DE2248596A1 - Neue derivate der aminoisophtalsaeure - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

FROF.DR.oa.J.RaTSTÖTTfcÄ

DR.-ING. W. BUNTE . 2248596 Dft. K. S. LÖSCH ^ ■

hl al in I

kemiske fabrik Produktionsaktieselskab, Ballerup;. Dänemark.

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die sich von 5-Aminoisoptithalsäure (5-Ainino-5-carboxybenzoesäure) ableiten, Salze und Ester dieser Verbindungen sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen. Die Verbindungen haben die allgemeine Formel

Oemäß Eingauö 309818/1248

eingegangen am .d&^Jfe

J
O

in der X -0-, -S- oder -NH- und R^ Wasserstoff oder eine aliphatische Gruppe mit einem bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Rp und H, gesättigte oder ungesättigte, geradkettig^ oder verzweigte aliphatische Gruppen mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine aryl- oder heterocyclisch-substituierte aliphatische Gruppe mit einem bis 4- Kohlenstoffatomen darstellen, wobei Ε~ auch für Wasserstoff stehen kann, und S. einen unaubstituierten oder substituierten Phenylrest bedeutet.

Insbesondere kann eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe z.B. von.einer , Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder einer tert.Butylgruppe, einer der verschiedenen isolieren Pentyl- oder Hexyigruppen, einer Alkenyl- oder Alkiny!gruppe, z.B. einer Vinyl-, Allyl- oder Propargylgruppe, gebildet sein. In den aromatisch oder heterocyclisch substituierten aliphatischen Gruppen kann der aromatische Teil der Gruppe ein mono- oder bicyclischer Arylrest, z.B. eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, der heterocyclische Teil des Restes eine mono- oder bicycliscne Gruppe sein, die ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome als Ringglieder enthält, wie z.B. eine 2-, 3·* oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Furyl- oder -Thienylgruppe, eine Thiazolyl-, Imidazolyl- oder Benzimidazolylgruppe und die entsprechen-

den hydrierten-Kingsysteme, und der aliphatische (Teil dieser Rest e kann ein bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Als Beispiele für solche aromatisch oder heterocyclisch· substituierte aliphatische Gruppen sind Benzyl-, 1- oder 2-Phenäthyl-, 1- oder 2-Naphtbylmethyl-, Furylmethyl- und die entsprechenden Äthyl-, Propyl- und Butylgruppen zu nennen. Die Salze der beim Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, wie Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz oder organische Aminsalze, z.B. Mono-, Di- oder Trialkylaminsalze, Mono-, Di- oder Trialkanolaminsalze oder cyclische Aminsalze.

Die Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, z.B. Methanol oder Äthanol, den verschiedenen Isomeren von Propanolen und Butanolen, und substituierten Alkanolen, wie .Oyanmethanol, oder Arylniederalkanolen, z.B. Benzylalkohol oder Phenyläthanol.

Die oben erwähnten Reste R^ bis R^ können ferner auch durch Hydroxyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit einem bis 4-Eohlenstoffatomen, durch Halogenatome, vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder durch Halogenalkylgruppen, z.B. eine Trifluormethylgruppe, substituiert sein.

Wenn hier und im folgenden die Bezeichnung "nieder" verwendet wird, dann steht diese Bezeichnung für eine Gruppe mit einem bis 6 ILohlenstoffatomen.

Bekanntlich weisen viele Sulfamylbenzoesaurederxvate eine diuretische Wirksamkeit auf. Es wurde bisher allgemein angenommen, daß'die diuretische und salureticche Aktivität dieser Benzoesiiurederivate eng mit der Anwesenheit von mindestens

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einer Sulfonamidgruppe verbunden ist. Es ist daher sear überraschend, daß die 5-Aminoisophthalsäurederivate gemäß der Erfindung eine ausgesprochene diuretische und saluretische Wirksamkeit unter raschem Einsetzen der Wirkung und bei einem hohen elektrolytischen Ausscheidungsspiegel aufweisen. Das Fehlen der Sulfonamidgruppe im Zusammenhang mit einer sehr niedrigen Toxizität macht die erfindungsgemäßen Verbindungen von einem therapeutischen Gesichtspunkt aus betrachtet für die Behandlung von verschiedenen Arten von ödematisehen und Hypertensionszustanden, bei welchen eine Beseitigung einer übermäßigen Retension von Wasser und Salz erwünscht ist, z.B. im Zusammenhang mit Herz- und Nierenerkrankungen, besonders wertvoll.

Die gegenständlichen Verbindungen sind auch in solchen Fällen wertvoll, in welchen eine allergische Reaktion gegen Sulfonamid-Diuretika eine Verwendung dieser zuletzt erwähnten Verbindungen verhindert.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind nach oraler, enteraler oder parenteraler Verabreichung wirksam und werden vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln mit einem Gehalt an der freien Säure oder deren Salzen mit atoxischen Basen, sowie den Estern oder Amiden der Säure, in Mischung mit Trägern und/oder Zusatzstoffen verschrieben.

Es können pharmazeutische organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe, die für eine orale, enterale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, zur Fertigstellung von Zusammensetzungen, welche die gegenständlichen Verbindungen enthalten, verwendet werden. Als Trägerstoffe sind Gelatine,

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Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische, Fette und öle, Klebegummi, Polyalkylenglykol und andere bekannte Träger für Medikamente geeignet.

Die Zusammensetzungen können ferner andere therapeutisch wirksame Verbindungen, die z.B. für die Behandlung von Ödemen und Hypertension eingesetzt werden, neben den bekannten Zusatzstoffen enthalten. Als solche andere Verbindungen kommen z.B. ,Veratrum- oder Rauwolfiaalkaloide, wie Reserpin, Rescinnamin oder Protoveratrin, oder synthetische blutdrucksenkende Verbindungen, z.B. Hydralazin, oder andere Diuretika und Saluretika, wie die bekannten Benzothiadiazine, z.B. Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid u.dgl., in Betracht. Ferner können für die Herstellung der Zusammensetzungen auch Diuretika, die kaliumsparend sind, wie Triamterene, verwendet werden. Für manche Zwecke kann es wünschenswert sein, kleine Mengen von Oarboanhydrase-Inhibitoren oder Aldosteroη-Antagonisten, z<,B. Spironolacton, zuzusetzen.

Salze, die in Wässer löslich sind, können vorteilhaft in Form von Injektionen verabreicht werden. Die pharmazeutischen Mischungen sind für die Behandlung von ödematischen Erscheinungen, z.B. Herz-, Leber-, Nieren-, Lungen- und' Gehirnödemen oder ödematischen Zuständen während der Schwangerschaft, und von pathologischen Erscheinungsformen, die eine abnormale Retension. der KÖrperelektrolyte hervorrufen, sowie für die Behandlung voa erhöhtem Blutdruck geeignet«,

Die parenteralen Zusammensetzungen sind insbesondere für die Behandlung von solchen Zuständen geeignet, bei welchen einerasche Entwässerung erwünscht ist₃ wie beispielsweise bei einer-Intensivtherapie im Fall© von Lungenödemen.» Bei der ko&tinuier-·

lichen Behandlung von Patienten, die beispielsweise an einer Hypertension leiden, können Tabletten oder Kapseln auf Grund der verlängerten Wirkung, die erhalten wird, wenn die Droge oral, insbesondere in Form von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, verabreicht wird, die geeignete Form der anzuwendenden pharmazeutischen Zubereitung darstellen.

