AT357543B - Verfahren zur herstellung von pyrimidin- derivaten und deren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyrimidin- derivaten und deren salzen

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AT357543B
AT357543B AT276778A AT276778A AT357543B AT 357543 B AT357543 B AT 357543B AT 276778 A AT276778 A AT 276778A AT 276778 A AT276778 A AT 276778A AT 357543 B AT357543 B AT 357543B
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Istvan Dipl Ing Chem D Hermecz
Zoltan Dipl Ing Chem Meszaros
Agnes Dipl Ing Chem Horvath
Lelle Vasvari
Gabor Dr Nagy
Sandor Dr Virag
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und deren Salzen. 



   In der allgemeinen Formel (I) steht
R für Wasserstoff, für gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Alkylgruppe mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder
Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,   R1   für Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen,   Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe   mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffato- men, Aralkoxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkylthio-, Alkoxycarbonyl- oder.

   Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für Cyano-, Trifluor- methyl-, Nitro- oder Hydroxylgruppe und   H2   für Wasserstoff, Halogen oder Alkylgruppe mit   l bis   6 Kohlenstoffatomen, während die gestrichelte Linie einen gegebenenfalls ankondensierten Benzolring bedeutet, der gegebenenfalls durch die Gruppen   R"und/oder R** substituiert   sein kann, wobei   R und R"unabhängig   voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, für Alkylthio-, Alkylsulfinyl-,

   Alkylsulfonyl-oder Alkoxycarbonylgruppe mit je- weils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder
R3 und   R"an   zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bilden. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die Bedeutung der übrigen Substituenten sowie der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist, wurden früher hergestellt, indem man Dialkyl-2-heteroaryl-aminomethylen-malonate der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin   R   für Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die Bedeutung der übrigen Substituenten sowie der gestrichelten Linie die gleiche wie oben ist, thermisch cyclisierte (J. Am. Chem. 
 EMI1.3 
 



   Gemäss der GB-PS Nr. 1, 147, 760 und der US-PS Nr. 3, 907, 798 werden aus den Isopropyliden-2-   - heteroaryl-aminomethylen-malonaten   der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 durch bei   2500C   vorgenommener Cyclisierung in Diphenyl (eutektisches Gemisch aus Diphenyl und Diphenyläther) die gegebenenfalls kondensierten Pyrido   [   2a] pyrimidinderivate der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 hergestellt (in den Formeln ist die Bedeutung von   R', R\   der gestrichelten Linie,   R3 und R4 die   gleiche wie oben). Bei diesem Verfahren beträgt die Ausbeute 25 bis 60%. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isopropyliden-2-heteroaryl-aminomethylen-malonat der allgemeinen Formel (III), worin   R', R , R", R'* und   der gestrichelte Formelteil die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Gemisches aus Polyphosphorsäure und Phosphoroxychlorid als saure Kondensationsmittel cyclisiert und das Reaktionsgemisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   R-OH, (V)    worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, zersetzt und in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls die Gruppe R zu einer andern Gruppe R umbildet und/oder aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Basen oder Säuren Salze bildet oder die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus ihren Salzen freisetzt. 



   Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Ringschluss bei niedrigeren Temperaturen in ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden können,   d. h.   unter den Bedingungen des Ringschlusses keine Decarboxylierung eintritt, wie dies bei den bekannten Cyclisierungsbedingungen der Fall ist (s. 



  GB-PS Nr. 1, 147, 760 und US-PS Nr. 3, 907, 798). 



   Ferner stellte sich überraschenderweise heraus, dass auch keine Decarboxylierung eintritt, wenn man das Reaktionsgemisch nach der Ringschlussreaktion mit einem Alkohol zersetzt, sondern dass eine Umesterung erfolgt. Auf diese Weise können die jeweils gewünschten Ester der allgemeinen Formel (I) direkt erhalten werden. Die Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fallen beim Abkühlen in kristalliner Form aus und können in einfacher Weise isoliert werden. 



