NO781102L - Fremgangsmaate til fremstilling av cyklopropyl-6-dihydro-1,3-metyl-1-fenyl-5-okso-2,2h-tieno(2,3-2)-diazepin og salter derav - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av cyklopropyl-6-dihydro-1,3-metyl-1-fenyl-5-okso-2,2h-tieno(2,3-2)-diazepin og salter deravInfo
- Publication number
- NO781102L NO781102L NO781102A NO781102A NO781102L NO 781102 L NO781102 L NO 781102L NO 781102 A NO781102 A NO 781102A NO 781102 A NO781102 A NO 781102A NO 781102 L NO781102 L NO 781102L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- compound
- thieno
- diazepine
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N benzoylacetonitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CWBXRPMPOBUVMH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylbutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CC1CC1 CWBXRPMPOBUVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- LPRBSWPDOZIDQE-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)CCC1CC1 LPRBSWPDOZIDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte
for fremstilling av cyklopropy1-6-dihydro-l,3-metyl-l-fenyl-5-okso-2, 2H-tieno-/"2,3-e7-diasepin med formelen I og dets ikke-toksiske syreaddisjonssalter som er farmasøytisk akseptable:
Fremgangsmåten omfatter metylering av cyklopropy1-6-dihydro-l, 3-fenyl-5-okso-2,2H-tieno-£2,3-aZ-diasepin (VI) ved: - metallering (ved hjelp av natriumhydrid eller etylat eller natrium-metylat) i en blanding av benzen og dimetylformamid ved værelsestemperatur, - deretter omsetning med metyljodid eller metylsulfat på det tilveiebrakte metallderivat under omrøring ved værelsestemperatur for fremstilling av cyklopropyl-6-dihydro-l,3-metyl-1 fenyl-5.-okso-2, 2H-tieno-Z"2, 3-e_7-diasepin (I) som man eventuelt utskiller eller omdanner til et syreaddisjonssalt.
Man fremstiller .utgangsmaterialet' av cyklopropyl-6-dihydro-1 j 3-fenyl-5-okso-2, 2H-tieno-/~2, 3-eJr-diasepin ved hjelp av en fremgangsmåte hvor man
(a) omsetter cyklopropylmetylaceton med benzoylacetoni-
tril i benzen i nærvær av eddiksyre for å fremstille benzoyl-2-cyklopropyl-3-krotonitril (II) hvoretter man skiller sistnevnte forbindelse i trans- og cisformene og bare den forbindelse som har metyl- eller nitrilradikalen i cis-stilling i forhold til planet for dobbeltbindingen anvendes i de etter-følgende trinrb og denne utskilling utføres ved filtrering i basisk aluminium og eluering med etyleter, (b) behandler den sistnevnte med svovel i etanol i nærvær av trietylamin for å fremstille amino-2-benzoyl-3-cyklopropyl-4-tiofen (III), (c) omsette bromidet av bromeddiksyre med denne forbindelsen i eter i nærvær av pyridin ved værelsestemperatur for å fremstille benzoyl-3-a-brom-acetamido-2-cyklopropyl-<2>4-t.iofen (IV), (d) omsette den siste forbindelsen med ammoniakk i
tetrahydrofuran for å fremstille a-amino-acetamido-2-benzoyl-3_ cyklopropyl-4-tiofen (V), (e) cyklere denne ved oppvarming under tilbakeløp i toluen i nærvær av eddiksyre for å fremstille cyklopropyl-6-dihydro-1, 3~f enyl-5_okso-2, 2H-tieno-_ /"2, 3-eJ-diasepin (VI) som man utskiller.
Forbindelsen I ifølge oppfinnelsen har farmakologiske egenskaper som gjør at det kan anvendes terapeutisk, og spesielt har forbindelsen en beskyttende virkning på fordøyelses-systemet.
Fremstillingen av produktet etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir i det etterfølgende beskrevet i noen få ek-sempler .