Bei der Behandlung von Herzfehlern und Hypertension können solche Tabletten vorteilhaft andere aktive Stoffe, wie sie oben angeführt wurden, enthalten.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auf verschiedene Weise erhalten werden. Bei einer Ausfübxungaform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

y , (H)

² "*> N-C

¹ 0

in der X, R^, R~ und R^, die oben angeführte Bedeutung haben, \ oder ein Ester dieser Verbindung alkyliert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.

Diese Alkylierung kann durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel der Formel ,

R₃-X¹,

in der R, wie oben definiert ist und X¹ ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Hydroxyl-, Hydroxysulfonyloxygruppe, eine R,-Oxysulfonyloxygruppe oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, bewirkt werden» Die Umsetzung kann in

_ 6 - ··
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einem- alkoholischen Lösungsmittel erfolgen, in welchem Fall gleichzeitig der entsprechende Ester der Verbindung der allgemeinen Formel I gebildet werden kann. Gewünschtenfalls können die. Ester auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert werden und umgekehrt.

Gegebenenfalls kann der R,-Substituent auch durch einen bekannten reduktiven Alkylierungsprozeß mit Hilfe des geeigneten Aldehyds eingeführt werden.

Bei einer weiteren Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

MH-H-

, (HD YOC ' "^=⁵^ "* COOH

in der R,, R^ und X wie oben definiert sind und -GOX ein reaktionsfähiges Derivat einer Carboxylgruppe, vorzugsweise eine niedere Alkylestergruppe, darstellt, oder ein Ester dieser Verbindung mit einem Amin der Formel

in der R^ und R₂ die oben angeführte Bedeutung haben, umgesetzt wird.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen. Bei einem Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen wird 4-Chlorisophthalsäure als Ausgangsmaterial ver wendet. Durch Nitrieren dieser Verbindung wird eine Nitrogruppe in 5-Stellung eingeführt. Nach Veresterung der beiden freien Carboxylgruppen wird durch Umsetzung mit einer Verbindung der

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Formel ·

R₄-X-H,

in der R₄ und X wie oben definiert sind, das Chloratom in 4~8teilung durch die R^X-Gruppe ersetzt, wobei ein Alkyl-4-R.X-5-nitroisophthalat erhalten wird.

Die R^X-Gruppe kann auf gleiche Weise auch in die entsprechenden freien Säuren eingeführt werden, worauf gegebenenfalls eine Veresterung erfolgt.

Hierauf wird die Nitrogruppe auf bekannte Weise zu einer Aminogruppe reduziert, wobei ein Alkyl-4-l^X-5-aniinoisophthalat erhalten wird« Als geeignete: Reduktionsmittel k&iaäi eine katalytische Reduktion, z.B. mit einem Palladlium-Eohle-Katalysator unter schwach alkalischen. Bedingungen,; oder FerrosMlfat in Ammoniumhydroxyd erwähnt werden, doch können auch andere bekannte Verfahren gleich gut angewandt werden. In dem Falle, in dem die freien. Isaphthaisäurederivate erhalten werden, Werden diese auf bekannte Weise in die gewünschten entsprechenden Diester übergeführt.

Durch eine teilweise Verseifung mit Hilfe von z.B. der berechneten Menge von Alkalihydroxyd in Äthanol wird der Ester teilweise verseift, wobei eine 4-R^X-3-Amino-5~car¹balkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

EOOC^ ^>^ >COOH
- 8 -

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erhalten Wird_t in der E^ und X die oben angeführte Bedeutung haben und die -OOÖE-Gruppe eine Estergruppe, vorzugsweise eine llkylestergruppe, darstellt-.

Durch Umsetzung mit- einem Amin der Formel

in der B^ und Rp wie oben definiert sind, werden die Verbindun gen der allgemeinen Formel II erhalten» die, wie dies oben beschrieben ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I alkyliert werden.

Bei einer anderen Methode zur Herstellung des Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel II kann ein auf die oben ange führte V/eise erhaltenes Alkyl-^-R.X-^-nitröisöphthalat mit z.fi. der berechneten Menge eines Älkalihydröxyds eineni partielleil Terseifungsprozeß unterworfen werden·, wobei ein Alkyl-4--E₂JC-^- carbÖxy-3-nitröbenzöat erhalten wird. Diese Verbindung kanu durch Umsetzung mit z.B; Thionylchlorid in das ehtspröchende Säurechlörid übergeführt werden, das dann mit ein'ein Amiii der Formel NHR^R₂ umgesetzt wird, wobei eine Verbindung dei allge—·' meinen Formel ■

NO,

COOE

in der E^, E₂, X und -GOOE die oben angeführte Bedeutung haben erhalten wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel V wird dann zur entsprechenden Säure verseift, in der die Nitrögruppe

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⁰ - 22485SS

atif bekanate Weise reduziert» wiird* wobei da* gemäß des allgemeinen Formel Ii erhalten wird Die¹ Ausgangsverbindungen der allgemeine»· F

d-#a· ÄS· e'in'er· 4«S.X-5-Äminöisophthaisäure ϋάφ$

dies* Verbindungen auf die oben=¹ angefi&ift«.· Vifedis» gewo«#ft diiicla AlkyliertiiigoVerfahren, die döa ö%ee öirwäfeiiteM ä'taa

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Die Erfindung wird an Hand .der <£olge$dufikB«'isfi#l#

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1:.· 3-Amlno-4-anilinö-5-öarbaii3ril#fi*#i«itit#«.#. , ' A) 4-Ghlor-5-aitΓoisΌphtαälsäüre«

Einer Mischung von 190 ml konz.» ScliwifiiöSliff (4.r«'1._tS) iä$ il konz. Salpetersäure (d ■■* 1^4) wiM uottfZ^ltitiffli^iil fil?iatif Tön 1 h _:eine Lösung von 69 g ^-GElö-iieöffetlltiiltif« ift |§Ö mi tarier konz,· Schwefelsäure (d * 1·|§) .MiIpUtSf 4 fiafiö· fiiperatur auf 110° C erhöht und die HeÄtiiästisolMSg #·! 6 ,fet gerührt. Nach Kühlen wird die Mischung in Eiswasser

und der Niederschlag abgetrennt und mit fässer gewä-έη; fiach Umkristallisiereh aus wässerigem Äthanol und Trock

nen wird ^-Ghlor-^-nitroisöphthalsiiure mit Fp. 2?6 - 277»5°

- 10 -

.B) .Diäthyl-4— chlor-5-nitroisQphthala.t.. Eine Lösung von 123 g ^-Chlor-^-B-itroisophthalsäure in 1200 ml trockenem Äthanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Während des Einströmens des Chlorwasserstoffgases wird die Reaktionsmischung erwärmen gelassen. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 5 h wird das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der. Huckstan<jL wird im Hochvakuum bei 0,5 nim Hg destilliert, wobei Diathyl-^-chlor^-nitrOisophthalLat (Kp. 1?5° C) erhalten wird.

C) Diäthyl-^—anilino-^-nitroisophthalat.