   Die   Ringschlussreaktion   kann bei 50 bis   200 C,   vorzugsweise bei 90 bis   150 C   vorgenommen werden. Zur Zersetzung des Reaktionsgemisches kann vorteilhaft ein Alkohol der allgemeinen Formel (V) verwendet werden, in der R für gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiertes, gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder Wasser. Besonders bevorzugt wird mit Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Benzylalkohol oder Cyclohexanol zersetzt. Gewünschtenfalls kann aus dem erhaltenen Hydrochlorid einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) die Base freigesetzt werden und/oder diese zu einem andern Säureadditionssalz umgesetzt werden. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R nicht Wasserstoff ist, können gewünschtenfalls sauer oder basisch hydrolysiert werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewonnen werden, in denen R für Wasserstoff steht. Ferner können gewünschtenfalls Verbindungen 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 der allgemeinen. Formel (I), in denen R für Wasserstoff steht, mit einem Gemisch aus dem gewünschten Alkohol und Salzsäuregas oder dem Alkohol und Schwefelsäure verestert werden. Auf diese Weise gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht. 



   Die als Ausgangsstoffe erforderlichen   2-Heteroaryl-aminomethylen-malonsäureisopropylidenester   der allgemeinen Formel (III) können gemäss der GB-PS Nr. 1, 147, 759 aus   2-Heteroarylaminen   und Isopropylidenmalonat in Gegenwart von Orthoameisensäuretriäthylester hergestellt werden. Als Heteroarylamine finden dabei bevorzugt 2-Aminopyridin- und 2-Aminochinolin-Derivate Verwendung,   z. B.   2-AminQ-methylpyridine, 2-Amino-halogenpyridine,   2-Amino-alkoxycarbonylpyridine,   2-Amino-alkoxypyridine, 2-Aminopyridin, 2-Aminochinolin, 2-Amino-halogenchinoline, 2-Amino-alkoxychinoline, 2-Amino-alkenyloxychinoline,   2-Amino-methylendioxychinoline.   



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden einesteils als wertvolle Intermediäre bei der Herstellung von analgetischen, entzündungshemmenden und antiarteriosklerotischen Arzneimitteln verwendet, zum andern können einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an sich oder im Gemisch mit geeigneten, inerten, nichttoxischen, festen oder flüssigen   Träger- oder Streck-   mitteln zur Herstellung antibakterieller, fungizider oder gegen allergische Reaktionen wirksamer Arzneimittel verwendet werden. 



   Bei ihrer Verwendung als Arzneimittelwirkstoff werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt in Form ihrer mit physiologisch verträglichen Säuren gebildeten Säureadditionssalze oder der mit anorganischen Basen gebildeten Salze eingesetzt. 



   Geeignete Säureadditionssalze sind unter anderem   z. B.   die mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Fumarsäure usw. gebildeten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff steht, können bevorzugt auch in Form ihrer mit pharmazeutisch geeigneten organischen Basen, zweckmässig Aminoalkoholen,   z. B.   Äthanolamin, bzw. anorganischen Basen, vorzugsweise Alkalilaugen, insbesondere Natriumhydroxyd, gebildeten Salze verwendet werden. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, jedoch ohne Einschränkung auf diese, näher erläutert. 



   Beispiel 1 : 13, 1 g (6-Methyl-pyrid-2-yl)-aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester werden in einem Gemisch aus 30,6 g Phosphoroxychlorid und 4,0 g   Polyphosphorsäure   auf einem Ölbad der Temperatur 135 bis 1400C so lange erwärmt, bis die Salzsäuregasentwicklung aufhört. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml Äthanol zersetzt. Die beim Abkühlen kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.   12, 3   g (91, 6%) 6-Methyl-4-oxo-4H-pyrido   [1, 2a]   pyrimidin-3-carbonsäureäthylester-hydrochlorid werden erhalten. Aus dem Hydrochlorid wird mit 10% iger Natriumcarbonatlösung die Base freigesetzt und aus Äthanol umkristallisiert.

