických rozpouštědlech nebo ve vodě nejprve bází a potom kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako inertních organických rozpouštědel používá alkoholů, etherů, zejména diethyletheru, dioxanu a tetrahydrofuranu, acetonitrilu, pyridinu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo hexametyltriamidu fosforečné kyseliny.