Eine Mischung von 55 g Diäthyl-4-chlor-5-nitiⁱois:o.]_i;Iithalat,_r 51 g Anilin und 180 ml Wasser wird 5 h unter Rückfluß, eihat-zt. Nach Abkühlen wird die wässerige Schicht abdekantiert un'd> das ölige Diäthyl-^4— anilino-5-nitroisophthalat in $00 mi- siedendem 50 tigern wässerigem Äthanol gelöst und unter Rühren "ärarch Küfolen kristallisiert. Nach Abtrennung und Umkristallisierea aus. 96 %igem Äthanol und Trocknen hat die Verbindung einen Fp. vom 90 bis 91° C.

D) Äthyl-4--anilino-5-oarboxy-3-ni^o^eⁿ2oat „

Einer warmen Lösung von 113 S Diäthyl-4-anilino-5-ftitroisophthalat in 500 ml 99»9 %igem Äthanol werden 20 g einer Lösung von Kaliumhydroxyd (88 %) in 200 ml 90 %igem v/ässerigem Äthanol tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 2 h zugesetzt. Dann wird die Reaktionsmischung unter Rühren eine h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen in einem Kühlschrank wird das ausgefallene Kaliumsalz von Äthyl-^--anilino^-carboxy^-nitrobenzoat

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abgesaugt, mit 50 ml eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Kaliumsalz wird in 2100 ml siedendem Wasser gelöst und nach Filtrieren wird die Säure durch Zusatz von I50 ml Essigsäure ausgefällt. Die Säure wird durch Absaugen abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp. 273 - 274-° C (Zers.).

E) Äthyl—^--anilino-^-chlorcarbonyl-^-nitrobenzoat.

Eine Mischung von 20 g üthyl-4-anilino-5~carboxy-3-nitrobenzoat und 36 g (22 ml) Thionylchlorid wird unter Rühren eine h auf 90° G erhitzt. Der gekühlten Mischung werden unter Rühren 200 ml Cyclohexan/Petroläther (1:2) zugesetzt» um das gebildete Äthyl-4-anilino-5-chlorcarbonyl-3-nitrobenzoat auszufällen. Nach Kühlen in einem Kühlschrank wird das Produkt durch Absaugen abgetrennt, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Verbindung hat einen Fp. von 116 - 120° G.

F) Äthyl-4-anilino-5-carbamyl-3-nitrobenzoat.

24- g lLthyl-4-anilino-5-chlorcarbonyl-3-nitrobenzoat werden in einzelnen Portionen zu 200 ml einer eisgekühlten und kräftig gerührten 25 %igen wässerigen Ammoniaklösung zugesetzt. Das Rühren wird 1 bis 2 h fortgesetzt. Rohes Äthyl-4-anilino-5-carbamyl-3-nitrobenzoat wird abgesaugt, mit V/asser gewaschen, an der Luft getrocknet und unter Rühren mit 4-00 ml siedendem Äthanol (99 %) extrahiert. Der Extrakt wird mit 400 ml i/asser verdünnt. Die Verbindung kristallisiert beim Abkühlen aus. Sie' hat einen Fp. von 201 - 202° G (Zers.).

G) ^-Anilino^-carbamyl^-nitrobenzoesäure.

Eine Suspension von 6,5 g Äthyl-4-anilino-5~carbamyl-3-nitrobenzoat in 150 ml »Vasser mit einem Gehalt von 20 ml wösceriger n-Natriumhydroxydlösung und 10 ml Äthanol wird eine h

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unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Essigsäure zugesetzt, um 4-Anilino-5-car'bamyl-p-nitro'ben-zoesäure auszufällen, die durch Absaugen abgetrennt wii>d. Nach Umkristallisieren aus Essigsäure/Wasser hat die Verbindung einen Fp. von 273 - 274° O (Zers.).

H) J-Amino-^—anilino-^-carbamylbenzoesäure.

6 g 4-AnilinQ-5-carbamyl--3--nitrobenzoesäure werden in 20 ml n-Natriumhydroxydlösung und 200 ml Wasser gelöst und nach Zusatz eines Palladium-Kohle-Katalysators (0,5 S Katalysator mit einem Gehalt von 10 % Pd) hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnahme vernachlässigbar geworden ist, wird der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und die. J-Amino-^-anilino^-carbamylbenzöesäure aug dem Filtrat durch Zusatz von Essigsäure bis pH 4 bis ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol hat die 'Verbindung einen Fp. von 251 bis 252° 0 (Zers.).

Beispiel 2i Äthyl-4-anilino-5~GarbOxy-3--nitrobenzoat.

A) 4~Anilino-5-nitroisophthalsäure*

Eine Mischung von 77 S Diäthyl-4-anilino~5-nitroisophthalat, 450 ml n-Natriumhydroxyd und 800 ml Wasser wird unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung vorliegt. Die 4-Anilino-5-nitroisophthaisäure wird durch Zusatz von 4n-Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus 50 tigern wässerigem Äthanol und Trocknen hat die Verbindung seinen Fp. von 284° 0 (Zers.)·

B) Äthyl^-anilino-^carboxy-J-nitrobenzoat.

Einer schwach erwärmten Lösung von 10 g 4-Anilino-5-nitro-, isophthalsäure in 250 ml Äthanol von 99)9 % wird eine gesättig-

" ¹³ " 309815/1248

te Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in 99,9 %iKem Äthanol (200 ml) zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 16 h lang stehengelassen. Dann wird das ausgefallene lthyl-4-anilino-5-carboxy-3-nitrobenzoat durch Absaugen abgetrennt. Die Verbindung hat einen Pp. von 273 - 274° G (Zers.).

Beispiel 3'· 3-Amino-^zt—anilino-5-Diethylcarbamyl-ben2oesäure.

A) Äthyl-^-anilinO^-ffle^thylcarbamyl^-nitrobenzoat. Durch Ersatz der gemäß Beispiel 1 F) verwendeten 25 %igen

wässerigen Ammoniaklösung durch eine 35 %ige wässerige Lösung von Methylamin wird die erwähnte Verbindung mit einen Fp. von 161,5 - 163° G (Zers.) nach Umkristallisieren aus Ithanol erhalten.

B) 4-Anilino~5Hmethylcarbamyl-3-nitrobenzoeaaure.

V/enn ithyl-^-anilino^-methylcarbamyl-J-nitrabenzoat an Stelle des bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 G) verwendeten ithyl-^-anilino^-carbamyl^-nitrobenzoats eingesetzt und die Zeit des Erhitzens unter Rückfluß auf 4-5 min vermindert wird, wird die oben erwähnte Verbindung nach Umkristallisieren aus Ithanol/V/asser mit einem Fp. von 164 - 166 C (Zers.) erhalten. Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Wasser.

C) 3-Amino-4—anilino-5-methylcarbamyl-benzoesäure.

Bei Verwendung von 4—Anilino^-methylcarbamyl^-nitrobenzoesäure an Stelle von A—Anilino^-carbamyl^-nitrobenzoesäure bei der Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 H) wird die angeführte Verbindung nach Umkristallisieren aus Ithanol (99,9 %) und Trocknen im Hochvakuum bei 80° G während 16 h mit eine· Fj>» von 250 250,5° G (Zers.) gewonnen.