Eksempel 1:Benzoyl- 2- cyklopropyl- 3~ crotonitril
(Formel II)
Man oppvarmer under tilbakeløp i løpet av 12 timer en blanding av 1,52 'mol cyklopropylmetylaceton, 1,22 mol benzoylacetonitril, 122 cm 3 eddiksyre, 12 g (3-alanin, 600 cm 3 vann-
fri benzen, og man fjerner vannet etter hvert som det dannes ved hjelp av et Dean-Stark-apparat. Man adskiller den tilveiebrakte blanding, vasker den med vann, tørker den over magnesiumsulfat og fjerner benzenet ved fordamping under vakuum. Man tar residuet opp i et minimum av eter, fører oppløsningen gjennom en kolonne på 1200 g basisk aluminium og eluerer kolon-nen med eter (5 liter),hvoretter man fordamper oppløsnings-midlet under vakuum. Dette gir 150 g av en klar gul olje som'man uten rensing anvender i de etterfølgende reaksjoner.
Eksempel 2: Amino- 2- benzoyl- 3- cyklopropyl- 4- tiofen
(Formel III)
Man holder følgende oppløsning under omrøring i 8 timer:
150 g benzoyl-2-cyklopropyl-3-crotonitril fremstilt
som i eksempel 1,
23 g svovel
l60 cm^ trietylamin
300 cm^ ren etylalkohol.
Man tilsetter dråpevis under omrøring 200 cm^ vann hvoretter man lar blandingen stå under omrøring i 1 time. Man samler opp bunnfallet, vasker med en blanding av alkohol og vann 50/50 og tørker.
Dette gir 107 g av produktet man ønsker, som smelter
ved 132°C.
Eksempel 3: Benzoyl- 3- a- bromacetamido- 2- cyklopropyl- J4- tiofen
(Formel IV)
En oppløsning av 90 g amino-2-benzoyl-3-cyklopropyl-i4-
3 . 3 tiofen fremstilt som i eksempel 2, og 32 cm pyridm 1 1000 cn<r>
eter tilsettes under omrøring dråpe for dråpe 39 cm bromeddiksyrebromid på en slik måte at man opprettholder et lett tilbake-løp. Man omrører i 4 timer ved værelsestemperatur hvoretter man heller blandingen over is, dekanterer, vasker med vann, tørker den organiske fase over magnesiumsulfat og fordamper eteren under vakuum. Residuet tas opp i 300 cnr 3 petroleter og 60 cm<3>eter; man blander og frafiltrerer det faste bunnfall som vas-kes med petroleter og tørkes, noe som gir 100 g av det ønskede produkt som smelter ved 82-8iJ°C.
Eksempel k - a- Aminoacetamido- 2- benzoyl- 3~ cyklopropyl- 4- tiofen
(Formel V)
Man oppløser 90 g benzoyl-3~a-bromacetamido-2-cyklopropy 1-4-tiofen.. fremstilt som i eksempel 3 i 400 cm^ tetrahydrofuran, og man bobler gjennom ammoniakk i 2 timer i oppløs-ningen hvoretter man lar den hvile i 24 timer. Man fordamper tetrahydrofuranet under vakuum, tar residuet opp i 250 cm kloroform, vasker med vann, tørker kldroformoppløsningen med magnesiumsulfat og fordamper kloroformen under vakuum, noe som gir 74 g av det ønskede produkt i form av en olje som man uten rensing anvender i de etterfølgende reaksjoner.
Eksempel 5: Cyklopropyl-6-dihydro-1,3_feny1-5~okso-2,2H-tieno-Z" 2, 3~ e7~ diasepin.
(Formel VI)
Man oppvarmer under tilbakeløp i 3 timer følgende blanding: 71 g a-aminoacetamido-2-benzoyl-3"cyklopropyl-4-tiofen,_
fremstilt som i eksempel 4,
1000 cm<5>toluen
3
2 cm eddiksyre.
Man fordamper toluen under vakuum, tar residuet opp i 200 cm^ kloroform, vasker med fortynnet ammoniakk og deretter med vann, tørker over magnesiumsulfat, og fordamper kloroformen under vakuum. Man oppløser residuet i 200 cm^ aceton, tilsetter oppløsningen under omrøring klorvannstoffeter til pH=l, og lar blandingen stå i 2 timer. Man filtrerer, vasker med aceton og tørker, og dette gir 55 g klorhydrat av det ønskede produkt som- smelter ved 264°C.
For å fremstille basen, oppløses under omrøring 55 g
av klorhydratet i 200 cm^ vann, man gjør blandingen basisk ved tilsats av svak ammoniakk, fortsetter en' lett omrøring i 1 time,
hvoretter man frafiltrerer utfellingen, vasker med vann og tørker den, noe som gir 44 g av det ønskede produkt som smelter ved 160°C.
