DE2308553A1 - Aromatische ketonderivate - Google Patents
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Description
Patentanwälte
Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr.K.Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
t MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH «60 820
Case 72.06402
Pierre Fabre S.A., Paris 8e/Frankre.ich
48, Rue de Bassano
Aromatische Ketonderivate
Aromatische Ketonderivate
Die Erfindung betrifft aromatische Ketonderivate, die als Arzneimittel
zur Verhinderung und zur Behandlung von Entzündungszustän· den dienen.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate, die auf
oralem, lokalem, rektalem oder parenteral em Wege verabreicht werden können und die neuen erfindungsgemäßen Derivate als solche
oder zusammen mit anderen V/irkstoffen enthalten.
oder zusammen mit anderen V/irkstoffen enthalten.
Die erfindungsgemäßen aromatischen Ketonderivate entsprechen der folgenden allgemeinen Formel
a 0, 1 oder 2,
b und c 0, 1 oder 2 (jedoch nicht gleichzeitig 0),
A eine CH -Gruppe, eine HH-Gruppe oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe,
A eine CH -Gruppe, eine HH-Gruppe oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe,
, . 309835/120«
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Glycerylgruppe,
R1 und Rp Wasserstoffatome, Hydroxygruppen, Alkylgruppen, AIkoxygruppen
oder Halogenatome,
R3 und R. Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen, Tri-
> fluorrnethylgruppen, Alkoxygruppen, Carboxylgruppen oder
Alkylcarboxylgruppen und
R1- ein Wasserstoffatom oder eine niedrigniolekulare Alkylgruppe
bedeuten.
Die genannten erfindungsgemäßen Derivate können unter Anwendung
verschiedener Verfahrensweisen hergestellt werden:
A. Efrit Hilfe von Friedel-Crafts-Reaktionen
1) Durch Öffnung des Anhydrids
Beispiel: 3,4-Dimethyl-desoxybenzoin-carbonsäure-2 '
Dieses Produkt, das man gleichzeitig mit dem Isomeren, der 2-(3 ' ,4'-Dimethylbenzyl^phenylessigsäure der Formel
I, erhält, wird dadurch abgetrennt, daß man die 3,4-Dimethyl-desoxybenzoin-carbonsäure-2· der Formel II
durch Erhitzen in das Lacton der Formel III überführt, aus dem man durch Behandeln mit alkoholischem Natriumhydroxydlösung
die Ausgangssäure zurückbildet. Diese Reaktion verläuft nach dem im folgenden angegebenen
Reaktionsschema:
309835/1208
309835/1208
Zu einer Suspension von 0,3 Mol Homophthalsäureanhydrid in 4Θ0 ecm o-Xylol gibt man 0,63 Mol Aluminiumchlorid. Man erhitzt
3 Stunden auf 75°C und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man hydrolysiert die Reaktionsmischung mit
700 g Eis und 300 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsaure.
Man vertreibt das o-Xylol durch Wasserdampfdestillation und läßt dann den Rückstand atuf Raumtemperatur sich abkühlen. Es
scheidet sich eine feste beigefarbene Masse ab, die man abfiltriert
und an der Luft trocknet. Das erhaltene rohe Produkt wird 30 Minuten auf 200°C erhitzt und nach dem Abkühlen mit
einer Bicarbonatlösung behandelt. Man filtriert das unlösliche
Lacton der Formel III ab und trocknet es. Die erhaltene wäßrige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Hierbei
fällt die 2-(3',4'-Dimethylbenzoyl^phenylessigsäure in Form
von weißen Kristallen aus. Man erhält 33 g dieser Säure.
Summenfortnel: C17H^gO3
Schmelzpunkt: 143 bis 144°C
Schmelzpunkt: 143 bis 144°C
Dünnschichtchromatographie (Merck F 254) Lösungsmittel: Äthylacetat/Petroläther-Mischung (30/70)
Entwicklung: Ultraviolettlicht
Rf-Wert: 0,60
Rf-Wert: 0,60
Herstellung der 3f4-Dimethyl-desoxybenzoin-carbonsäure-2'
(Verbindung der Formel II)
Man erhitzt eine Suspension von 20 g des Lactons in 400 ecm
Äthanol (95°) und 200 com 10%-iger Natriumhydroxydlösung während
4 Stunden am Rückfluß. Man engt die Lösung ein, gibt 600 ml Wasser hinzu und säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure
an· Man erhält 20 g (Ausbeute 90 %) des Produktes in Form von weißen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in
Dimethylacetamid und Methylenchlorid löslich sind.