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Beispiel 4: 3-Amino-4-anilino-5-dimetbylcarbamy!benzoesäure.

A) Äthyl^-anilino-^-dimethylcarbarayl-jij-nitrobenzoat. Diese Verbindung wird in Form eines Monohydrats mit einem

Fp. von 99 "bis 103° C (Zers.) bei Verwendung einer 40 %igen wässerigen Lösung von Dimetbylamin an Stelle der gemäß Beispiel 1 F) eingesetzten 25 /&Lgen wässerigen Ammoniaklösung nach Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

B) 4-Aiiilino-5-dimethylcarbamyl-3-nitrobenzoesäure.

Bei Verwendung von 2ithyl-4~anilino-3-dimethylcarbamyl-5-nitrobenzoat an Stelle von Äthyl-4-anilino-3-carbamyl-5~nitrobenzoat bei der Verfahrensweise nach Beisj)iel 1 G) und Verminderung der Zeit des Erhitzens unter Hückfluß auf 15 ^min wird die oben erwähnte Verbindung nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol mit Fp. 251 - 252° 0 (Zers.) erhalten.

C) 3-Amino-4~anilino-5-dimethylcarbamylbenzoesäure. Einer Suspension von 6,7 S ^-Anilino-^-dimethylcarbamyl-

3-nitrobenzoesäure in 170 ml konz. Chlorwasserstoffsäure werden unter Kühlen und Rühren 30 g Zinkstaub in kleinen Fortionen zugesetzt. Die ausgefallenen Zinksalze werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird bis zum Vorliegen eines pH-V/ertes von 2 bis 3 mit 6n-I-Tatriumhydroxydlösung versetzt. Mach Kühlen in einem Kühlschrank wird die auskristallisierte 3-Ainino-4— anilino-5-dimethy!benzoesäure abfiltriert. Die rohe Verbindung wird in einer Natriumhydrogenkarbonatlösung gelöst, mit Dicalite und Holzkohle behandelt und durch Zusatz von Essigsäure zu dem Filtrat ausgefällt. Nach Abtrennen und Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser hat die Verbindung einen Fp. von 247,5 248,5° C.

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Beispiel 5: ^-Anilino^-benzylainino^-carbamy !benzoesäure.

A) Äthyl-4-anilino-3-"tienzylaiiiino-5-carbainylbenzoat. Einer Suspension von 1,35 G 3-Amino-4-aniüno-5--carbamyl-

benzoesäure in 20 ml abs. Äthanol v/erden 2,5 Äquivalente Benzylbromid zugesetzt. Die Mischung wird gerührt und unter Rückfluß erhitzt, wobei dieses Erhitzen noch einige Stunden nach Vorliegen einer Lösung fortgesetzt wird. Während der Umsetzung wird zusätzliches Benzylbromid. zugefügt und das Erhitzen unter Rückfluß fortgesetzt. Die Verecterungs- und Benzylierungsreaktion werden mit Hilfe einer Dünnschichtchromatographie überwacht. Erforderlichenfalls wird diese Vorgangsweise mehrmals wiederholt. Bach Abkühlen wird das ausgefallene Äthyl-4~anilino-3-benzylamino-5-carbamylbenzoat durch Filtrieren isoliert. Es hat nach Umkristallisieren aus 99 tigern Äthanol einen Fp. von 201 bis 203° C.

B) 4-Anilino-3-benzylamino-5-carbamy!benzoesäure.

Eine Suspension von 1,7 g A'thyl^-anilino^-benzylamino-5-carbamylbenzoat in 50 ml 50 %igem wässerigem Äthanol mit einem Gehalt von n-Natriumhydroxyd (1 Äquivalent) wird unter Rühren 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die gebildete 4-Anilino-3-benzylamino-5-carbamy!benzoesäure durch Zusatz von Essigsäure ausgefällt, abgetrennt und aus Isobutanol umkristallisiert. Fp. 272 - 274° C (Zers.)·

Beispiel 6: 4-Anilino-3-n-butylamino-5-carbamy!benzoesäure.

A) n-Butyl-4-anilino-3-n-butylamino-5-carbamylbenzoat.

Eine Mischung von 2,45 g 3-Amino-4-anilino-5-earbamylbenzoesäure, 37 ml n-Butanol und 6,1 ml n-Butyl^odid wird einen

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Tag lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt« Dann werden 0,5 ml n-Butyljodid zugesetzt und das Erhitzen und Rühren wird drei Tage lang fortgesetzt. Der Zusatz von n-Butyljodid wird wiederholt und dann wird noch einen weiteren Tag erhitzt und gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit I50 ml siedendem Cyclohexan extrahiert. Beim Abkühlen kristallisiert n-Butyl-4-anilino~3-&~butylamino-5-ca2?bamyrbenzoat aus. Die Verbindung hat nach Umkristallisieren aus Cyclohexan einen Ip. von 143° C. Die Verbindung kristallisiert mit 1/4 Mol Öyclohexan.

B) ^-Anilino-J-n-butylamino-^-carbamylbenzoesäure.

Einer Suspension von 0,55 S n-Butyl-4-anilino-3-n~butylamino-5-carbamylbenzoat in 10 ml Wasser mit einem Gehalt von n-Natriumbydroxyd (1 Äquivalent) und 2 ml Äthanol" wird unter Rühren unter Rückfluß 45 min erhitzt. Fach Abkühlen wird die gebildete 4-Anilino-3-n-butylamino~5"-carbamylbenzoesäure durch Zusatz von Essigsäure ausgefällt* abgetrennt "und aus Äthanol um- kristallisiert. Pp. 260 - 261° C (Zerse),

Beispiel 7J 4-Anilino-3-'benzylaiiiiiio-5~methyloarbamylbenzQe«

säure.

A) Äthyl-4~anilino-3-benzylamii},o-'5-roethylcarbamylbenzoat.

Bei Verwendung von 3-Amino-4-anilino-5-methylcarbamylbenzoe· säure an Stelle von 3-Amino-4~aniIino«5~6^a^amyrbenzoesäure bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 5 -O wird die oben erwähnte Verbindung mit einem Pp. von 140,5 - ^2° 0 nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhalten»

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B) 4-Anilino^-benzylamino^-iaethylcarbamy !benzoesäure.

Wenn Äthyl-^anilino-J-benzylamino-^-nethylcarbainylbenzoat statt n-Butyl-4-anilino-3-n-butylamino-5-carbamylbenzoat bei dem Verfahren gemäß Beispiel 6 B) eingesetzt und die Zeit des Erhitzens unter Rückfluß auf 1 h verlängert wird» wird die oben erwähnte Verbindung mit Fp. 279 - 281° C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Essigsäure/Wasser gewonnen.

Beispiel 8: ^Anilino-J-benzylamino^-diniethylcarbamyl-

benzoesäure.

A) Ä*thyl-4-anilina-3-benzylamino~5-dimetbylcarbamyrbenzoat. Bei Verwendung von J-Amino-^-anilino^-dimetbylcarbamyl-

benzoesäure statt 3~Amino-4~anilino-5-carbaiiiyTbenzoesäure bei dem in Beispiel 5 A) beschriebenen Verfahren wird die oben angeführte Verbindung nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol mit Fp. 162 - 163° C erhalten.