   Der erhaltene 6-Methyl-4-oxo-4H-pyrido [1, 2a] pyrimidin-   - 3-carbonsäureäthylester   schmilzt bei 99 bis   1010C.   



   Analyse für   CHNOg :   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 17% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 06% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 08% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 14% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 11%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.2 
 aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man zum Zersetzen des Gemisches Isopropanol zugibt. In 88%iger Ausbeute wird 6-Methyl-4-oxo-4H-pyrido   [1, 2a) -   
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> :Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 41% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 38% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 24% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 69% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 44%.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Beispiel 3 : Man geht vom (6-Methyl-pyrid-2-yl)-aminomethylen-malonsäur-isopropylidenester aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet als Alkohol jedoch n-Propanol. Der erhaltene 6-Methyl-4-oxo-4H-pyrido   [   2a]pyrimidin-3-carbonsäur-n-proylester schmilzt bei 99 bis 100 c. 



   Analyse für C13H14N2O5 : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 41% <SEP> H <SEP> 5,73% <SEP> N <SEP> 11,38%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,28% <SEP> H <SEP> 5,70% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 42%.
<tb> 
 



   Beispiel 4 : Man geht vom   (6-Methyl-pyrid-2-y1) -aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester   aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, zersetzt das Reaktionsgemisch jedoch mit n-Butanol. Der erhaltene 6-Methyl-4-oxo-4H-pyrido   [ 1., 2a ] pyrimidin-3-carbonsäure-n-butylester   schmilzt bei 92 C. 



   Analyse für C14H16N2O3; 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 0 <SEP> 64, <SEP> 56% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 19% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 79% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 76% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 16% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 80%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 5 : Man geht von   Pyrid-2-yl-aminomethylen-malonsäure-isopropylester   aus, arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise und zersetzt das Reaktionsgemisch mit Äthanol. Der erhaltene 4-Oxo-4H-pyrido [1,2a]pyrimidin-3-carbonsärueäthylester schmilzt bei   lll.  C.   



   Analyse für C11H10n2O3; 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 50,55% <SEP> H <SEP> 4,62% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 84%
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 50,38% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 58% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 93%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.4 
 mit Äthanol wird   9-Methyl-4-oxo-4H-pyrido     [ 1, 2a]   pyrimidin-3-carbonsäureäthylester erhalten, der bei 1490C schmilzt. 



   Analyse für   CHNO, :   
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,10% <SEP> H <SEP> 5,17% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 06% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 24% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 31% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 11%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 7 : Man geht von (4-Methylpyrid-2-yl)-aminmethyl-malosäru-isoproylidenester aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Nach Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Äthanol wird 8-Methyl-4-oxo-4H-pyrido [1, 2a ] pyrimidin-3-carbonsäureäthylester erhalten, der bei 172 bis 1730C schmilzt. 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 
<tb> 
<tb> :Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 17% <SEP> N <SEP> 12,06%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 08% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 24% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 15%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 8 : Man geht von (5-Methylpyrid-2-yl)-aminmethyl-malosäru-isoproylidenester aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Nach dem Zersetzen des Reaktionsgemisches wird 7-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin-3-carosäruethylester erhalten, der bei 1370C schmilzt. 



   Analyse für   CHHN ;, Oj :   
 EMI4.8 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 17% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 06% <SEP> 
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 62,18% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 14% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 01%. <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Beispiel 9 : Man geht von   (6-Äthyl-pyrid-2-yl)-aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester   aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Nach Zersetzen des Gemisches mit Äthanol wird 6-Äthyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2a]pyrimidin-3-caronsäurethylester erhalten, der bei   89 C   schmilzt. 