Eksempel 6: Cyklopropyl-6-dihydro-l,3-metyl-l-fenyl-5-okso-2,
2H- tieno- Z* 2, 3~ e7- diazepin.
(Formel I)
Til en oppløsning av 42 g cyklopropy1-6-dihydro-l,3-feny 1-5-okso-2 , 2H-tieno- Cl, 3~e_7-diazepin fremstilt som i eksempel 5 i en blanding på 200 cm^ vannfri dimetylformamid og 200 cm vannfri benzen, tilsettes under omrøring i små porsjoner 9 g natriumhydrid på 50% vegetabilsk olje hvoretter man fortsetter omrøringen i 4 timer ved værelsestemperatur.
Man tilsetter forsiktig dråpe for dråpe under heftig omrøring, 30 g metylj.odid; og etter at varmeutviklingen er stoppet, fortsettes omrøringen i 5 timer ved værelsestemperatur. Man heller den tilveiebrakte blanding over i is, ekstra-herer med eter, vasker med vann, tørker med magnesiumsulfat og fordamper eteren i vakuum. Residuet tas opp i 250 cm^ aceton; man tilsetter under omrøring klorvannstoffeter til pH = 1, fortsetter omrøringen i 1 time, filtrerer, vasker med aceton og tørker, noe som gir 37j5g av klorhydratet av det ønskede produkt som smelter ved 238°C.
De farmakologiske egenskaper hos klorhydrat av cyklopropy 1-6-dihydro-l, 3- mety 1-1-fenyl-5~okso-2, 2H-tieno- £2, 3~eJ-diasepin påvises under følgende prøver: I - Beskyttende virkning overfor sår av fenylbutazon- Metode: Hanrotter av arten OFA som veier 16O-18O g, settes på vanndiett i 24 timer før oral tilførsel av det studerte produkt
( 1 cm^/100 g). 30 minutter senere mottar rottene gjennom munnen 150 mg/kg fenylbutazon (1 cm^/100 g).
Magene undersøkes 6 timer etter den siste behandling. Hver mage bedømmes etter følgende skala:
0: Ingen sår
1: 1-2 sår
2: 3~'4 sår
3: Mer enn 4 sår
Midlet av resultatet for en prøve multiplisert med prosentandelen rotter som har sår i denne prøven, gir en sår-indeks hvor maksimum er 300.
Tabell I nedenunder gir sårindeksen og den beskyttende dose 50 (DP^q) som tilsvarer en indeks på 150.
I I - Virkning på SHAY sår - Metode:-
Hanrotter av arten OFA, som veide 190-210 g5fikk i
3 dager som eneste næring en oppløsning av 20% glucose og 9% natriumklorid.
Under eteranestesi, underbindes mageporten mens man sørger for at blodkarene ikke tas opp i underbindingen. Prø-vede produkt tilføres intraperitonealt, og man undersøker magen 2 timer etter underbindingen. Man samler opp magevæsken og måler følgende parametre:
Volum
pH
Fri syre (potensiometrisk)
Total syre (potensiometrisk)
Pepsisk aktivitet (hydrolyse av oksealbumin og bestem-melse av fri tyrosin)
Man teller antall sår
Tabell II nedenunder gir verdier for de målte parametre.
III - Akutt giftighet
Den dødelige dose DL^q bestemt ved oral tilførsel hos rotter i den studerte forbindelse er 915 mg/kg.
Den beskyttende dose DP^q er 39 mg/kg (se tabell I), og forholdet'mellom giftighet og terapeutisk virkning er 23, noe som gir en meget interessant terapeutisk margin.
