CS258499B2 - Process for the production of new dihydropyridine lactols - Google Patents
Process for the production of new dihydropyridine lactols Download PDFInfo
- Publication number
- CS258499B2 CS258499B2 CS873846A CS384687A CS258499B2 CS 258499 B2 CS258499 B2 CS 258499B2 CS 873846 A CS873846 A CS 873846A CS 384687 A CS384687 A CS 384687A CS 258499 B2 CS258499 B2 CS 258499B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl group
- group
- general formula
- isomers
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby nových dihydropyridinlaktolů obecného vzorce I, ve kterém R·*· znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroskupinou, chlorem, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou á 1 až 3 atomy uhlíku, R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě isomerů, směsí isomerů, racemátů nebo optických antipodů, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se na formylderiváty obecného vzorce II působí v inertních organických rozpouštědlech nebo ve vodě nejprve bází a potom kyselinou. Vyráběné sloučeniny se používají jako léčiva, zejména k léčení cukrovkyA process for the preparation of novel dihydropyridine lactols of the general formula I, in which R* represents a phenyl group which is optionally substituted by a nitro group, chlorine, trifluoromethyl group or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, R2 represents an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms which is optionally substituted by an alkoxy group of 1 or 2 carbon atoms, R^ represents an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, and R4 represents an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, in the form of isomers, mixtures of isomers, racemates or optical antipodes, as well as their physiologically acceptable salts, characterized in that the formyl derivatives of the general formula II are treated in inert organic solvents or in water first with a base and then with an acid. The compounds produced are used as pharmaceuticals, in particular for the treatment of diabetes
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinlaktolů, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak snižují obsah krevního cukru a mají účinky na oběhový systém. Vyráběné sloučeniny se mohou tudíž používat jako léčiva.The invention relates to a process for the production of novel dihydropyridine lactols which have valuable pharmacological properties, in particular blood sugar lowering and circulatory system effects. The compounds produced can therefore be used as pharmaceuticals.
Bylo zjištěno, že dihydropyridinlaktoly obecného vzorce IIt has been found that dihydropyridine lactols of general formula I
ve kterém r! znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroskupinou, chlorem, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,wherein R1 represents a phenyl group which is optionally substituted by a nitro group, chlorine, trifluoromethyl group or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, □R represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by an alkoxy group with 1 or 2 carbon atoms, □
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aR represents an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě svých isomerů, směsí isomerů, optických antipodů nebo racemátů, jakož i ve formě svých fyziologicky nezávadných solí mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak snižují obsah krevního cukru a příznivým způsobem ovlivňují oběhový systém.R represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, in the form of their isomers, mixtures of isomers, optical antipodes or racemates, as well as in the form of their physiologically harmless salts, they have valuable pharmacological properties, in particular they reduce blood sugar content and have a beneficial effect on the circulatory system.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě svých solí. Obecně jsou těmito solemi sloučeniny podle vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou však fyziologicky nezávadné soli sloučenin podle vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako příklady lze uvést: hydrohalogenidy, hydrogensulfáty, sulfáty, hydrogenfosfá ty, acetáty, maleáty, citráty, fumaráty, tartráty, laktáty nebo benzoáty.The compounds of the invention may be present in the form of their salts. In general, these salts are compounds of the invention with inorganic or organic acids. However, physiologically acceptable salts of compounds of the invention with inorganic or organic acids are preferred. Examples include: hydrohalides, hydrogen sulfates, sulfates, hydrogen phosphates, acetates, maleates, citrates, fumarates, tartrates, lactates or benzoates.
Sloučeniny podle vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo se nechovají jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak i racemátů, jakož i směsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery dělit známým způsobem na stereoisomerně jednotné složky (srov. E. L. Eliel, Stereoohemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).The compounds of the invention exist in stereoisomeric forms which either behave as image and mirror image (enantiomers) or do not behave as image and mirror image (diastereomers). The invention relates to both antipodes and racemates as well as mixtures of diastereomers. Racemic forms, like diastereomers, can be resolved into stereoisomeric units in a known manner (cf. E. L. Eliel, Stereohemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových 'dihydropyridinlaktolů obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se formylderiváty obecného vzorce II r2o2c,The subject of the present invention is a process for the production of new dihydropyridine lactols of the general formula I, which consists in the fact that the formyl derivatives of the general formula II r 2 o 2 c,
R3 R 3
CO2R6 CO2R6
CHO (li) ve kterémCHO (li) in which
44
R až R mají shora uvedený význam aR to R have the meanings given above and
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, nechají reagovat v inertních organických rozpouštědlech nebo ve vodě nejdříve s bází a potom s kyselinou.R represents a straight or branched alkyl group with up to 8 carbon atoms, they are reacted in inert organic solvents or in water first with a base and then with an acid.