Summenformel: c^7H^g°3
Schmelzpunkt: 169 bis 1700C
Schmelzpunkt: 169 bis 1700C
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Dünnschichtchromatographie (Merck F 254) Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/ßenzol-Mischung (2/I8/8O)
Entwicklung: Ultraviolettlicht Rf-Wert:
O, 82
Im folgenden seien gewisse Derivate angegeben, die nach dem
obengenannten Verfahren erhalten wurden:
la) 2-(p-Methoxybenzoyl)-phenylessigsäur e
O-CH-
Summenformel: C.CU^.O.
J-D 14 4
Schmelzpunkt: 150 bis 151°C
Man erhält die Verbindung in Form von beigefarbenen Kristallen,
die in Wassser unlöslich und in Methylenchlorid löslich sind.
Dünnschichtchromatographie (Merck F 254) Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/ßenzol Mischung (2/8/90)
Entwicklung: Ultraviolettlicht und Joddampf Rf-Wert:
0,72
Ib) 4-Methoxy-desoxybenzoin-carbonsäure-2'
.-0-CH-.
Summenformel: C,,H,,0.
ib 14 4
Schmelzpunkt: 172°C
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Man erhält die Verbindung in Form von weißen Kristallen, die
in Wasser unlöslich und in Methylenchlorid löslich sind.
Dünnschichtchromatographie (Merck F 254) Lösung stnit tel: Essigsäurc'/Dioxan/ßenzol-Mischung (2/8/90 )
Entwicklung: Ultraviolettlicht
Rf-Wert: 0,46
Rf-Wert: 0,46
Ic) Desoxybenzoin-carbonsäure-2'
-COOH
Summenformel: c-i 5Hi2°3
Schmelzpunkt: 164°C
Schmelzpunkt: 164°C
Man erhält die Verbindung in Form von weißlichen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Äthanol und Dimethylacetamid
löslich sind.
Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydplatten Merck
F 254)
Lösungsmittel: Benzol/Dioxan/Essigsäure-Mischung (90/6/2)
Entwicklung: Ultraviolettlicht und Joddampf
0,76
Beispiel: 5-(a-Phenyl-a-äthylacetyl)-o-kresotinsäure
(Verbindung der Formel IV)
Diese Verbindung' erhält man gemäß dem in folgenden angegebenen
Reaktionsschema:
Rf-Wert:
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CIL
CO2H
(IV)
Zu 0,5 Mol KresotinsMure, gelöst in 100 ecm Nitrobenzol,
gibt man in Gegenwart von 0,125 Mol Aluminiumchlorid tropfenweise
0,05 Mol 2-Phenylbutyrylchlorid. Man läßt 50 Stunden
bei Raumtemperatur stehen und hydrolysiert, indem man die Mischung über 100 g zerstoßenes Eis und 30 ecm Chlorwasserstoff
säure gießt. Man entfernt das Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation. Man filtriert und kristallisiert
.aus einer Äthanol/Wasser-Mischung um. Man erhält 15,6 g
(Ausbeute 82 %) des Produktes in Form von beigefarbenen
Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Alkohol und Dirnethylacetamid
löslich sind.
Summenformel: cieH18°4
Schmelzpunkt: 166°C
Schmelzpunkt: 166°C
DUnnschichtchromatographie (Merck F 254) Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/ßenzol-Mischung (2/18/80)
Entwicklung: Ultraviolettlicht Rf-Wert: 0,48
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren erhalten:
2a) 5-(p-Fluorphenylacetyl)-o-kresotinsäure
Diese Verbindung erhält man in Form von weißen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Alkohol und Dimethylacetamid
löslich sind.
Summenformel: cifiHi3O4F
Schmelzpunkt: 218 bis 22O°C
Schmelzpunkt: 218 bis 22O°C
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Dünnschichtchromatographie (Merck F 254) Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/Benzol-Mischung (2/ΐε/βΟ)
Entwicklung: Ultraviolettlicht
Rf~Wert: 0,38
Rf~Wert: 0,38
2b) S-Phenacetyl-o-kresotinsäure
0OH
Man erhält die Verbindung in Form von weißen Plättchen, die in Wasser unlöslich und in Natriumbicarbonatlösung, Äthanol.
Propylenglykol, Dimethylacetamid, Äther und chlorierten Lösungsmitteln
löslich sind.
Summenformel: cicHi404 '
Molekulargewicht: 270,3
Schmelzpunkt: 213°C
Schmelzpunkt: 213°C
Dünnschichtchromatographie (Merck F 254) Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/ßenzol-Mischung(5/25/70)
Entwicklung: Ultraviolettlicht
Rf-Wert: 0,66
Rf-Wert: 0,66
Das genannte Verfahren kann auch zur Herstellung der im folgenden angegebenen Derivate angewandt werden:
5-(p-Chlorphenoxyacetyl)-salicylsäure,
5-Phenoxyacetylsalicylsäure, ,
5-(Trifluormethylbenzoyl)-o-kresotinsäure,
5-(Chlorphenacetyl)-o-kresotinsäure und 5-(p-Methoxyphenacetyl)-o-kresotinsäure.