B) 4-Anilino~3-benzylamino-5-dimethylcaa?ba]nyrbenzoesäure. Durch Einsatz von Ä^hyl-4-anilino-3-benzylainino-5~<iiinethyl-

carbamylbenzoat statt n-Butyl-4-anilino-3-n-butylamino~5-cfirbamyl" benzoat bei dem Verfahren nach Beispiel 6 B) und Verlängerung der Zeit des Erhitzens unter Bückfluß auf 1,5 b wird die oben erwähnte Verbindung nach Umkristallisieren aus Äthanol mit einem Fp. von 254 - 254,5° C (Zere.) erhalten.

Beispiel 9: 3-Benzylamino-5-carbäthoxy-4~phenylthiobenzoesäure.

A) 5-Nitro-4-phenylthioisophthalsäure.

24,6 g 4-Chlor-5-llitroisophthalsäure werden in 300 ml

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η-Natriumhydrogenkarbonat gelöst und die Lösung wird mit 11 g Tbiopbenol versetzt. Die Mischung wird unter Rühren 3,5 h auf einer Temperatur von etwa 85° C gehalten. Fach Abkühlen wird durch Zusatz von konz. Chlorwasserstoffsäure 5-Nitro-4~phenylthioisophthalsäure ausgefällt. Die Verbindung wird aus wässerigem Äthanol kristallisiert und dadurch in Form eines lonohydrats mit einem Fp. von 235 - 236° C gewonnen.

B) 5-Amino-4~phenylthioisophthalsäure.

Einer Lösung von 25 g 5-Kitro-4—pbenylthioisopbthalsäui'e in 300 ml wässerigem Ammoniak mit einem Gehalt von 12,5 % KH, werden 150 g einer Lösung von Ferrosulfat (FeSO^, .7K₂O) in heißem Wasser zugesetzt und die Reaktionsmischung wird auf einem Wasserbad 30 min erhitzt. NaGh Zusatz eines Filterhilfsmittels wird die Mischung filtriert und der Filterkuchen zweimal mit heißem Wasser gewaschen. Aus dem Filtrat wird durch Zusatz von konz. Chlorwasserstoffsäure bis zum Vorliegen eines pH-Wertes von 2 5-Amino-4-phenylthioisophthalsäure ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird die Verbindung mit einem Fp. von-235 - 236° G erhalten.

C) Diäthyl-3-benzylamino-4-phenylthioisophthalat.

Eine Mischung von 15 g 5-Amino-4—phenylthioisophthalsäure, 25 g Benzylbromid und 300 ml trockenem Äthanol wird unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Erhitzen unter Rückfluß wird zwei Tage lang fortgesetzt, wobei nach 6,30 und 36 h zusätzlich jeweils 7»5 ml Benzylbromid zugesetzt werden. Dann wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 1 Diäthyläther verrieben, wobei rohes Diäthyl-5-benzylamino-4-

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phenyltbioisophtbalat-Hydrobromid ausgefällt wird. Das Salz wird' abgesaugt und mit Diäthyläther gewaschen. Aus diesem Salz wird durch Rühren in 350 ml 0,5 n-Natriumhydrogenkarbonatlösung während 18 h bei Raumtemperatur der freie Benzylaminodiester freigesetzt. Das Diäthyl-^-benzylamino-^phenylthioisophthalat wird durch Absaugen abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Die Verbindung wird mit einem Fp. von 60° C erhalten.

D) 3-Benzylamino-5-carbäthoxy-4-pbenyltbiobenzoesäure.

Eine Lösung von 4,36 g Diätbyl-5-benzylamino-4-i)henylthioisophthalat in 50 ml Äthanol wird mit n-lTatriumhydroxyd versetzt. Dann wird die Reaktionsmischung auf einem Wasserbad» 45 min erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der verbleibende Rückstand neuerlich in einer Mischung von 25 ml Diäthyläther und 25 ml Wasser gelöst. Aus der wässerigen Schicht wird 3-Benzylamino-5-carbäthoxy-4-phenylthiobenzoesäure durch Zusatz von 10 ml n-Ohlorwasserstoffsäure ausgefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther wird die Verbindung mit einem Fp, von 170 - 1?1° C gewonnen.

Beispiel 10: 3-Benzylamino-5-carbamyl-4-pbenylthiobenzoesäure. Eine Lösung von 0,6 g 3-Benzylamino-5-oarbätb,oxy-4-i>henylthiobenzoesäure in 15 ml wässerigem Ammoniak mit einem Gehalt von 25 % NH, wird 15 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefallene Ammoniumsalz von 3-Benzylamino-5"Cai*bamyl-4-phenylthiobenzoesäure wird durch Filtrieren abgetrennt und mit wässerigem Ammoniak gewaschen. Das Salz wird in 65 ml heißem Wasser gelöst und die Säure durch Zusatz von n-Cblorwasserstoff-

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säure bis pH 2 freigesetzt. Die Verbindung hat einen Fp. von 229-^& O. ·

Beispiel 11: ". J-Benzylamino^-methyloarbamyl-^—phenylthiobenzoesäure.

Eine Lösung von jD,M- g J-Benzylamino-^-earbäthoxy-^—phenylthiobenzoesäure in 8 ml wässerigem Methylamin mit einem Gehalt von 35 % OH,1TH₂ wird 3 Tage lang stehengelassen. Dann wird das überschüssige Methylamin abdestilliert und nach Zusatz von 20 ml Wasser 3-Benzylamino-5-methylcarbamyl--4~phenylthiobenzoesäure durch Zusatz von ^-Chlorwasserstoffsäure bis zum Vorliegen eines pH-7/ertes von 2 ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Ithanol wird die Verbindung mit einem Fp. von 250 - 252° 0 gewonnen.

Beispiel 12: 3-Benzylamino-5-äthylcarbamyl~4~phenylthio·- benzoesäure.

Eine Lösung von 0,5 S 3-Benzylamino~5~carbäthoxy»4~phenylthiobenzoesäure in 5 ml wässerigem Ithylamin mit einem Gehalt von 70 % CpHcKHp wird 4 Wochen lang stehengelassen. Dann wird überschüssiges Ithylamin abdestilliert und durch Zusatz von n-Chlorwasserstoffsäure 4-Benzylamino~5-äthylcarbamyl-4-phenyl~ thiobenzoesäure ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Ithanol "' wird die Verbindung mit einem Fp. von 225 - 226° 0. erhalten»

Beispiel 135 3-3enzylamino-5-(ß~hydro3[yäthylcarbamyl)-4* phenylthiobenzoesäure.

Eine Mischung von 0,5 S 3^raBenzylamino-~5-Garbätlio2cy-4·-

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phenylthiobenzoesäure und 5 ml Äthanolamin wird 20 h lang bei einer Temperatur von 125 bis I30 C stehengelassen. Nach Abkühlen werden 5 ml Äthanol und 20 ml Wasser zugesetzt und 3-Benzylamino-^-Cß-bydroxyäthylcarbamylJ-^-phenylthiobenzoesäure wird durch Zusatz von 4n-Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol wird die Verbindung mit einem Fp. von 236 - 237° C erhalten.