   Analyse für   CHNO :   
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,41% <SEP> 1-1 <SEP> 5,73% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 38%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 55% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 74% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 40%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 10 : Man geht von (4,6-Dimethyl-pyrid-2-yl)-aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Nach Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Äthanol wird 6, 8-Dimethy-4-oxo-4H-pyrido[1,2a]-pyrimidin-3-oarbonsäthylester erhal ten, der bei 150 C schmilzt. 



   Analyse für c13H14N2O5: 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,41% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP> N <SEP> 11,38%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 39% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 80% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 45%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 11 : Man geht von   (5-Chlor-pyrid-2-yl)-aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester   aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Nach Zersetzen des Gemisches mit Äthanol wird 7-Chlor-4-oxo-4H-pyrido   [   2a]pyrimidin-3-caronsäreeäthylester erhalten, der bei 1340C schmilzt. 



   Beispiel 12 : Man geht von (5-Äthoxycarbonyl-pyrid-2-yl0-aminomethylen-malonsärue-isopropylidenester aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Nach Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Äthanol wird 4-Oxo-4H-pyrido [1,   2a] pyrimidin-3, 7-di- (carbonsäureäthylester)   erhalten, der bei 1170C schmilzt. 



   Analyse für   CHNOs :   
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,11% <SEP> H <SEP> 5,07% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 07% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 02% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 20% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 12%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 13 : Man geht von   Chinolin-2-yl-aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester aus   und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Nach Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Äthanol wird 4-Oxo-1H-pyrimido [1,2a]chinolin-2-carbonsäurethylester erhalten, der bei 89 bis   900C   schmilzt. 



   Analyse für   Cl.   H12N2O3: 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 16% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 52% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 46%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 14% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 49% <SEP> N <SEP> 10). <SEP> 32%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.5 
 aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Nach Zersetzen des Gemisches mit Methanol wird   6-Methyl-4-oxo-4H-pyrido   [1,2a]Pyrimidin-3-carbonsäuremethylester erhalten, der bei 137 bis 139 C schmilzt. 



   Analyse für C11H10N2O3: 
 EMI5.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,55% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 62%. <SEP> N <SEP> 12. <SEP> 84%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 70% <SEP> d <SEP> 4, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 80%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 15 : Man geht von (6-Methyl-yrid-2-yl)-aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser zersetzt und dann sein PH-Wert mit 10%iger Natriumcerbonatlösung auf 3 bis 4 eingestellt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Die 6-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin-3-car- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 bonsäure hat einen Zersetzungspunkt von 188 bis 190 C. 



   Analyse für C10H8N2O3: 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 58,82% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 95% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 72% <SEP> 
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 58,75% <SEP> H <SEP> 3,96 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 68%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 16 : Man geht von   (4-Methoxy-chinulin-2-yl)-aminomethylen-malonsäure-isopropyliden-   ester aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthanol zersetzt. Der erhaltene 6-Methoxy-l-oxo-lH-pyrido [1, 2a] chinolin-2-carbonsäureäthylester schmilzt bei 130. bis 132 C. 



   Analyse für   C H N2 0 :   
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 42% <SEP> H <SEP> 4,73% <SEP> N <SEP> 9,39%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64,60% <SEP> H <SEP> 4,78% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 36%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 17 : Man geht von Chinoli8n-2-yl-aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Das Reaktionsgemisch wird mit Methanol zersetzt. Der erhaltene   l-Oxo-lH-pyrimido   [1,2a]chinolin-2-carbonsäurethylester schmilzt bei 167 bis 168 C. 



   Analyse für   CHNj. O, :   
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 66,14% <SEP> H <SEP> 3,96% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 02% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 25% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 89% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 05%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel   18 :   Man geht von   Chinolin-2-yl-aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester aus   und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Das Reaktionsgemisch wird mit n-Propanol zersetzt. Der erhaltene 1-Oxo-1H-pyrimido [1, 2a] chinolin-2-carbonsäureäthylester schmilzt bei 81 bis 82 C. 