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B. Durch Kondensation eines Säurechlorids mit einem Carbanion
eines Homophthal s'iureanhydrids
Beispiel: Herstellung der 3^-Dichlor-desoxybenzoin-carbonsäure-2'
(Verbindung der Formel V)
Diese Verbindung erhält mam gemäß dem im folgenden angegebenen
Reaktionsschema:
Zu einer Suspension von 24,33 g Homophthalsäureanhydrid in
400 ml wasserfreiem Äther gibt man spatelspitzenweise 11,25 g Natriunihydrid in Form einer 50%-igen Suspension in Öl. Man erhitzt
während 11 Stunden am Rückfluß und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man gibt 31,42 g 3,3-Dichlorbenzoesäurechlorid,
gelöst in 100 ml wasserfreiem Äther, hinzu. Man erhitzt 9 Stunden am Rückfluß und läßt über Nacht bei Raumtemperatur
stehen. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 700 g zerstoßenes Eis und 300 ml 10%-ige Natriumhydrcxydlösung,
setzt 8CO ml Wasser hinzu und läßt unter Rühren stehen.
Man extrahiert zweimal mit Äther und erhitzt die wäßrige Phase während l/2 Stunde auf 1000C. Dann läßt man auf Raumtemperatur
abkühlen und säuert durch Zugabe einer 10%-igen Sulfonsäurelösung an. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur
stehen und filtriert die gebildeten Kristalle ab. Man kristallisiert aus Benzol in der Wärme um und erhält 20 g (Ausbeute
50 %) des Produktes der Formel V in Form von weißen Kristallen, die in Wasser unlöslich, in Chloroform wenig löslich
und in Aceton löslich sind.
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Sunimenf ormel: C15
Schmelzpunkt: 174 bis 176°C
Schmelzpunkt: 174 bis 176°C
IR-Spektrum: Vc_0 (Saure) bei 1690 cm
V„ _ (Keton) bei 16 80 cm"1
Dünnschichtchromatographie (Merck F 254)
Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/ßenzol-Mischung (4/25/90)
. Entwicklung: Ultraviolettlicht und Joddampf Rf-Wert:
0,88
In gleicher V/eise erhält man mit Hilfe dieses Verfahrens die
folgenden Verbindungen:
B.l)4-Fluor-descxybens:oin-carbonsäure-2 '
Diese Verbindung erhält man in Form von weißen Kristallen, die in Wasser unlöslich, in Chloroform wenig löslich, in
Äther löslich und in Dimethylformamid gut löslich sind.
Summenformel: C
,c
Schmelzpunkt: 186 bis 187 C
IR-Spektrum: ^r-O ^Keton und Säure) bei 16 70 cm
-1
Dünnschichtchrcmatcgraphie (Merck F 254) Lösungsmittel: Ferroläther/Benzol/üioxan/Essigsäure-
Mischung (55/40/4,5/0,5)
Entwicklung: Ultraviolettlicht Rf-Wert: 0,32
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B.2) 3-Trifluormethyl-desoxybenzoin-carbonsäure-2
Diese Verbindung erhält man in Form von weißen Kristallen, die in Wasser unlöslich und* in Äther und Aceton löslich
sind.
Summenformel: C-gH^^F^O-Schmelzpunkt:
142 bis 143 C
IR-Spektrum: Vp_0 (Säure) bei 1690 cm
Vc_0 (Keton) bei 16 80 cm
-1 -1
Dünnschichtchromatographie (Merck F 254)
Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/ßenzol (4/25/90)
Entwicklung: Ultraviolettlicht und Joddampf
Rf-Wert:
0,87
C. Verschiedene Verfahrensweisen 1) Intermolekulare Acylierung
Diese Acylierung erfolgt gemäß dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema:
0 - CH3
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Eine Suspension von 10 g 4-MethoxyphenylessigsHure in
200 g Polyphosphorsäure wird 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann gießt man in 1 1 eisgekühltes Wasser, isolier die gebildeten Kristalle und kristallisiert sie aus einer
Alkohol/Wasser-Mischung um. Man erhält 5 g des Produktes (Ausbeute 50 %).
Cl) In gleicher Weise erhält man mit Hilfe dieses Verfahrens
die 6-Homoveratrylhomoveratrumsäure der Formel
O Il
H2 COOH
in Form von beigefarbenen Kristallen, die in Wasser unlöslich,
in Alkohol wenig löslich und in Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon löslich sind.
