JPH0762018B2 - ジヒドロピリジンラクト−ル類 - Google Patents

ジヒドロピリジンラクト−ル類

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JPH0762018B2
JPH0762018B2 JP61195704A JP19570486A JPH0762018B2 JP H0762018 B2 JPH0762018 B2 JP H0762018B2 JP 61195704 A JP61195704 A JP 61195704A JP 19570486 A JP19570486 A JP 19570486A JP H0762018 B2 JPH0762018 B2 JP H0762018B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジヒドロピリジンラクトール類、その製造方法
及び薬剤、殊に血糖に影響を及ぼす薬剤におけるその用
途に関する。
本発明は、異性体、異性体混合物、光学的対掌体または
ラセミ体の形態の一般式（Ｉ） 式中、 R1はフエニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、クロモ
ニル、チオクロモニルまたはチオクロメニル基を表わ
し、該基は随時フッ素、塩素及び臭素、各々炭素原子１
〜６個までを有するアルキル、アルコキシ及びアルキル
チオ、各々炭素原子３個まで及びフッ素原子３個までを
有するフルオロアルキルもしくはフルオロアルコキシ、
並びにニトロ及びシアノよりなる群からの１個または２
個の同一もしくは相異なる置換基を含んでいてもよく、 R2は炭素原子12個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式のアルキルを表わし、該基には随時１個または２個
の酸素または硫黄原子が介在していてもよく、そして該
基は随時フッ素、塩素、フエニル、シアノ、ヒドロキシ
ル、アミノ、C1〜C3−アルキルアミノ、ジ−C1〜C3−ア
ルキルアミノまたはＮ−ベンジルメチルアミノで置換さ
れていてもよく、 R3はシアノ或いは炭素原子４個までを有し且つ随時鎖中
にＮ−C1〜C3−アルキル及び／または酸素が介在してい
てもよい直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表わし、そ
して R4は炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式のアルキルを表わし、該基には随時１個または２個
の酸素原子が介在していてもよく、そして該基は随時な
かでもフッ素、塩素、ヒドロキシル、フエニル、アミ
ノ、カルボキシル及びC1〜C4−アルコキシカルボニルか
らの１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい、 のジヒドロピリジンラクトール類及びその生理学的に許
容し得る塩に関する。
挙げ得る一般式（Ｉ）の好ましい化合物は異性体、異性
体混合物、光学的対掌体またはラセミ体の形態の R1がフエニル、ナフチルまたはチエニル基を表わし、該
基は随時フッ素、塩素、各々炭素原子３個までを有する
アルコキシ、アルキルチオ及びアルキル、並びにトリフ
ルオロメチル、ニトロ及びシアノよりなる群からの１個
または２個の同一もしくは相異なる置換基を含んでいて
もよく、 R2が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、該基には随時酸素または硫黄が介在
していてもよく、或いは該基は随時フッ素またはフエニ
ルで置換されていてもよく、 R3が炭素原子３個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、そしてR4が炭素原子４個までを有す
る直鎖状、分枝鎖状または環式のアルキルを表わし、該
基は随時カルボキシルまたはC1〜C3−アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよい、 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。
R1が随時ニトロ、塩素、トリフルオロ−C1〜C3−アルキ
ルまたはC1〜C3−アルキルで置換されていてもよいフエ
ニル基を表わし、 R2が随時C1−またはC2−アルコキシで置換されていても
よいC1〜C4−アルキル基を表わし、 R3がC1〜C3−アルキル基を表わし、そして R4がC1〜C4−アルキル基を表わす、 一般式（Ｉ）の化合物を殊に挙げることができる。
本発明における化合物はその塩型で存在することができ
る。一般に、これらの塩は無機酸または有機酸による本
発明における物質の塩である。しかしながら、本発明に
おける物質と無機酸または有機酸との生理学的に許容し
得る塩が好ましい。例として次のものを挙げることがで
きる：ハロゲン化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン
酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩、酒石酸塩、乳酸塩または安息香酸塩。
本発明における化合物は、物体及び像として挙動する
（エナンチオマー）か、または物体及び像として挙動し
ない（ジアステレオマー）立体異性体型として存在す
る。本発明は対掌体およびラセミ体の形態並びにジアス
テレオマ混合物の双方に関する。ラセミ体型並びにジア