   Analyse für C15H14N2O3: 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,08% <SEP> H <SEP> 5,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 9,93%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 94% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 98% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 05%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 19 : Man geht von Chinolin-2-yl-aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Das Reaktionsgemisch wird mit Isopropanol zersetzt. Der erhaltene   l-OxQ-lH-pyrimido     [   2a ]chinolin-2-carbonsäure-isopylester schmilzt bei 166 bis 167 C. 



   Analyse für   Ci H NOg :   
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 68,08% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 9,93%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 18% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 06% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 65%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 20 : Man geht von Chinolin-2-yl-aminomethylen-malonsäure-isopropylindenester aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Das Reaktionsgemisch wird mit n-Butanol zersetzt. Der erhaltene 1-oxo-1H-pyrimido   [   2a ] chinolin-2-carbonsäure-n-butylester schmilzt bei 76 bis 77 C. 



   Analyse für C17H16N2O3: 
 EMI6.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 91% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 44% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 45% <SEP> 
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 68,80% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 48%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel   21 :   Man geht von   Chinolin-2-yl-aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester   aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise und zersetzt das Reaktionsgemisch mit Benzyl- 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 alkohol. Der erhaltene   l-Oxo-lH-pyrimido     [1,   2a] chinolin-2-carbonsäurebenzylester schmilzt bei 113 bis   114'C.   



   Analyse für C29H14N2O2: 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72,72% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 28% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 51% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 68%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 22 : Man geht von   (4-Methoxy-chinolin-2-yl)-aminomethylen-malonsäure-isopropyliden-   ester aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser zersetzt. Die erhaltene   6-Methoxy-1-oxo-1H-pyrimido     [ 1, 2a]   chinolin-2-carbonsäure schmilzt bei 220 C. 



   Analyse für   CHN :   
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,22% <SEP> H <SEP> 3,73% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 37%
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 61,985 <SEP> H <SEP> 3,75% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 40%.
<tb> 
 



   Beispiel 23 : Man geht von   (4-Chlor-chinolin-2-yl)-aminomethylen-malonsäure-isopropylidenester   aus und arbeitet auf die im Beispiel 1 angegebene Weise. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthanol zersetzt. Der erhaltene 6-Chlor-1-oxo-1H-pyrimido   [   2a] chinolin-2-carbonsäureäthylester schmilzt bei   179'C.   



   Analyse für   CHNCl :   
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 52% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 66% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 25% <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 71% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> H <SEP> % <SEP> N <SEP> % <SEP> Cl <SEP> %.
<tb> 
 



   Beispiel   24 :   Man arbeitet nach Beispiel 1, geht von Isopropyliden- [ (3-äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-malonat aus und zersetzt das Reaktionsgemisch mit Äthanol. Das erhaltene Diäthyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2a]pyrimidin-3,9-dicarbosylat schmilzt bei 106 bis 108 C. 



   Analyse für C14H14N2O5: 
 EMI7.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,93% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 86% <SEP> N <SEP> 9,66%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 48% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 86% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 65%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.5 
 Analyse für C13N12N2O5: 
 EMI7.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,72% <SEP> H <SEP> 4,38% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 14% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,97% <SEP> H <SEP> 4. <SEP> 28% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 09%.
<tb> 
 



   Beispiel 26 : Man arbeitet nach Beispiel   1,   geht von Isopropylindn-[(4-äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen]-malonat aus und zersetzt das Reaktionsgemisch mit Äthanol. Das erhaltene Diäthyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2a]pyrimidin-3,78-dicarboxylat schmilzt bei 132 bis 134 C. 



   Beispiel 27 : Man arbeitet nach Beispiel   1,   geht von Isopropyliden-[(4-äthoxycarbonyl-2-pyridyl)-aminomethylen] -malonat aus und zersetzt das Reaktionsgemisch mit Methanol. Das erhaltene Äthyl-3-methoxyoarbonyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2a]pyrimidin-8-carboxylat schmilzt bei 148 bis 1500C. 