Výrobu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu lze znázornit následujícím reakčním schématem:The production of compounds of general formula I according to the invention can be illustrated by the following reaction scheme:
Jako rozpouštědlo pro postup podle vynálezu se hodí voda, jakož i všechna organická rozpouštědla, která jsou za rekačních podmínek inertní. K těm náleží výhodně alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol nebo isopropylalkohol, ethery, jako diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, acetonitrll, pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné. Rovněž lze použít směsí uvedených rozpouštědel.Suitable solvents for the process according to the invention are water and all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropyl alcohol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether or glycol dimethyl ether, acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or hexamethyl phosphoric acid triamide. Mixtures of the solvents mentioned can also be used.
Jako báze se při postupu podle vynálezu hodí všechny obvyklé anorganické nebo organické báze. K těm náleží výhodně hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid draselný, methoxid draselný nebo terc.butoxid draselný, alkalické kovy, jako sodík, hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný nebo hydrid draselný, amidy alkalických kovů, jako amid sodný nebo lithiumdiisopropylamid.All customary inorganic or organic bases are suitable as bases in the process according to the invention. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium methoxide or potassium tert-butoxide, alkali metals such as sodium, alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride, alkali metal amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide.
Jako kyseliny přicházejí v úvahu obvyklé organické nebo anorganické kyseliny. K těm náleží výhodně minerální kyseliny, jako chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina nebo organické karboxylové kyseliny, jako octová kyselina.Suitable acids are the customary organic or inorganic acids. These preferably include mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or organic carboxylic acids, such as acetic acid.
Postup podle vynálezu se provádí tím, že se npjdříve nechá reagovat formylderivát obecného vzorce II ve shora uvedených rozpouštědlech se 100 až 5 mol, výhodně s 50 až 10 mol báze, vztaženo na 1 mol formylderivátu a poté se na reakční směs působí kyselinami. Zpracování reakční směsi se provádí obvyklým a pro odborníka běžným způsobem.The process according to the invention is carried out by first reacting the formyl derivative of the general formula II in the above-mentioned solvents with 100 to 5 mol, preferably 50 to 10 mol of base, based on 1 mol of the formyl derivative, and then treating the reaction mixture with acids. The reaction mixture is worked up in a conventional manner that is familiar to the person skilled in the art.
Reakce se provádí obecně při teplotách od 0 do 150 °C, výhodně při teplotách 20 až 100 °C.The reaction is generally carried out at temperatures from 0 to 150°C, preferably at temperatures from 20 to 100°C.
Reakce se může provádět při atmosférickém, avšak také při zvýšeném nebo sníženém tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku.The reaction can be carried out at atmospheric pressure, but also at elevated or reduced pressure. In general, the reaction is carried out at atmospheric pressure.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo se mohou vyrábět známými postupy (srov. DOS 26 29 892).The starting compounds of the general formula II are known or can be prepared by known processes (cf. DOS 26 29 892).
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle tohoto vynálezu vykazují cenné spektrum farmakologických účinků.The compounds of general formula I produced by the process of this invention exhibit a valuable spectrum of pharmacological effects.
Uvedené sloučeniny snižují obsah krevního cukru a mohou se používat k léčení cukrovky.These compounds lower blood sugar levels and can be used to treat diabetes.
Účinek na snižování krevního cukru se zkouší pro zkoumané sloučeniny na samčích exemplářích krys (Wistar) o hmotnosti mezi 140 a 190 g. Krysy se pro tento účel 18 hodin před aplikaci testovaných látek zváží, rozdělí se do skupin po 6 a nechají se hladovět. Testováné látky se bezprostředně před aplikací suspendují ve vodné 0,75% suspenzi tragantu pomocí míchadla (Ultra-Turrax). Aplikace suspenze tragantu (kontrolním zvířatům), popřípadě látek suspendovaných v tragantu se provádí pomocí polykací sondy.The blood sugar-lowering effect of the compounds under investigation is tested on male Wistar rats weighing between 140 and 190 g. For this purpose, the rats are weighed 18 hours before the application of the test substances, divided into groups of 6 and allowed to starve. The test substances are suspended in an aqueous 0.75% tragacanth suspension immediately before application using a stirrer (Ultra-Turrax). The application of the tragacanth suspension (to control animals) or of substances suspended in tragacanth is carried out using a gavage tube.
