DE2813996A1 - 6-cyclopropyl-1.3-dihydro-1-methyl- 5-phenyl-2-oxo-2h-thieno-eckige klammer auf 2.3-e eckige klammer zu-diazepin, seine herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

6-cyclopropyl-1.3-dihydro-1-methyl- 5-phenyl-2-oxo-2h-thieno-eckige klammer auf 2.3-e eckige klammer zu-diazepin, seine herstellung und pharmazeutische mittel

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DE2813996A1 DE19782813996 DE2813996A DE2813996A1 DE 2813996 A1 DE2813996 A1 DE 2813996A1 DE 19782813996 DE19782813996 DE 19782813996 DE 2813996 A DE2813996 A DE 2813996A DE 2813996 A1 DE2813996 A1 DE 2813996A1
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    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Description

ö-Cyclopropyl-l.^-dihydro-l-methyl^-phenyl^-oxo^H-thieno-[2.>-e]-diazepin, seine Herstellung und pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft 6-Cyclopropyl-lo-dihydro-lmethyl-5-phenyl-2-oxo-2H-thieno-[2.3-el-diäzepin der For mel (I) ,
C,H-f6 5
sowie seine Additionssalze mit Säuren, insbesondere nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie pharmazeutische Mittel, die die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von o-Cyclopropyl-l^-dihydro-l-methyl^-phenyl^-oxo^H-thieno-E2.3-e]-diazepin umfaßt folgende Schritte:
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_ή _ 2813936
(a) Umsetzung von Cyclopropylmethylketon mit Benzoylacetonitril in Benzol in Gegenwart von Essigsäure zu 2-Benzoyl-3-cyclopropylcrotonitril (II), von
dem die cis-Form, bei der die Methyl- und die Nitrilgruppe zur Doppelbindung cis-ständig sind, von der trans-Form durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxid und Elution mit Diäthyläther abgetrennt und allein für den folgenden Syntheseschritt eingesetzt wird,
(b) Umsetzung der cis-Form des Crotonitrils (II) mit Schwefel in Äthanol in Gegenwart von Triäthylamin zu 2-Amino-
3-benzoyl-4-cyclopropylthiophen (III),
(c) Umsetzung dieser Verbindung mit Bromessigsäurebromid in Äther in Gegenwart von Pyridin zu 2-Benzoyl-2-(oc-bromacetamidoJ-^-cyclopropylthiophen (IV),
(d) Aminierung dieser Verbindung mit Ammoniak in Tetrahydrofuran zu 2-(ot_Aminoacetamido)-3-benzoyl-ifcyclopropylthiophen (V),
(e) Cyclisierung dieser Verbindung durch Erhitzen in Toluol in Gegenwart von Essigsäure zu 6-Cyclopropyl-
1 ,^-dihydro-p-phenyl-^-oxo^H-thieno- (,2.^-q-ctiazepin
(VI) und
(f) Methylierung dieser Verbindung duroh Metallierung mit Natriumhydrid, NatriuroÄthylat oder Natriummethylat in einem Benzol-Dimethylformamid« Gemisch
und anschließende Umsetzung des erhaltenen metallierten Derivats mit Methyljodid oder Methylsulfat zu 6-Cyolopropyl-l. J-dihydro-l-methyl-S-phenyl^-oxo^H- . thieno-[2.3-eJ-diazepin (I) nach dem nachfolgenden-Reaktionsschema und Abtrennung der Verbindung (I) sowie gegebenenfalls
(g) Umwandlung in ein Säureadditionssalz.
8088407^109-7,
C =
CH.
lloakti-onas cttema I C 2813996
COtJ.
6 O 		— C
\
NH-COCH2Br
(IV) CH.
CO-C6H3
NH.
CO-C6H5 COOH
NH-CO-CH- NH
(I)
JCH
809840/1097
BAD ORIGINAL
•α (..- "™
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) besitzt ausgezeichnete pharmakologisehe Eigenschaften, aufgrund deren sie großes therapeutisches Interesse insbesondere wegen ihrer Schutzwirkung auf den Magen-Darm-Trakt besitzt,
Die Erfindung betrifft ferner die therapeutische Verwendung der Verbindung (I) sowie ihrer nichttoxisehen, pharmakologisch geeigneten Salze.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird im folgenden anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1
(II)
Ein Gemisch von 1,52 mol Cyclopropylmethylketon, 1,22 mol Benzoylacetonitril, 122 ml Essigsäure, 12 g ß-Alanin und 600 ml wasserfreiem Benzol wird 12 h am Rückfluß erhitzt, wobei das entstehende Wasser mit einem Dean-Stark-Aufsatz abgetrennt wird. Das erhaltene Gemisch wird erkalten gelassen, danach mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Benzol im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird mit einer möglichst geringen Menge Äther wieder aufgenommen, wonach die erhaltene Lösung auf eine Säule mit 1200 g basischem Aluminiumoxid aufgegeben und mit 5 1 Äther eluiert wird; im Anschluß daran wird das Lösungsmittel des Eluats im Vakuum abgedampft.