Beispiel 14: J-Benzylamino^-carbäthoxy-^-p-chlorphenylthiobenzoesäure.

A) ^--p-Chlorphenyltbio^-nitroisophthalsäure.

Eine Mischung von 21,3 g ^<4—Ghlor-5-nitroii3ophthalsäure, 7i5 g p-Chlorthiophenol und η-Natriumhydrogenkarbonat wird 80 h auf einer Temperatur von 85 C gehalten. Nach Abkühlen wird die gebildete ^-p-Cblorphenyltbio-^-nitroisopnthalsäure durch Zusatz von konz. Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Nach Abtrennung und Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol wird die Verbindung mit einem Pp. von 253° C (Zers.) gewonnen.

B) 5*"Amino-4-p-chlorphenylthioisophthalsäure.

Wenn bei der in Beispiel 9 B) beschriebenen Arbeitsweise 4—p-Cblorpbenyltbionitroisophtbalsäure an Stelle von 5-Nitro-4~phenylthioisophthalsäure verwendet wird, wird 5-Amino~4—p~ chlorphenylthioisophthalsäure mit einem I¹P. von 235 - 2J6 C erhalten.

C) Diäthyl^-benzylamino-^— (p-chlorphenylthio)-isojfhthalat. Eine Mischung von 6,5 S 5-Ainino-4-(p-chlorphenylthio)-

ispphthaisäure, 5»5 ml Benzylbromid und 100 ml trockenem Äthanol

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303815/1248

wird unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Erhitzen unter Rückfluß wird 2 Tage lang fortgesetzt, wobei nach 6,20 und 36 h zusätzlich jeweils 4 ml BenzyTbromid zugesetzt werden» Dann wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit n-Natriumhydrogenkarbonatlösung verrieben. Das ölige Reaktionsprodukt wird mit Diäthylather extrahiert. Der Auszug wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand durch Zusatz von Petroläther kristallisiert. Es wird die Verbindung Diäthyl-5-benzylamino-4~(p-chlorphenylthio)-isophthalat nach Umkristallisieren aus Äthanol mit einem 3?p» von 97° C erhalten.

D) 3-Benzylamino-5-carbäthoxy-¹!—(p-chlorphenylthio)-benzoesäure .

Eine Mischung von 3_S5 S Diäthyl-5~benzylamino-4— (p-chlorphenylthio)-isophthalat, M-O ml Äthanol und 7? 4- ml n-Fatriumhydroxyd wird auf einem Wasserbad 4-5 Eiiü erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum abdestilliert und dann i^erdea 50 ml Wasser zugesetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Natriumsalz-von 3-Benzylamino-5-carbäthoxy-4-(p-chlorphenylthio)-benzoesäure. Das Salz wird abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und aus 25 ml Wasser umkristallisiert. Das ITatriumsalz wird in heißem Wasser wieder gelöst und durch Zusatz von η-Chlorwasserstoffsäure bis pH 2 wird 3-Benzylamino-5~carbäthoxy-4-(p-chlorphenylthio^benzoesäure ausgefällt. Die Verbindung wird mit einem Fp. von 182 183° 0 gewonnen.

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303815/1248

Beiopiel 15: 3-Benzylamino-5-carbamyl-^—p-chlorphenylthio-

■benzoesäure.

I.

Wenn bei der Arbeitsweise nach Beispiel 10 an Stelle von 3-Benzylamino^-carbäthoxy-i—phenylthiobenzoesäure die 3-Benzylamino-5-carbäthoxy-4-p-chlorphenylthiobenzoesäure benutzt wird, wird 3-Benzylamino-5-carbamyl-4-p-chlorphenylthiobenzoesäure mit einem Fp. von 253 - 254° C erhalten.

Beispiel 16: 3-Benzylamino-5-carbäthoxy-4-phenoxybenzoesäure.

A) Diäthyl-5-nitro-^-phenoxyisophthalat.

Eine Lösung von 28 g Kaliumphenolat in 80 g Phenol wird bei 90° C unter Rühren mit 60,3 g Diäthyl-4-chlor-5-nitroisophthaiat und 0,2 g Kupferpulver versetzt. Nach Rühren während 21 h bei 60 C wird die Reaktionsmischung langsam unter Rühren in 1,4 1 '-Vasser gegossen. Nach weiterem Rühren und Kühlen während einiger Stunden wird das gebildete Diäthyl-5-nitro-4-phenoxyisophthalat abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol wird die Verbindung mit einem Fp. von 98 - 99° C erhalten.

B) Diäthyl^-amino-^—phenoxyisophthalat.

36 g Diäthyl-5-nitro—4-phenoxyisophthalat werden in I5OO ml 99»9 %igem Äthanol suspendiert und nach Zusatz Von 3 6 eines Palladium-Kohle-Katalysators mit einem Gehalt von 10 % Pd hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnahme vernachlässigbar geworden ist, wird der Katalysator abfiltriert und aus dem Filtrat das Diäthyl-5-amino-4-phenoxyisophthalat durch !Zusatz von Was-

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309815/12ΑΘ

ser ausgefällt. Nach Kristallisieren in einem Kühlschrank wird die Verbindung durch Absaugen abgetrennt, mit 50 /«igem wässerigem Äthanol gewaschen und aus 60 i&Lgem wässerigem Äthanol umkristallisiert. Sie hat einen Fp. von 73 > 5 - 75 C.

C) Diäthyl-5-benzylainino-4-phenoxyisophthalat.

V/enn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 9 C) 5-Amino-4-phenylthioisophthalsäure durch Diäthyl-5-amino-4-phenoxyisophtha_: lat ersetzt und die Menge des verwendeten Diäthyläthers auf 150 ml verringert wird, wird die Verbindung Diäthyl-5-benzylamino-4-phenoxyisophthalat mit Fp. 63 - 65° C gewonnen.

D) 3-Benzylamino-5-carbäthoxy-4-phenoxybenzoesäure.

Bei Ersatz von Diäthyl-5-benzylamino-4-ijhenylthioiso_i>hthalat durch 4,2 g Diäthyl-5-benzylamino-4-phenoxyisophthalat bei dem Verfahren gemäß Beispiel 9 D) und Umkristallisieren des Rohproduktes aus wässerigem Äthanol und Aceton/Petroläther wird 3-Benzylamino-5-oarbäthoxy-4-phenoxybenzoesäure mit Fp. 159 160 C gewonnen.

Beispiel 17: 3-Ben25ylamino-5-carbamyl-4-phenoxybenzoesäure.

Beim Verfahren gemäß Beispiel 10 werden an Stelle von 3-Benzylamino-5-carbäthoxy-4-phenylthiobenzoesäure 0,6 g 3-Benzyl amino-5-carbäthoxy-4-phenoxybenzoesäure verwendet und dabei 3-Benzylamino-5-carbamyl-4-phenoxybenzoesäure mit einem Fp. von 245 - 247° C nach Trocknen im Vakuum erhalten.

Beispiel 18: 3-Benzylamino— 5-metliylcarbamyl-?4'-phenoxybenzoesäure.

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3Q981S/1248

Bei Ersatz von J-Benzylainino-^-carbätboxy—^-pbenyltbiobenzoesäure bei der in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrensweise durch 5-Bei)zylamino-5-carbäfchoxy-4-phenoxybenzoes?iure wird 3-Benzylamino-5-methylcarbamyl-4-j..henoxybenzoesäure mit Fp. 252 ° C gewonnen.