   Analyse für C13H12N2O5: 
 EMI7.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,72% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 38% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 14%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,36% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 38% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 02%. <SEP> 
<tb> 
 



  Beispiel 28 : Man arbeitet nach Beispiel   1,   geht von Isopropyliden-[ (5-äthoxycarbonyl-2-pyri- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 Analyse für   CHNO., :   
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 72% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 39% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 14%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 25% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 27% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 98%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 29 : Man arbeitet nach Beispiel   1,   geht von Isopropyliden-[(-4-äthoxy-2-chinolyl)- -aminomethylen]-malonat aus und zersetzt das Reaktionsgemisch mit Äthanol. Das erhaltene Äthyl- -6-äthoxy-1-oxo-1H-pyrimido[1,2a]chinolin-2-carbonxylat schmilzt bei 145 bis 146 C. 



   Analyse für C17H18N2O4: 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 38% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 16% <SEP> N <SEP> 8,97%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 50% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 29% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 06%.
<tb> 
 Beispiel 30 : Man arbeitet nach Beispiel   1,   geht von Isopropyliden-[(4-pieridingo-2-chinolyl)- 
 EMI8.4 
 unter Zersetzung von 223 bis 224 C. 



   Analyse für   C2: ;, N,N C1 :   
 EMI8.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61. <SEP> 92% <SEP> H <SEP> 5,72% <SEP> N <SEP> 10,83%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 11% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 81% <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 90%. <SEP> 
<tb> 
 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel EMI8.6 worin R für Wasserstoff, für gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R2 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffato- men, Aralkoxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkylthio-, Alkoxycarbonyl- oder Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für Cyano-, Trifluor- methyl-, Nitro- oder Hydroxylgruppe und R 2 für Wasserstoff, Halogen oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, während die gestrichelte Linie einen gegebenenfalls ankondensierten Benzolring bedeutet,
    der gegebenenfalls durch die Gruppen R3 und/oder R* substituiert sein kann, wobei R2 udn R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, EMI8.7 <Desc/Clms Page number 9> AlkoxycarbonylgruppeR3 und R .
    an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bilden, sowie der mit Säuren oder Basen gebildeten Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isopropyliden-2-heteroaryl-aminomethylen-malonat der allgemeinen Formel EMI9.1 worin die Bedeutung von R', RI, der gestrichelten Linie, HI und BI die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines Gemisches von Polyphosphorsäure und Phosphoroxychlorid als saure Kondensationmittel cyclisiert und das Reaktionsgemisch mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-OH, (V) worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, zersetzt und in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    gewünschtenfalls die Gruppe R zu einer andern Gruppe R umbildet und/oder aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Basen oder Säuren Salze bildet oder die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus ihren Salzen freisetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (III) einsetzt, in denen R'für Wasserstoff, Halogen, Hydroxylgrup- pe, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy-oder Alkinyloxygruppe mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio-oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, R2 für Wasserstoff, Halogen oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, die gestrichelte Linie einen gegebenenfalls ankondensierten Benzolring bedeutet, der gegebenenfalls durch Gruppen R und R'* substituiert ist, wobei R und R'unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    für Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R und R"an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden zusammen eine Methylendioxygruppe bilden.
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cycliserung bei 50 bis 200 C, vorzugsweise bei 90 bis 150"C vornimmt.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (V) zersetzt, in der R für gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch mit Wasser zersetzt.
    6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch mit Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Benzylalkohol oder Cyclohexanol zersetzt.
    7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, mit verdünnter Lauge, vorzugsweise mit 5%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung, hydrolysiert und auf diese Weise Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, in denen R für Wasserstoff steht.
    8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff steht, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von R die gleiche wie im Anspruch 4 ist, vorzugsweise in Gegen- <Desc/Clms Page number 10> wart von Salzsäuregas verestert und auf diese Weise Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält, in denen R für gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.
    9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen Säuren das Säureadditionssalz herstellt.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure einsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff steht, mit pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen Basen Salze bildet.
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