Es werden I50 g eines hellgelben Öls erhalten, das ohne weitere Reinigung für die anschließende Umsetzung eingesetzt wird.
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2B13996
Beispiel 2 2-Amino-3-benzoyl-4-cycIopropylthiophen (III) Ein Gemisch aus
150 g 2-Benzoyl-3-cyclopropylcrotonitril (aus Beispiel 1 25 g Schwefel,
160 ml.Triethylamin und
300 ml reinem Äthyläther
wird 8 h gerührt.
Danach werden tropfenweise unter Rühren 200 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch 1 h gerührt wird. Anschließend wird abgenutscht oder zentrifugiert, mit einem Alkohol-Wasser-Gemisch (50:50) gewaschen und getrocknet.
Es werden 107g des angestrebten Produkts erhalten; F. 132 0C.
Beispiel 3 3-Benzoyl-3(<fc-bromacetamido)4-cyclopropylthiopen (IV)
Zu einer Lösung von 90 g 2-Amino-j5-benzoyl-4-cyclopropylthiophen (aus Beispiel 2) und 32 ml Pyridin in 1000 ml Äther werden tropfenweise unter Rühren 39 ml Bromessigsäurebromid zugegeben, so daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wird. Danach wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen, dekantiert und mit Wasser gewaschen; nach dem Trocknen der organischen Phase ttber Magnesiumsulfat wird der Äther im Vakuum abgedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit 300 ml Petroläther und
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60 ml Äther wieder aufgenommen und verrieben, worauf der erhaltene Peststoff abgenutscht oder zentrifugiert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet wird; es werden 100 g des angestrebten Produkts erhalten; F. 82 bis 84 0C.
Beispiel 4 2-fo-Aminoacetamido)-3-benzoyl-4-cyclopropylthiophen (V)
90 g 3-Benzoyl-3(oi- -bromaeetamido^-cyclopropylthiophen (aus Beispiel 3) werden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 2 h Ammoniak in die so erhaltene Lösung eingeleitet wird; anschließend wird 24 h stehengelassen. Danach wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 250 ml Chloroform wiederaufgenommen; nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen der Chloroformlösung über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum abgedampft, worauf 74 g des angestrebten Produkts in Form eines Öls erhalten werden, das ohne weitere Reinigung für die anschließende Umsetzung eingesetzt wird.
Beispiel 5
6-Cyoloprop.yl-l.^-dihydro-S-Phenyl^-oxo^H-thieno- [2.3-e) -diazepin (VI)
Ein Gemisch aus
71 g 2-(oc-Aminoacetamido)-3-benzoyl-4-cyclopropyl-
thiophen . (aus Beispiel 4), 1000 ml Toluol und
2 ml Essigsäure
wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Danach wird das Toluol im
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Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Chloroform wiederaufgenommen; anschließend wird mit verdünntem Ammoniak sowie danach mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet; im Anschluß wird das Chloroform im Vakuum abgedampft. Nach dem Lösen des Rückstands in 200 ml Aceton wird der Lösung unter Rühren Chlorwasserstoffsäure in Äther bis zu pH = 1 zugesetzt und 2 h stehengelassen. Danach wird filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, worauf 55 g des Hydrochlorids des angestrebten Produkts erhalten werden; F. 2640C.
Zur Herstellung der Base werden 55 g des Hydrochlorids in 200 ml Wasser unter Rühren suspendiert und durch langsamen Zusatz von Ammoniak alkalisch gemacht, worauf 1 h gerührt und anschließend abgenutscht oder zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird; es werden hk g des angestrebten Produkts erhalten; F. ΐβΟ 0C.