Beispiel 19: 3-Benzylamino-4-phenoxy-5~pi'opylcar'bainylbenzoe-

säure.

Eine Mischung von 0,5 g 3-Benzylamino-5-carbäthoxy-4-

phenoxybenzoesäure und 10 ml n-Propylamin wird 10 Tage lang unter Bückfluß erhitzt. Das überschüssige Propylainin wird im Vakuum abgedampft und der Bückstand in 25 ml heißem Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit entfärbend wirkender Kohle behandelt und filtriert. Aus dem noch heißen Filtrat wird durch Zusatz von η-Chlorwasserstoff säure bis zum Vorliegen eines pll-l'/ertes von 2 3-Benzylamino-4-phenoxy-5-i-'ropylcarbamy !benzoesäure ausgefällt. Die Verbindung wird abgesaugt und hat nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol und Trocknen einen Fp. von 21? - 218° C.

Beispiel 20: 3-Benzylamino-5~n-butylcarbamyl-4-pbeno:x:ybenzoesäure.

Wenn bei dem Verfahren gemäß Beispiel 19 an Stelle von n-Iropylamin 5 ml n-Butylamin verwendet werden und die Reaktionszeit auf 3 Tage herabgesetzt wird, wird 3-Benzylamino-5-n-butylcarbamyl-4-phenoxybenzoesäure mit einem Fp. von 199 - 200,5° C gewonnen.

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224859b

Beispiel 21 : 3-Benzylamino-5-(2-methoxyätbylcarbamyl)-4-phenoxybenzoesäure.

Wenn bei der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise statt n-Propylamin 2-Methoxyätbylamin eingesetzt wird, wird 3-Benzylamino-5-(2-methoxyäthylearbamyl)-4-phenoxybenzoesäure , mit Fp. 164 - 166° C erhalten.

Beispiel 22: 3-Amino-5-carbamyl-4-phenoxybenzoesäure. ¹ A) 3-Amino-5-carbäthoxy-4-i.>henoxybenzoesäure..

1O s Diäthyl-5-amino-4-phenoxyisophthalat werden unter Erwärmen in 75 ml 99 j 9 /tigern Äthanol gelöst und im Verlauf von 1/2 h v/erden unter kräftigem Rühren 2 g einer 88 %lgen Lösung von Kaliumhydroxyd in 25 ml 99>9 %igem Äthanol zugesetzt. Dann wird die Reaktionsmischung unter Rühren 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. ITach Abkühlen wird das überschüssige Ausgangsmaterial durch Zusatz von Wasser ausgefällt und nach Stehenlassen in einem Kühlschrank durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird durch Zusatz von Essigsäure auf einen pH-Wert von 3 gebracht und die ausgefallene 3-Amino-5-öarbäthoxy-4-phenoxybenzoesäure wird durch Absaugen abgetrennt und mit Wasser gewaschen. ITach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol hat die Verbindung "einen Fp. von 171,5 - 172,5° C.

B) 3-Amino-5-carbamyl-4-phenoxybenzoesäure.

Eine Lösung von 3 g 3-Amino-5-carbäthoxy-4-phenoxybenzoe säure in 50 ml einer 25 %igen wässerigen Ammoniaklösung wird bei Raumtemperatur 8 Tage lang im Dunkeln stehengelassen. Dann wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft

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und der Rückstand in 50 DiI Essigsäure gelöst. .Bei Zusatz von 50 ml Wasser zu der lösung kristallisiert beim Kühlen die gebildete 3-Amino-5-carbamyl-^4-pbenoxybenzoesäure aus. Nach Absaugen und Umkristallisieren aus 50 /öigem wässerigem Äthanol hat die Verbindung einen Fp. von 249 - 250 C (Zers.).

Beispiel 23 : 3-Amino-5-metbylcarbaiiiyl-4-pbenoxybenzoesäure . Eine Lösung von 6 g 3-Amino-5-carbäthox,y-4-phenoxybenzoe-säure in 1GO ml wässerigem liothyl&min mit ei-nem Gehalt von 35 % CI-UKH₀ wird bei Raumtemperatur 17 h lang gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 100 ml 50 /öiger wässeriger Essigsäure behandelt, die ausgefallene 3-AL:ino-5-metbylcarbamyl-4-pbenoxybenzoe säure durch Absaugen abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol hat die Verbindung einen Pp. von 209 - 209»5° C.

Beispiel 24: 3-i3enzylamino~5-metbylcarbaniyl-4-phenoxybenzoesäure.

Einer Suspension von 1,8 g 3-Amino-5-inetbylcarbafl]yl-4-phenoxybenzoesäure in 100 ml Essigsäure werden 0,73 S Benzaldehyd zugesetzt. Nach Zusatz von 80 mg Platinoxyd und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfoßiiure wird die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur und einem 7/asserstoffdruck von 1,1 at so lange hydriert, bis die V/aßgerstoffaufnähme vernachlässigbar ist. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit V/asser verdünnt, wobei ^-Benzylamino^-methylcarbamyl-A-pbenoxy-

24t

benzoesäure ausgefüllt wird. 'Die Verbindung wird abfiltriert und mit Wasser¹ gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/ Wasser wird sie mit einem ]?ρ. von 253 - 255>5 0 (Zers.) erhalben. · .

Beispiel 25: 3-Amino-5-raobhylcarbamyl~4—p-toloxybenzoesüure.

A) DLäthyl-5-nibro-4-p-toloxyinophthalat.

Eine LIi.¹JοIumg von 1,G g Kalium-p-kresolab und 9 ö" p-l-resoi wird i-ox'tionsweice bei 90° G mit üiäthyl-4-cn.lür-5-nil<roisophthalat versetzt. Nach Zusab/, von 0,02 g i\Uj...fer^ulver wird die lieaktionSiüifichung 26" h bei 60° G gerührt. Di^ erhaltene oclnielze wird in 100,5 ml n-Kciliumhydroxydlösung gegossen. Hach Rühren und Kühlen wird sie zweimal mit 100 ml Dir-ühyläbhrr exbrahiert. Dor organische Auszug wird mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit wässerigem Äthanol versetzt, um eine-Kristallisation zu bewirken. Das Diäthyl-5-nitro-4-p-toloxyisophthalat wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Die Verbindung wird mit einem Fp. von 57 - 59° G erhalten.

B) Mätbyl-5

Wenn bei dein Verfahren gemäß Beispiel 16 B) statt der Lösung von Diäthyl-5-nitro-4-phenoxyisophthalat in Äthanol eine Lösung von 37,3 g Diäthyl-5-nitro-4-p-toloxyisophthalat in 250 ml Essigsäure verwendet wird, wird Diäthyl-5-amino-4-p-toloxyisophthalat mit einem Fp. von 80 - 82° C gewonnen.

G) 3-Amino-5-carbäthoxy-4-ij-toloxybenzoesäure.