Odběr krve se provádí u každé krysy 30, 60 a 120 minut po aplikaci z retroorbitální žilní pleteně. Odebere se vždy 30 yul krve pomocí automatického zařízení a pomocí 0,3 ml uranylacetátu (0,16 %) se odstraní bílkoviny. Po odstředění se v supernatantu pomocí glukosoxidasové metody za použití 4-aminofenazonu jako barevného indikátoru fotometricky určí obsah glukosy. Vyhodnoceni výsledků se provádí pomocí t-testu podle Studenta, přičemž se jako mez významnosti volí hodnoty p<^ 0,05.Blood sampling is performed in each rat 30, 60 and 120 minutes after application from the retroorbital venous plexus. 30 μl of blood is collected using an automatic device and proteins are removed using 0.3 ml of uranyl acetate (0.16%). After centrifugation, the glucose content in the supernatant is determined photometrically using the glucose oxidase method using 4-aminophenazone as a color indicator. The results are evaluated using the Student's t-test, with p<^ 0.05 as the significance limit.
Látky, které u krys k určitému časovému okamžiku způsobí významné snížení koncentrace krevního cukru alespoň o 10 J, ve srovnání s kontrolní skupinou, která obdržela pouze suspenzi tragantu, se uvádějí jako účinné.Substances that cause a significant reduction in blood sugar concentration in rats at a certain time point by at least 10 J, compared to the control group that received only tragacanth suspension, are reported as effective.
Následující tabulka 1 obsahuje zjištěné změny koncentrace krevního cukru v procentech kontroly.The following Table 1 contains the observed changes in blood sugar concentration as a percentage of control.
TabulkalTable
Sloučenina Pokles koncentrace krevního cukru v procentech kontroly (z příkladu č.)* 1 10 mg/kg p.o.Compound Decrease in blood sugar concentration in percent of control (from example no.) * 1 10 mg/kg after
2929
3434
Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které vedle netoxických, inertních farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo několik účinných látek vyrobených postupem podle vynálezu nebo' které sestávají z jedné nebo z několika účinných látek vyrobených postupem podle vynálezu. Vynález rovněž zahrnuje přípravu těchto přípravků.The present invention also relates to pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers, contain one or more active ingredients prepared by the process according to the invention or which consist of one or more active ingredients prepared by the process according to the invention. The invention also includes the preparation of these preparations.
K předloženému vynálezu náležejí také farmaceutické přípravky ve formách jednotkového dávkování. To znamená, že přípravky ve formě jednotlivého dílu, například tablety, dražé, kapsle, pilulky, čípky a ampule obsahují účinnou látku v množství, které odpovídá určité části nebo několikanásobku jednotlivé dávky. Dávkovači jednotky mohou obsahovat napříkladThe present invention also includes pharmaceutical preparations in unit dosage forms. That is, preparations in the form of individual parts, for example tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules, contain the active ingredient in an amount corresponding to a certain part or multiple of a single dose. Dosage units may contain, for example
1, 2, 3 nebo 4 jednotlivé dávky nebo 1/2, 1/3 nebo 1/4 jednotlivé dávky. Jednotlivá dávka obsahuje výhodně množství účinné látky, které se podává při aplikaci a které obvykle odpovídá celé, jedné polovině nebo jedné třetině nebo jedné čtvrtině denní dávky.1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 single doses. A single dose preferably contains an amount of active ingredient that is administered at the time of application and which usually corresponds to the whole, one half or one third or one quarter of the daily dose.
Netoxickými, inertními farmaceuticky vhodnými nosnými látkami se rozumí pevné, polopevné nebo kapalné ředicí prostředky, plnidla a pomocné prostředky každého druhu, které se používají při přípravě takovýchto přípravků.Non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are understood to mean solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and auxiliaries of every kind which are used in the preparation of such preparations.
Jako výhodné farmaceutické přípravky lze uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspenze a emulze.Preferred pharmaceutical preparations include tablets, dragees, capsules, pills, granulates, suppositories, solutions, suspensions and emulsions.
Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou obsahovat účinnou látku nebo účinné látky vedle obvyklých nosných látek, jako jsouTablets, dragees, capsules, pills and granulates may contain the active ingredient or ingredients in addition to the usual excipients, such as
a) plnidla a nastavovadla, jako například škrob, laktóza, třtinový cukr, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá,a) fillers and extenders, such as starch, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silicic acid,
b) pojidla, jako například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, pólyvinylpyrrolidon,b) binders, such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone,
c) prostředky k udržování vlhkosti, například glycerol,(c) humectants, such as glycerol,
d) prostředky umožňující rozpad, například agar-agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný,(d) disintegrating agents, such as agar-agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate,
e) látky zpomalující rozpouštěni, jako například parafin ae) dissolution retarders, such as paraffin and
f) látky urychlující resorpci, jako například kvarterní amoniové sloučeniny,f) substances accelerating resorption, such as quaternary ammonium compounds,
g) smáčedla, například cetylalkohol, glycerinmonostearát,g) wetting agents, for example cetyl alcohol, glycerin monostearate,
h) adsorpční prostředky, například kaolin a bentonit ah) adsorbents, such as kaolin and bentonite, and
i) lubrikátory, například mastek, vápenatá sůl kyseliny stearové ahořečnatá sůl kyseliny stearové a pevné polyethylenglykoly, nebo směsi látek uvedených ad a) až i).i) lubricants, for example talc, calcium stearate and magnesium stearate and solid polyethylene glycols, or mixtures of the substances mentioned in a) to i).
Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty se mohou opatřovat obvyklými povlaky a potahy,, které popřípadě obsahuji opakisující prostředky a které se formulují také tak, aby se účinná látka nebo účinné látky odevzdávaly pouze nebo výhodně v určité části intestinálního traktu, popřípadě zpomaleně, přičemž se mohou používat jako pomocné izolační hmoty například polymerní látky a vosky.Tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with conventional coatings and coverings, which optionally contain opacifying agents and which are also formulated in such a way that the active substance or active substances are released only or preferably in a certain part of the intestinal tract, optionally in a delayed manner, and it is possible to use, for example, polymeric substances and waxes as auxiliary insulating materials.
Účinná látka nebo účinné látky mohou být popřípadě přítomny s jednou nosnou látkou nebo s několika shora uvedenými nosnými látkami také ve formě mikrokapslí.The active substance or substances can optionally be present with one or more of the above-mentioned carriers also in the form of microcapsules.
čípky mohou obsahovat vedle účinné látky nebo vedle účinných látek obvyklé ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné nosné látky, jako například polyethylenglykoly, tuky, například kakaový tuk a vyšší estery (například estery alkoholu se 14 atomy uhlíku a mastnou kyselinou se 16 atomy uhlíku) nebo směsi těchto látek.Suppositories may contain, in addition to the active substance or active substances, customary water-soluble or water-insoluble carriers, such as polyethylene glycols, fats, for example cocoa butter, and higher esters (for example esters of an alcohol with 14 carbon atoms and a fatty acid with 16 carbon atoms) or mixtures of these substances.
Roztoky a emulze mohou vedle účinné látky nebo vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosné látky, jako rozpouštědla, pomocná rozpouštědla a emulgátory, například vodu, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylakohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména olej z bavlníkových semen, podzemnicový olej, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, glycerinformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastné kyseliny sorbitanu nebo směsi těchto látek.Solutions and emulsions may contain, in addition to the active substance or in addition to the active substances, customary carriers such as solvents, co-solvents and emulsifiers, for example water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters or mixtures of these substances.
K parenterálni aplikaci se mohou roztoky a emulze používat také ve sterilní formě, jakož i ve formě isotonické pro krev.For parenteral administration, solutions and emulsions can also be used in sterile form, as well as in a form isotonic to blood.
Suspenze mohou vedle účinné látky nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosné látky, jako kapalná ředidla, například vodu, ethylalkohol, propylenglykol, suspenzní prostředky, například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitestery a sorbitanestery, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant nebo směsi těchto látek.Suspensions may contain, in addition to the active ingredient or ingredients, conventional excipients such as liquid diluents, for example water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, for example ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitan esters and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, or mixtures of these substances.
Uvedené přípravky mohou obsahovat také barviva, konzervační prostředky, jakož i přísady zlepšující vůni a chut, například mátový olej a eukalyptový olej a sladidla, například sacharin.The said preparations may also contain colorants, preservatives, as well as flavoring and taste-improving additives, for example peppermint oil and eucalyptus oil, and sweeteners, for example saccharin.