Beispiel 6
thieno-[2.3-eJ-diazepin (I)
Zu einer Lösung von ^2 g des in Beispiel 5 hergestellten ö-Cyclopropyl-l.^-dihydro-S-phenyl^-oxo^H-thieno-C2.3-e]-diazeptas in einem Gemisch von 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 200 ml wasserfreiem Benzol werden unter Rühren in kleinen Portionen 9 g 50-^iges Natriumhydrid in Pflanzenöl eingetragen, worauf 4 h bei Raumtemperatur gerührt wird.
Anschließend werden langsam tropfenweise unter kräftigem Rühren 50 g Methyljodid zugegeben; nach Abklingen der
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Wärmeentwicklung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das erhaltene Gemisch auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach der Äther im Vakuum abgedampft wird. Der Verdampfungsrückstand wird mit 250 ml Aceton wiederaufgenommen; unter Rühren wird Chlorwasserstoffsäure in Äther bis auf pH = 1 zugesetzt und 1 h gerührt, worauf filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wird; es werden 37*5 g des angestrebten Hydrochlorids erhalten; P. 238 0C.
, Die pharmakologischen Eigenschaften des 6-Cyclopropyl-1.3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2-oxo-2H-thieno-[2.3-eJ-diazepin-hydrochlorids gehen aus den nachstehenden Versuchsergebnissen hervor:
I. Schutzwirkung gegen durch Phenylbutazon hervorgerufene Ulcera
Methode
Männliche Ratten (Stamm OFA) mit einem Körpergewicht von 160 bis 160 g werden 24 h vor der oralen Verabreichung der untersuchten Verbindung (1 ml/100 g) auf Wasserdiät gesetzt. 30 min danach erhalten die Ratten oral 150 mg/kg Phenylbutazon (1 ml/100 g).
β h nach der letzten Behandlung werden den Tieren die Mägen entnommen. Jeder Magen wird aufgrund folgender Bewertungsskala bewertet:
0 : kein Ulcus
1 : 1 bis 2 Ulcera
2 : 3 bis 4 Ulcera
3 : mehr als 4 Ulcera.
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2813995
- li -
Der Mittelwert der Ergebnisse einer Gruppe liefert nach Multiplikation mit dem Prozentsatz der von Ulcera befallenen Ratten in dieser Gruppe einen Ulcerationsindex, dessen Maximalwert 300 beträgt.
In der nachstehenden Tabelle I sind die Ulcerationsindices sowie die 50-$-Schutzdosis (DPj-q), die dem Index entspricht, angegeben.
Tabelle I
Verbindung von Bei
spiel 6 (mg/kg) p.o.		 Ulcerationsindex
16
32
64
128		 240
179
62
29
DP50
(mg/kg p.o.)		 39
II. Wirkung auf den Shay-Ulous Methode
Männliche Ratten (Stamm OPA) mit einem Körpergewicht von 190 bis 210 g erhalten 3 Tage lang als einzige Nahrung eine Lösung mit 20 % Glucose und 9 # Natriumchlorid.
Unter Anästhesie mit Äther wird der Magenpförtner abgebunden, wobei darauf geachtet wird, dabei keine Blutgefäße einzubeziehen. Die untersuchte Verbindung wird intraperitoneal verabreicht, worauf der Magen 2 h nach dem Abbinden entnommen wird. Am entnommenen Magensaft werden folgende Größen gemessen:
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Volumen
pH-Wert
freie Acidität (potentiometrisch) Gesamtacidität (potentiometrisch)
peptische Aktivität (Hydrolyse von
Rinderalbumin und Bestimmung des freigesetzten Tyrosins).
Bei der Auswertung wird die Anzahl der Ulcera des Rumens gezählt.
In der nachstehenden Tabelle II sind die erhaltenen Meßergebnisse angegeben.