Som en konklusjon kan man si at den studerte forbindelse har beskyttende egenskaper overfor tarmsystemet. Den kan anvendes som et legemiddel hos mennesker, behandling av lidelser i magen og tolvfingertarmen i en passende dosering for til-førsel gjennom munnen, spesielt i form av tabletter på 100.mg hvor den daglige dosering varierer mellom 100 og 300 mg.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av cyklo-6-dihydro-l,3~ metyl-l-f enyl-5-okso-2 , 2H-tieno-■ , 3-a7-diasepin eller for-bindelsens ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt, karakterisert ved at man metylerer cyklopropy 1-6-dihydro-l, 3~fenyl-5"°kso-2,2H-tieno-£ 2,J >- eJ-diasepin ved:
- metallering av sistnevnte forbindelse ved hjelp av natriumhydrid eller natriumetylat eller natriummetylat i en blanding av benzen og dimetylformamid ved værelsestemperatur og
- omsetning med metyljodid eller metylsulfat med den tilveiebrakte metalleringsforbindelse under omrøring ved værelsestemperatur for å fremstille det ønskede produkt som man utskiller og som man eventuelt omdanner til syreaddisjons-saltet.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av cyklopropyl-6-dihydro-1, 3-f enyl-5--okso-2 , 2H-tieno- Z~2, 3-e7-diasepin, karakterisert ved at man
(a) omsetter cyklopropy1-metylaceton og benzoylacetonitril i benzen i nærvær av eddiksyre for å fremstille benzoyl-2-cyklopropyl-3-krotonitril, hvoretter man skiller den siste forbindelse i trans- og cisformene hvor forbindelsen som har metyl eller nitrilradikalen i cis-stilling i forhold til planet for dobbeltbindingen anvendes i det etterfølgende trinn og hvor denne separering utføres ved filtrering i basisk aluminium og eluering med etyleter,
(b) behandler den sistnevnte forbindelse med svovel i etanol i nærvær av trietylamin for å fremstille amino-2-benzoyl-3-cyklopropyl-4-tiofen,
(c) omsetter bromeddiksyrebromid med den siste forbindelse i eter i nærvær av pyridin ved værelsestemperatur for å fremstille benzoyl-3_a-brom-acetamido-2-cyklopropyl- <i> J-tiofen,
(d) omsette den sistnevnte forbindelse med ammoniakk i tetrahydrofuran for å fremstille ct-amino-acetamido-2-benzoyl-3-cyklopropyl-4-tidfen, og ved at man
(e) cyklerer den sistnevnte forbindelse ved oppvarming under tilbakeløp i toluen i nærvær av eddiksyre for å fremstille det ønskede produkt som man fraskiller.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1358777 | 1977-03-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781102L true NO781102L (no) | 1978-10-03 |
Family
ID=10025687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781102A NO781102L (no) | 1977-03-31 | 1978-03-30 | Fremgangsmaate til fremstilling av cyklopropyl-6-dihydro-1,3-metyl-1-fenyl-5-okso-2,2h-tieno(2,3-2)-diazepin og salter derav |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4156009A (no) |
| JP (1) | JPS53121791A (no) |
| AR (1) | AR215171A1 (no) |
| AU (1) | AU3495678A (no) |
| BE (1) | BE865278A (no) |
| DD (2) | DD143777A5 (no) |
| DE (1) | DE2813996A1 (no) |
| DK (1) | DK135478A (no) |
| ES (2) | ES468382A1 (no) |
| FR (1) | FR2385721A1 (no) |
| GR (1) | GR62853B (no) |
| NL (1) | NL7803431A (no) |
| NO (1) | NO781102L (no) |
| PT (1) | PT67813A (no) |
| SE (1) | SE7803604L (no) |
| SU (1) | SU715027A3 (no) |
| ZA (1) | ZA781694B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0225554D0 (en) * | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1256548A (no) * | 1968-12-10 | 1971-12-08 | ||
| CA927388A (en) * | 1970-02-17 | 1973-05-29 | Nakanishi Michio | Thieno (2,3-e)(1,4)diazepin-2-ones |
| US3806512A (en) * | 1970-09-03 | 1974-04-23 | Yoshitomi Pharmaceutical | 2-amino-3-pyridylcarbonylthiophene compounds |
| FI53214C (no) * | 1970-11-16 | 1978-03-10 | Sumitomo Chemical Co | |
| US3872089A (en) * | 1971-05-14 | 1975-03-18 | Hoffmann La Roche | Substituted thienodiazepines |