ステレオマーを普通の方法において立体異性体的に純粋
な成分に分離することができる［イー・エル・エリール
（E.L.Eliel）、炭素化合物の立体化学（Stereochemist
ry of Carbon Compounds）、マツクグローヒル（McGraw
Hill）、1962参照］。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、 ［Ａ］一般式（II） 式中、 R1〜R4は上記の意味を有し、そしてR5は炭素原子８個ま
でを有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表わす、 のホルミル化合物を適当な溶媒中にて、まず塩基と、次
に酸と反応させるか、或いは ［Ｂ］一般式（III） 式中、 R1〜R4は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジンラクトン類を適当な溶媒中にて、適
当ならば塩基の存在下において臭素化し、そして次に加
水分解するか、または直接ヒドロキシル化する 方法によって製造される。
用いる出発物質のタイプに応じて、方法Ａ及びＢによる
本発明における化合物の製造は次の反応式によって説明
することができる。
方法Ａ 方法Ａに対する適当な溶媒は水及び反応条件下で変化せ
ぬ全ての不活性有機溶媒である。これらの溶媒には好ま
しくはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、
プロパノールまたはイソプロパノール、エーテル類、例
えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、グリコールモノメチルエーテルまたはグリコールジ
メチルエーテル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びヘキサメチル
リン酸トリアミドが含まれる。また上記溶媒の混合物を
用いることもできる。
方法Ａに対する適当な塩基は普通の無機または有機塩基
である。これらの塩基には好ましくはアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、
アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメチレー
ト、ナトリウムエチレート、カリウムエチレート、カリ
ウムメチレートまたはカリウムtert.−ブチレート、ア
ルカリ金属、例えばナトリウム、アルカリ金属水素化
物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、及
びアルカリ金属アミド、例えばナトリウムアミドまたは
リチウムジイソプロピルアミドが含まれる。
適当な酸は普通の有機酸または無機酸である。これらの
酸には好ましくは鉱酸、例えば塩化水素酸、臭化水素
酸、硫酸及びリン酸並びに有機カルボン酸、例えば酢酸
が含まれる。
方法Ａはそれ自体公知の方法において、まず式（II）の
ホルミル化合物を適当な溶媒中にて、該ホルミル化合物
１モル当り塩基100〜５モル、好ましくは50〜10モルと
反応させ、次に反応混合物を酸で処理することによって
行われる。処理は当該分野に精通せる者にとってはよく
知られた普通の方法によって行われる。
この反応は一般に０℃〜150℃、好ましくは20℃〜100℃
の温度で行われる。
この反応を大気圧下並びに昇圧下または減圧下で行うこ
とができる。一般に大気圧を用いる。
式（II）の出発化合物は公知のものであるか、或いは公
知の方法［DOS（ドイツ国特許出願公開明細書）第2,62
9,892号参照］によって製造することができる。
方法Ｂ 臭素化はそれ自体公知の方法において、普通の臭素化
剤、例えばＮ−ブロモコハク酸イミドまたは臭素、好ま
しくは臭素によって行われる。
適当な塩基は普通の塩基である。これらの塩基には好ま
しくはアルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウ
ム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムま
たは水素化カリウム、アルカリ金属アミド、例えばナト
リウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、並
びに有機金属化合物、例えばフエニルリチウム、ｎ−ブ
チルリチウムまたはtert.−ブチルリチウム、アルコレ
ート例えばナトリウムエチレート及びカリウムtert.−
ブチレートが含まれる。
適当な溶媒は普通の不活性有機溶媒である。これらの溶
媒には好ましくはエーテル類、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、及び炭化水
素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、
シクロヘキサンまたはオイルフラクシヨンが含まれる。
また上記の溶媒の混合物を用いることもできる。
臭素化は−120℃〜100℃、好ましくは−78℃〜50℃の温
度で行われる。
臭素化はまず出発化合物１モル当り塩基５〜１モル、好
ましくは２〜１モル、殊に好ましくは１モルで陰イオン
を生成させ、そして該陰イオンを臭素によってブロマイ
ドに転化する方法で行われる。続いての該プロマイド化
合物の式（Ｉ）の対応するヒドロキシ化合物への転化は
ブロマイド化合物を単離せずに有利に行われる。この加
水分解はそれ自体公知の方法において、適当ならば微量