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Tabelle II
Verbin'
dung
von
Betsp.,6
(mg As'
i.p. 		pH-
Wert		 Sekretions
volumen
ml .		 Acidität frei mäq/1 mäq/1 nach
Sekretion		 gesamt mäq/1 mäq/1 nach
Sekretion		 Pepsin mg nach
Sekretion		 Ulcera
0 1,14
±0,02 		5,6
±0,6 		97
± 4 		5 34
± 53		 114
± 4		 630
± 61		 mäq/ml 3,70
± 0,35		 0
8 1,19
±0,05
ns		 4,0
±0,3
* 		91
± 9
ns		 388
± 53
ns		 109
± 8
ns		 45 9
± 56
ns		 0,68
±0,04		 2,66
± 0,26
& 		0
16 1,21
±0,05
ns 		2,7
±0,52
* 3t 		82
•-± 9
ns		 275
± 54
* £ 		102
± 9
ns		 335
± 65
is & 		0,67
±0,04
ns		 1,83
±0,39
* *		 0
32 1,67
±0,23 		1,7
±0,33 		56,5
±13,3		 145
±55
*££ 		80
± 11
ae *		 189
± 57
2fctel£		 0,67
±0,05
ns		 1,14
± 0,18		 0
0,64
±0,04
ns
* P <; o,o5 * * ρ ζ ο,οι
JfcSüfc ρ <• 0,001
III. Akute Toxizität
Die Letaldosis I)It0 wurde bei oraler Verabreichung an Ratten für die Verbindung von Beispiel 6 bestimmt und beträgt 915 mg/kg.
Die 50-f5-Schutzdosis DPfT0 beträgt 39 mg/kg (vgl. Tabelle I), wobei das Verhältnis Toxizität/Wirksamkeit (therapeutischer Index) etwa 23 beträgt, weshalb die erfindungsgemäße Verbindung aus therapeutischer Sicht außerordentliches Interesse genießt.
Zusammengefaßt besitzt die Verbindung von Beispiel 6 Schutzeigenschaften für den Magen-Darm-Trakt und kann in der Humanmedizin zur Behandlung gastroduodenaler Affektionen oder Ulcerationen in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Darreichungsform, insbesondere in Form von Gelatinekapseln zu 100 mg, herangezogen werden, wobei die zu verabreichende Tagesdosis 100 bis 300 mg beträgt.
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Claims (1)

  1. Ansprüche
    l-methyl-5-phenyl-2-oxo-2H-thieno-[2.3-e]-diazepins oder eines seiner Salze, gekennzeichnet durch folgende Schritte;
    (a) Umsetzung von Cyc 1 opropyltnethy 1 keton mit Benzoylacetonitrll in Benzol in Gegenwart von Essigsäure zu 2-Benzoyl-3-cyclopropylCΓOtonitril, von dem die
    cis-Porm, bei der die Methyl- und die Nitrilgruppe zur Doppelbindung cis-ständig sind, von der trans·- Form durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxid und Elution mit Diäthyläther abgetrennt und allein für den folgenden Synthesesehritt eingesetzt wird,
    (b) Umsetzung der cis-Porm des Crotonitrils mit Schwefel in Äthanol in Gegenwart von Triäthylamin zu 2-Amino-3-benzoyl-JJ-cyclopropylthiphen,
    (α) Umsetzung dieser Verbindung mit Bromessigsäurebromid in Äther in Gegenwart von Pyrldin zu 3-Benzoyl-2-(ä -bromacetamidoj-if-cyclopropylthiophen,
    (d) Aminierung dieser Verbindung mit Ammoniak in Tetrahydrofuran- zu 2-(ot-Aminoacetamido)-3-benzoyl-4-cyelopropylthiophen,
    (e) Cyclisierung dieser Verbindung durch Erhitzen in Toluol in Gegenwart von Essigsäure zu 6-Cyclopropyl-1.3-dihyaro-5-phenyl-2-oxo-2H-thieno-[2.3-e]-dlazepin
    96-(H9112cas76)-SFBk
    809840/10 97
    COPY
    ORIGINAL:■ INSPECTED
    BRD
    2813936
    und
    (f) Methylierung dieser Verbindung durch Metallierunc nut Natriumhydrid, Natriumäthylat oder Natriummethylat in einem Benzol-DimethyIformamld-Gemisch
    und anschlieHende Umsetzung des erhaltenen metallierten Derivats mit Methyljodid oder Methylsulfat zu ö-Cyclopropyl-l.^-dihydro-l-methyl^-phenyl^-oxo^H-thieno-[2.3-eJ-diazepin und Abtrennung dieser Verbindung
    sowie gegebenenfalls
    (g) Umwandlung in ein Säureadditionssalz.
    4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff o-Cyclopropyl-l^-dlhydro-lmethyl-5-phenyl~2-oxo-2H-thieno-02.;5-e] -diazepin oder ein Additionssalz mit einer nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Säure und gegebenenfalls übliche nichttoxische Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthält.
    5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Dosiereinheit, insbesondere in Form von fielatinekapseln zu 100 mg, vorliegt.
    8Ü9840/1097 BAD ORIGINAL
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