| GB1345998A (en) * | 1971-05-31 | 1974-02-06 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thienodiazepine compounds and pharmaceutical compositions containining them |
| JPS5750794B2 (no) * | 1973-02-03 | 1982-10-28 | ||
| JPS5729472B2 (no) * | 1974-05-02 | 1982-06-23 |
-
1978
- 1978-03-16 FR FR7807697A patent/FR2385721A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-03-23 ZA ZA00781694A patent/ZA781694B/xx unknown
- 1978-03-23 GR GR55787A patent/GR62853B/el unknown
- 1978-03-23 PT PT67813A patent/PT67813A/pt unknown
- 1978-03-24 BE BE2056799A patent/BE865278A/xx unknown
- 1978-03-27 JP JP3525278A patent/JPS53121791A/ja active Pending
- 1978-03-27 US US05/890,410 patent/US4156009A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-27 AR AR271535A patent/AR215171A1/es active
- 1978-03-28 DK DK135478A patent/DK135478A/da unknown
- 1978-03-29 DD DD78213659A patent/DD143777A5/de unknown
- 1978-03-29 DD DD78204460A patent/DD137108A5/xx unknown
- 1978-03-30 NO NO781102A patent/NO781102L/no unknown
- 1978-03-30 SU SU782594351A patent/SU715027A3/ru active
- 1978-03-30 SE SE7803604A patent/SE7803604L/xx unknown
- 1978-03-30 ES ES468382A patent/ES468382A1/es not_active Expired
- 1978-03-31 NL NL7803431A patent/NL7803431A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-31 DE DE19782813996 patent/DE2813996A1/de active Pending
- 1978-04-11 AU AU34956/78A patent/AU3495678A/en active Pending
-
1979
- 1979-01-25 ES ES477164A patent/ES477164A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3495678A (en) | 1979-10-18 |
| GR62853B (en) | 1979-06-20 |
| FR2385721A1 (fr) | 1978-10-27 |
| DE2813996A1 (de) | 1978-10-05 |
| BE865278A (fr) | 1978-09-25 |
| US4156009A (en) | 1979-05-22 |
| ES468382A1 (es) | 1979-10-01 |
| PT67813A (fr) | 1978-04-01 |
| AR215171A1 (es) | 1979-09-14 |
| ES477164A1 (es) | 1979-10-16 |
| DK135478A (da) | 1978-10-01 |
| JPS53121791A (en) | 1978-10-24 |
| SU715027A3 (ru) | 1980-02-05 |
| DD143777A5 (de) | 1980-09-10 |
| DD137108A5 (de) | 1979-08-15 |
| NL7803431A (nl) | 1978-10-03 |
| SE7803604L (sv) | 1978-10-01 |
| ZA781694B (en) | 1979-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005377B1 (ru) | ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО [1,2-h][1,7] НАФТИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | |
| RO117917B1 (ro) | Derivati de imidazopiridina, procedee de obtinere si produs medicamentos | |
| RU2139288C1 (ru) | Алкоксиалкилкарбаматы имидазо[1,2-a]пиридинов и лекарственное средство на их основе | |
| JP3122792B2 (ja) | 新規な活性化合物 | |
| CN115304590B (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| EP0101330B1 (en) | 2-quinolone derivatives | |
| JPS60161970A (ja) | ジベンズアゼピン‐６‐オン化合物 | |
| JPH0222271A (ja) | 共役γ−オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JP3037991B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
| NO781102L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cyklopropyl-6-dihydro-1,3-metyl-1-fenyl-5-okso-2,2h-tieno(2,3-2)-diazepin og salter derav | |
| HU191714B (en) | Process for the production of new 4-phenyl-4-oxo-2-butene carboxylic acid-derivatives | |
| NO760116L (no) | ||
| JPS58188876A (ja) | 抗炎症剤及び抗喘息剤 | |
| JPS63135378A (ja) | ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途 | |
| US4894378A (en) | Lowering blood sugar with novel 4-thienyl-dihydropyridines | |
| JPH0762018B2 (ja) | ジヒドロピリジンラクト−ル類 | |
| EP0011854B1 (en) | 4-(2'-pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use | |
| NO751055L (no) | ||
| JPS60152462A (ja) | インド−ル酢酸アミド誘導体の製造方法 | |
| EP0061434A1 (en) | Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazole as antiviral agents and a process for the preparation thereof | |
| JPS6315275B2 (no) | ||
| JPH10505330A (ja) | ハロゲンイミダゾピリジン | |
| NO167025B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinderivater | |
| US4254126A (en) | 4-Carbethoxy-carbonilamino-pyrimidines and a process for their preparation | |
| JPS6036418B2 (ja) | アミノカルボン酸誘導体、その製造法及びそれを活性成分とする抗潰瘍剤 |