の酸例えば塩化水素酸または硫酸の存在下において水を
用いて行われる。
方法Ｂの手順は大気圧下及び昇圧下または減圧下の双方
で行うことができ、当該分野に精通せる者にとってはよ
く知られている。一般に大気圧が用いられる。
しかしながら、また本発明による化合物（III）の化合
物（Ｉ）への転化を文献から公知の他の方法によって行
うこともでき、上記の方法に限定されるものではない。
またヒドロキシル化を下記の文献に記載された如く、不
活性有機溶媒中で、各々の場合に塩基の存在下におい
て、２−スルホニルオキシアジリジンによって過酸化モ
リブデン／ピリジン／ホスフアイトまたは酸素／ホスフ
アイトを用いて行うことができる；例えばイー・ベデー
ジス（E.Vedejs）によるジヤーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）96,5944（1
974）またはジヤーナル・オブ・オーガニツク。ケミス
トリー（J.Org.Chem.）43,188（1978）、ジエイ・エム
・ビルマース（J.M.Billmers）、ジエイ・フイン（J.Fi
nn）によるジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リー49,3243（1984）、或いはエイチ・エイチ・バツサ
ーマン（H.H.Wassermann）、ビー・エイチ・リツプシユ
ツ（B.H.Lipschutz）、テトラヘドロン・レターズ（Tet
rahedron Letters）1975,1731。
本発明による式（Ｉ）の化合物は価値ある薬理学的作用
スペクトルを有している。
これらの化合物は血糖レベルを減少させ、従って糖尿病
の処理に用いることができる。
試験物質の血糖降下作用を体重140g乃至190g間の雄ウイ
スター（Wistar）ラツトについて試験した。この目的の
ために、ラツトを物質の投与前18時間に秤量し、６匹の
動物群に分け、そして断食たせた。試験物質をウルトラ
−タラツクス（Ultra Turrax）を用いて、0.75％トラガ
カント彗星懸濁液中に、投与前に直接懸濁させた。トラ
ガカント懸濁液（対照動物）またはトラガカントに懸濁
させた物質の投与は摂食によって行った。
各ラツトに対して、眼球後の静脈叢から投与後30,60及
び120分目に採血した。各々の場合に自動希釈器を用い
て血液30μｌを採血し、酢酸ウラシル（0.16％）0.3ml
で除蛋白した。遠心分離後、上澄液中のグルコースを色
素試薬として４−アミノ−フエナゾンを用いて、ゲムサ
エク固体分析器（Gemsaec solids analyser）において
グルコース・オキシダーゼ法によって分光学的に測定し
た。その結果を、スチユーデントｔ−試験（student t
−test）を用いて評価し、有効限界としてｐ＜0.05を選
んだ。
トラガカント懸濁液のみを与えた対照群と比較して、い
ずれかの時点で少なくとも10％ラツトの血液グルコース
濃度を減少させる物質を有効とみなした。
第１表は対照の百分率として血液グルコース濃度に見出
された変化を示す。
本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による活
性化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方
法が含まれる。
また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の1,2,3または４倍或いは個々の投薬量の1/
2,1/3,または1/4を含有することができる。個々の投薬
量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そして
通常１日当りの投薬量の全部、半分、1/3または1/4に対
応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液を挙げる
ことができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば澱
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
重炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばバラフイ
ン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリセ
リンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに（ｉ）湿潤剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシ
ウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）
〜（ｉ）に示した物質の混合物。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーテイング及び殼を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数種のみを、或いは
主に腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような
組成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は
重合体状物質及びロウである。
また活性化合物またはその複数種を随時上記の１種また
はそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくる
ことができる。
座薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、複
数の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えば、C16−脂肪酸によるC14−アルコール）、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマ
シ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。
また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
治療的には活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物
中に全混合物の0.1〜99.5重量％、好ましくは0.5〜95重
量％の濃度で存在すべきである。
また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。
また本発明には上記の病気の予防、回復及び／または治
癒に対して医薬及び獣医薬として式（Ｉ）の化合物及び
／またはその塩、並びに式（Ｉ）の化合物及び／または
その塩を含む製薬学的調製物の用途が含まれる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて24時間当り合計0.01〜
200mg/kg体重、好ましくは0.1〜50mg/kg体重の量を投与
することが有利であるとがわかった。
しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
特にそのことは処置を受ける患者の種及び体重、病気の
性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の性質並びに投与
を行う時期または間隔に依存するであろう。かくして、
或る場合には活性化合物の上記の最少投薬量より少ない
量を用いて十分であり、一方他の場合には活性化合物の
上記量を超えなければならないこともある。特定の必要
な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当該分野に
精通せる者にとってはその専門知識に基づき容易に決定
することができる。
実施例１（方法Ｂ） ４−（２−クロロフエニル）−１−エチル−７−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒド
ロフロ［2,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロ
ピル 分析級テトラヒドロフラン100mlにまずジイソプロピル
アミン60ミリモルを入れた。N2気流下にて０℃の温度で
ブチルリチウム50ミリモルを加えた。その後、混合物を
−78℃に冷却し、この溶液を窒素の助けによってBr250
ミリモル及びTHF50mlの溶液に導入し、その直後にシク
ロヘキセン50ミリモルを加え、混合物を放置して室温に
加温し、蒸発させ、残渣をDMSOに溶解し、混合物が濁り
始めるまでH2Ｏを加えた。混合物を12時間放置し、生成
物をH2Ｏで沈殿させ、吸引別し、シリカゲル上で9:1C
HCl3/MeOHによって分離した。収量：理論量の30％。融
点145〜147℃ 実施例１と同様にして次のものを製造した： 実施例２ ４−（２−クロロフエニル）−１−エチル−７−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒド
ロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル 収量：理論量の13％（非晶質）。
MS:377（10％，M+）;348（20％）;304（10％）;266（10
0％）;29（40％） 実施例３ １−エチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−４−（２−
メチルフエニル）−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒド
ロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロ
ピル 収量：理論量の30％ MS:371（15％，M+）;328（25％）;280（80％）;278（10
0％）;192（20％）;164（20％）;42（50％）;29（35
％） 実施例４ １−エチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ
−４−（２−トリフルオロメチルフエニル）−1,4,5,7
−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボ
ン酸イソプロピル 収量：理論量の35％1 H−NMR（CDCl3）：＝0.8（d,3H）;1.1（d,3H）;1.3
（t,3H）;2.3（s,3H）;3.5−3.9（s,巾広い,2H）;4.8
（七重線,1H）;5.3（s,1H）;5.9（s,1H）;6.1（s,巾広
い,1H）;7.2−7.6（m,4H） 実施例５（方法Ａ） １−エチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−
ニトロフエニル）−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒド
ロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロ
ピル 2N KOH40ミリモル中に３−メチル５−イソプロピル−１
−エチル−２−ホルミル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート５ミリモルをまず入れ、水浴中で短時間50℃
に加熱し、その後、室温で撹拌を１時間続けた。溶液を
活性炭で透明にし、塩酸で酸性にし、沈殿物を吸引別
した。
収量：理論量の25％1 H−NMR（CDCl3）：＝0.8（d,3H）;1.1（d,3H）;1.3
（t,3H）;2.3（s,3H）;3.4−4.0（m,巾広い,2H）;4.7
（m,1H）;5.1（s,1H）;5.9（s,1H）;6.2（s,巾広い,1
H）;7.3−8.3（m,4H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒルマル・ビシヨツフ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール ２・ビルクハウスシユトラーセ 107 (72)発明者 バルター・プルス ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン 75 (72)発明者 デイーター・ペツツインナ ドイツ連邦共和国デー4230ベゼル・バウシ ユトラーセ 26 (72)発明者 クラウス・シユロスマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデアベーク 116 (72)発明者 ヨアヒム・ベンダー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 11・シユタインベルガーベーク 52

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】異性体、異性体混合物、光学的対掌体また
    はラセミ体の形態の一般式（Ｉ） 式中、 R1は随時ニトロ、塩素、トリフルオロ−C1〜C3−アルキ
    ルまたはC1〜C3−アルキルで置換されていてもよいフエ
    ニル基を表わし、 R2は随時C1−またはC2−アルコキシで置換されていても
    よいC1〜C4−アルキル基を表わし、 R3はC1〜C3−アルキル基を表わし、そして R4はC1〜C4−アルキル基を表わす、 のジヒドロピリジンラクトール類及びその生理学的に許
    容し得る塩。
  2. 【請求項２】異性体、異性体混合物、光学的対掌体また
    はラセミ体の形態の一般式（Ｉ） 式中、 R1は随時ニトロ、塩素、トリフルオロ−C1〜C3−アルキ
    ルまたはC1〜C3−アルキルで置換されていてもよいフエ
    ニル基を表わし、 R2は随時C1−またはC2−アルコキシで置換されていても
    よいC1〜C4−アルキル基を表わし、 R3はC1〜C3−アルキル基を表わし、そして R4はC1〜C4−アルキル基を表わす、 のジヒドロピリジンラクトール類またはその生理学的に
    許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴とす
    る血糖低下剤。
  3. 【請求項３】一般式（II） 式中、 R1は随時ニトロ、塩素、トリフルオロ−C1〜C3−アルキ
    ルまたはC1〜C3−アルキルで置換されていてもよいフエ
    ニル基を表わし、 R2は随時C1−またはC2−アルコキシで置換されていても
    よいC1〜C4−アルキル基を表わし、 R3はC1〜C3−アルキル基を表わし、 R4はC1〜C4−アルキル基を表わし、そして R5は炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
    アルキルを表わす、 のホルミル化合物を適当な溶媒中にて、まず塩基と、次
    に酸と反応させることを特徴とする異性体、異性体混合
    物、光学的対掌体またはラセミ体の形態の一般式（Ｉ） 式中、 R1、R2、R3及びR4は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジンラクトール類及びその生理学的に許
    容し得る塩の製造方法。
  4. 【請求項４】一般式（III） 式中、 R1は随時ニトロ、塩素、トリフルオロ−C1〜C3−アルキ
    ルまたはC1〜C3−アルキルで置換されていてもよいフエ
    ニル基を表わし、 R2は随時C1−またはC2−アルコキシで置換されていても
    よいC1〜C4−アルキル基を表わし、 R3はC1〜C3−アルキル基を表わし、そして R4はC1〜C4−アルキル基を表わす、 のジヒドロピリジンラクトン類を適当な溶媒中にて、適
    当ならば塩基の存在下において臭素化し、そして次に加
    水分解するか、または直接ヒドロキシル化することを特
    徴とする異性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラ
    セミ体の形態の一般式（Ｉ） 式中、 R1、R2、R3及びR4は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジンラクトール類及びその生理学的に許
    容し得る塩の製造方法。
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