Terapeuticky účinné sloučeniny mají být ve shora uvedených farmaceutických přípravcích přítomny výhodně v koncentraci od asi 0,1 do 99,5 %, výhodně od asi 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celkové směsi.The therapeutically active compounds should be present in the above-mentioned pharmaceutical preparations preferably in a concentration of from about 0.1 to 99.5%, preferably from about 0.5 to 95% by weight, based on the weight of the total mixture.
Shora uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě účinných látek podle vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.The above-mentioned pharmaceutical preparations may, in addition to the active substances according to the invention, also contain other pharmaceutically active substances.
Shora uvedené farmaceutické přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem podle známých metod, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosnou látkou nebo s nosnými látkami.The above-mentioned pharmaceutical preparations are manufactured in a conventional manner according to known methods, for example by mixing the active ingredient or ingredients with the carrier or carriers.
Předložený vynález se rovněž týká použití sloučeniny vzorce I nebo/a jejich solí, jakož i farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo/a jejich soli, v humánní a veterinární medicině k profylaxi, ke zlepšení nebo/a k léčení shora uvedených onemocnění.The present invention also relates to the use of the compounds of formula I or/and their salts, as well as pharmaceutical preparations containing the compounds of formula I or/and their salts, in human and veterinary medicine for the prophylaxis, amelioration and/or treatment of the above-mentioned diseases.
Obecně se ukázalo, jak v humánní medicině, tak i ve veterinární medicině jako výhodné, jestliže β aplikuje účinná látka podle vynálezu nebo účinné látky podle vynálezu v celkovém množství od asi 0,01 do asi 200 mg/kg, výhodně v množství od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti během 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek za účelem dosažení žádaných výsledků.In general, it has proven advantageous, both in human medicine and in veterinary medicine, to administer the active ingredient or ingredients of the invention in a total amount of from about 0.01 to about 200 mg/kg, preferably in an amount of from 0.1 to 50 mg/kg of body weight per 24 hours, optionally in the form of several individual doses in order to achieve the desired results.
Může být však také potřebné odchýlit se od shora uvedeného dávkování a to v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na druhu a závažnosti onemocnění, na druhu přípravku a způsobu aplikace léčiva, jakož i na časovém okamžiku, popřípadě časovém intervalu, během kterého se aplikace provádí. Tak lze v některých případech vystačit s menším než se shora uvedeným množstvím účinné látky, zatímco v jiných případech se musí shora uvedené množství účinné látky překročit. Zjištění právě potřebné optimální dávky a způsobu aplikace účinných látek může však každý odborník snadno zjistit na základě svých odborných znalostí.However, it may also be necessary to deviate from the above-mentioned dosage, depending on the type and body weight of the treated object, the type and severity of the disease, the type of preparation and the method of application of the drug, as well as the time point or time interval during which the application is carried out. Thus, in some cases it is possible to make do with a smaller amount of active substance than the above-mentioned amount, while in other cases the above-mentioned amount of active substance must be exceeded. However, any expert can easily determine the exact optimal dose and method of application of the active substances based on his professional knowledge.
Příklady ilustrující způsob výrobyExamples illustrating the production method
Příklad 1Example 1
Isopropylester l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[Š,4-b]-pyridin-3-karboxylové kyseliny1-Ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro[1,4-b]-pyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester
mmol 3-methylesteru-5-isopropylesteru l-ethyl-2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny se předloží ve 40 mmol 2N roztoku hydroxidu draselného a směs se na vodní lázni krátce zahřeje na teplotu 50 °C a potom se nechá dále míchat 1 hodinu při teplotě místnosti. Získaný roztok se vyčeři přídavkem aktivního uhlí a okyselí se chlorovodíkovou kyselinou, načež se sraženina odfiltruje.mmol of 1-ethyl-2-formyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methylester-5-isopropylester is introduced into 40 mmol of 2N potassium hydroxide solution and the mixture is briefly heated to 50 °C on a water bath and then allowed to stir for 1 hour at room temperature. The solution obtained is clarified by adding activated carbon and acidified with hydrochloric acid, after which the precipitate is filtered off.
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se vyrobí také následující sloučeniny.The following compounds were also prepared by a procedure analogous to that described in Example 1.