Bei Ersatz von Diäthyl-5-benzylamino-4-x)henylthioiso-

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plitbcilat, ÄUhanol und tiatriuiuhydroxyd bei'dem Verfahren geiaäß Beispiel 9 D) durch 10,3 g Diälhyl-^-aiaino-^-- p-toloxyisophthalat 150 ml Äthanol und 30 i,il n-ITatriurnhydroxyd wird 3-Auino-5-carbäthoxy-'!—χ.-toloxybonzoesüure erhalten. l<\-. 172 - 173,5° C.

-D) 3-j'u;iL no-5-ine thy] carbauyl-^-ρ-fcoloxyben/,oesäure .

Eine Mischung von I, 75 g 5-Aiiij no-^-carbäfchoxy-^f-p-tolo/ybonzoesäure und 17i5 ''<'!- wücserigein l'i-yllijliiAiin i.iit einem Gehalt von 35 ^c/o I.'iothyla-inin wiixl Gü ii liaig aociiongelaG^en. üücrccliüs;jigt-?s 1','ethylaiiiin wird aiKle;;t; 11..] i.ort und durch Zusatz von n-Cl^lorwascierstoffsäure bis pil 3 wird 3-itüino-5-i-iet}'.ylcarbiiwyl-4-_ii.-toioxybenzooQJiure ausgefällt. ITacb Umkrictallisi(ireri aus v/ässerigern Äthanol wird die Verbindung rait einem Fp. von 222 - 223,5 C gewonnen.

Beispiel 26: 3-i3enzylari!.ino-5-methyicarbamyl-^/l-p-toloxy-

benzoesäure·

Eine Suspension von 0,45 g J-Ainino-^-methylcarbamyl-^-ptoloxybenzoesäure in 15 ml '.Yasser wird durch Zusatz von 2n-Natriumhydroxydlösimg auf einen ρΚ-7/ert von 7»5 gebracht. Die erhaltene Lösung wird mit 0,26 g Benzylbroinid vorsetzt und der pH-Wert wird unter Rühren duxch automatische Titration mit ITatriumhydroxyd auf 7,5 gehalten. Sobald der Vex'braiich an Bace vernachlässigbar geworden ist, wird η-Chlorwasserstoffsäure bis zum Vorliegen eines pK-'Yertes von 2 zugesetzt, um 3-3enzylamino-5-metbylcarbaiayl-4"-x)-toloxybenzoesäure auszufällen. Nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol und Trocknen im Vakuum wird die Verbindung mit einem Fp. von 261 - 263° C erhalten.

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303 315/1248 BAD OFUQWAL

Claims (30)

1. Patentansprüche :

   in del¹ X -0-, -8- oder -KH- und E^ Wasserstoff oder eine ali_xbatische Gruppe mit einem "bis 4 uohlenstoffatonieii bedeuten, Ηλ und.E₇ gesättigte oder ungesättigte, ^eradltetti^e oder verzweigte alij. hatische Gruppen mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine aryl- oder heterocyclisch-substituierte aliphatische Gruppe mit einem bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei Rp auch für Wasserstoff stehen kann, und R^, einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest bedeutet, sowie deren jpharmazeutisch annehmbare Salze und Ester.
2. 2. 4—iUiilino-3-benzylamino-5-carbamy!benzoesäure und deren pharmazeutisch annehmbare iSalze und Ester.
3. 3. 4-Anilino-3-benzylaaino-5-methylcarbainy!benzoesäure und deren pharmazeutisch annehi.ibui'e Salze und Ester.
4. 4. 4-Anilino-3-n-butyla;,jiiiu-5-carbainy!benzoesäure und deren pharmazeutisch annehmbare oalze und Enter.
5. 5. 4-Anilino-3-benzylamino-5-diiiiethylcarbaiiiylbenzoesäure und deren pharmazeutisch annehmbare oalze und Ester.
6. 6. 3-3enzylaraino-5-carbai:iyl-4-phenylthiobenzoesäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester.

   " ^7/1 " ν 309815/1248
7. 7. 3-Benzylamino-5-inethylcarbauiyl-4-x)b.enyltbiobenzoesüure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester.
8. 8. 3-3enzylamino-5-äthylcarbamyl-4-phenyltbiobenzoesäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Estei*.
9. 9. 3-Benzylamino-5-(ß-hydroxyüthylcarbamyl)-4-phenylthiobenzoesäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester.
10. 10. 3~3enzylamino-5-carbainyl-4-p-ch].orphenylthiobenzoeE3äure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester.
11. 11 . 3-Benzylamino-5-carbamyl-4-]_jhenoxybenzoesäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester.
12. 12. 3-3enzylainino-5-metbylcarbamyl-4-phenoxybenzoesäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester.
13. 13· 3-Benzylamino-4-phenoxy-5-propylcarbamy!benzoesäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester.
14. 14. 3-Benzylamino-5-n-butylcarbamyl-4-phenoxyberizoesäure· und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester.
15. 15· 3-Benzyloinino-5-(2-methoxyäthylcarbarnyl)-4-phenoxybenzoesäure und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester.
16. 16. 3-3enzylamino-5~methylcarbamyl-4-j)-töloxybenzoesäure und deren pharmazeutisch■annehmbare Salze und Ester.
17. 17· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Vei-bindung der allgemeinen Formel

    COOH

    - 32 -

    3U3015/1248

    in der X, ]L· , E₂ ^{un<i e}zl ^^{e in} Anspruch 1 angegebene Befleutung haben, oder ein Ester einer solchen Verbindung einer Alkylierung unterworfen wird.
18. 18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

    JL

    YOG ^^^""^ COOH

    in der E₇, E^ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und -GOY eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete reaktionsfähi ge Gruppe darstellt, oder ein Ester dieser Verbindung mit einem Amin der Formel

    in der E^ und Ep die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.
19. 19· Verfahren nach Ansjj-ruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet wird, in der die -COY-G-ruppe für eine Hiederalkylestergruppe steht.
20. 20. Verbindungen der allgemeinen Formel .

    3Ü3815/

    in der X, IL·, R„ und R^_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren Ester.
21. 21. 3-Amino-4-anilino-5-carbamylbenzαesäure.
22. 22. 3-Araino-4-aiiilino-5-Biethylcarbamylbenzoesäure.
23. 23 · 3-Ainino-4-anilino-5-äimethylcarbamy!benzoesäure.
24. 24. 3-Amino-5-carbamyl-4-phenoxybenzocc;:"ux^>e.
25. 25· 3-Amino-5-;aetbylcarbamyl-4-phenoxybenzoesäure.
26. 26. 3-Amino-5-methylcarbarayl-4-p-toloxybenzoesäure .
27. 27· Verbindungen der allgemeinen Formel

    , (III)

    YOG ' ^>^ ^ GOOH

    in der B^, R₁, und X wie in Anspruch 1 definiert sind und -COY ein reaktionsfähiges Derivat einer Carboxylgruppe darstellt, oder deren Ester.
28. 28. 3-3enzylamino-5-carbäthoxy-4-phenylthiobGnzoesäure.
29. 29· 3-Berizylaraino-5-carbu^hoxy-4-p-cblorpheiiyltbiobenzoesäure.
30. 30. 3-3enzylamino-5-carbäthoxy-4-phenoxybeiizoesäure.

    - 34 18.9.1972 Dr.L/S

    3D9815./124S»