Příklad 2Example 2
Isopropylester 4-(2-chlorfenyl)-l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuroQí, 4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny4-(2-Chlorophenyl)-1-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuran,4-b]pyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester
Teplota tání: 145-147 °C.Melting point: 145-147 °C.
Příklad 3Example 3
Ethylester 4-(2-chlorfenyl)-l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny4-(2-Chlorophenyl)-1-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
Příklad 4Example 4
Isopropylester l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(2-methylfenyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny1-Ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester
Výtěžek: 30 % teorie.Yield: 30% of theory.
Hmotnostní spektrum: 371 (15 % M+), 328 (25 %) , 280 (80 %) , 278 (100 %) , 192 (20 %), 164 (20 «), 42 (50 t), 29 (35 »).Mass spectrum: 371 (15% M + ), 328 (25%), 280 (80%), 278 (100%), 192 (20%), 164 (20 «), 42 (50 t), 29 (35 »).
Příklad 5Example 5
Isopropylester l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-bJpyridin-3-karboxylové kyseliny1-Ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-bJpyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester
Výtěžek: 35 % teorie.Yield: 35% of theory.
1H-NMR spektrum (deuteroohloroform), hodnoty delta: 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 1 H-NMR spectrum (deuterochloroform), delta values: 0.8 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.3 (t,
3H), 2,3 (s, 3H), 3,5-3,9 (s. Široký, 2H), 4,8 (hept., 1H), 5,3 (s, 1H),3H), 2.3 (s, 3H), 3.5-3.9 (s. Wide, 2H), 4.8 (hept., 1H), 5.3 (s, 1H),
5,9 (s, 1H), 6,1 (s, Široký, 1H), 7,2-7,6 (m, 4H).5.9 (s, 1H), 6.1 (s, Broad, 1H), 7.2-7.6 (m, 4H).
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS873846A CS258499B2 (en) | 1986-01-17 | 1987-05-27 | Process for the production of new dihydropyridine lactols |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863601226 DE3601226A1 (en) | 1986-01-17 | 1986-01-17 | DIHYDROPYRIDINE LACTOLS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS |
| CS867923A CS258492B2 (en) | 1986-01-17 | 1986-11-03 | Method of new dihydropyridine-lactols production |
| CS873846A CS258499B2 (en) | 1986-01-17 | 1987-05-27 | Process for the production of new dihydropyridine lactols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS384687A2 CS384687A2 (en) | 1988-01-15 |
| CS258499B2 true CS258499B2 (en) | 1988-08-16 |
Family
ID=25746541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS873846A CS258499B2 (en) | 1986-01-17 | 1987-05-27 | Process for the production of new dihydropyridine lactols |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS258499B2 (en) |
-
1987
- 1987-05-27 CS CS873846A patent/CS258499B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS384687A2 (en) | 1988-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| US4786641A (en) | Dihydropyridine compounds and their use in reducing blood sugar | |
| WO1995027714A1 (en) | Active compounds | |
| JPH0428269B2 (en) | ||
| EP0580616A1 (en) | New active compounds | |
| US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
| US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| KR920005827B1 (en) | Benzothiadiazepine derivatives | |
| EP1309557B9 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| CS250681B2 (en) | Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production | |
| US4721719A (en) | Dihydropyridinelactols and their use as medicaments which influence blood sugar | |
| SK317290A3 (en) | Thienopyrane derivatives, method of their production and their use | |
| US4843093A (en) | Butyrolactone derivatives, process for production thereof and use therefor | |
| CS258499B2 (en) | Process for the production of new dihydropyridine lactols | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| US4894378A (en) | Lowering blood sugar with novel 4-thienyl-dihydropyridines | |
| US5336687A (en) | Inhibition of bone loss by 4-aryloxy-5-hydroxy-2(5H)-furanones | |
| HU196069B (en) | Process for production of 8-/dihydropiridil-carbamoiloxi-methil/-ergolines and medical compounds containing these compositions | |
| US4235903A (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles and cyclopent[b]indoles, compositions and method of use | |
| JP3985121B2 (en) | Dihydroquinoline derivatives | |
| RU1838313C (en) | Method of synthesis of spirocompound azolone or its n-oxide derivative or its basic salt with pharmacologically usable cation | |
| BG60536B2 (en) | Derivatives of thiazolidinone, pharmaceutical compositions containing them and method for their preparation | |
| JPS6247186B2 (en) | ||
| SI21067A2 (en) | Amlodipine hemimaleate |