Summenformel: C2OH22°7
Schmelzpunkt: 152°C
Schmelzpunkt: 152°C
2) Verfahren von Gabriel
Beispiel; Herstellung der 2-Phenylacetylbenzoesäure
(Verbindung der Formel VI)
Dieses Verfahren verläuft gemäß dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema:
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a) Herstellung des Benzalphthalids
Man verreibt 25 g Phthalsäure innig mit 27,5 g Essigsäure und 0,65 g Natriumacetat. Man erhitzt die Mischung 2 Stunden
auf 230 C. Dann kristallisiert man die erhaltene Mischung aus absolutem Alkohol um. Man erhält 30 g des Produktes
(Ausbeute 75 %).
Das erhaltene Benzalphthalid zeigt einen Schmelzpunkt von 99 bis 1000C.
Dünnschichtchromatographie (Merck F 254) Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/ßenzol-Mischung(2/18/80)
Entwicklung: Ultraviolettlicht Rf-Wert: 0,90
b) Hydrolyse des Benzalphthalids
Man erhitzt 18 g Benzalphthalid und 100 ml Natronlauge während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann läßt man
über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gibt 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Äther. Die wäßrige Phase wird angesäuert.
Man filtriert die erhaltenen Kristalle und kristallisiert 31S Benzol um. Man erhält 14 g (Ausbeute 75 %) des
Produktes in Form von weißen Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Alkohol und Dimethylacetamid löslich sind.
Summenformel: c-i5H-j2O3 'Hp0
Schmelzpunkt: 63°C
Schmelzpunkt: 63°C
Dünnschichtchromatographie (Merck F 254) Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/ßenzol (2/18/80)
Entwicklung: Ultraviolettlicht
Rf-Wert: 0,71
Rf-Wert: 0,71
3) Die Derivate der Formel
ti *
O
O
COOH
'3
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worin η, R^, R^ und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
erhält man gemäß dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema:
H COOH
COOH
Als Verbindungen dieser Art seien genannt:
3a) 2,2'-Dicarboxy-desoxybenzoin
Man erhitzt eine Mischung aus 1 Mol Phthalsäureanhydrid,
0,122 Mol wasserfreiem Natriumacetat und 1 Mol Homophthalsäure in einem Kolben. Nach 2-stündigem Erhitzen auf 180°C hört die CO^-Entwicklung auf, worauf die erhaltene amorphe Masse mit Natriumcarbonat gewaschen wird. Dann filtriert
man und säuert das Filtrat an. 3-(2'-Carboxyphenyl)-isocumarin kristallisiert aus. Man filtriert ab und hydrolysiert mit einem großen Überschuß wäßriger Natriumhydroxydlösung. Man säuert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure an und kristallisiert die erhaltenen Kristalle aus einer Aceton/PetrolSther-Mischung um. Die durchschnittliche Ausbeute
liegt bei 70 %. Das Produkt ist in Wasser und Propylenglykol unlöslich, in Äthanol wenig löslich und in Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon löslich.
0,122 Mol wasserfreiem Natriumacetat und 1 Mol Homophthalsäure in einem Kolben. Nach 2-stündigem Erhitzen auf 180°C hört die CO^-Entwicklung auf, worauf die erhaltene amorphe Masse mit Natriumcarbonat gewaschen wird. Dann filtriert
man und säuert das Filtrat an. 3-(2'-Carboxyphenyl)-isocumarin kristallisiert aus. Man filtriert ab und hydrolysiert mit einem großen Überschuß wäßriger Natriumhydroxydlösung. Man säuert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure an und kristallisiert die erhaltenen Kristalle aus einer Aceton/PetrolSther-Mischung um. Die durchschnittliche Ausbeute
liegt bei 70 %. Das Produkt ist in Wasser und Propylenglykol unlöslich, in Äthanol wenig löslich und in Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon löslich.
Summenformel: cißHl2O5 '
Schmelzpunkt: 197°C
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Dünnschichtchromatographie (Merck F 254)
Lösungsmittel: Benzol/Dioxan/Essigsäure-Mischung(90/8/2)
Entwicklung: Ultraviolettlicht
Rf-Wert: 0,28
Rf-Wert: 0,28
3b) 2,2'-Dicarboxydibenzvlketon
Das Produkt erhält man durch Kondensation von Hc iophthalsäureanhydrid
gemäß dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema.
COOH
COOH
Man erhitzt 1 Mol Homophthalsäureanhydrid, gelöst in
500 ecm Pyridin und 5 ecm Piperidin, 3 Stunden auf 100 C.
Man gießt auf zerstoßenes Eis und säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Man isoliert die Kristalle
und behandelt sie mit methanolischer Kaliumhydroxydlösung
2 Stunden am Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel und gießt den Rückstand in eine 6n-Chlorwasserstoffsä'urelösung.
Die erhaltenen Kristalle werden aus Aceton urnkristallisiert. Ausbeute etwa 70 %. Das Produkt ist in Was-'
ser, Äther und Methylenchlorid unlöslich, in Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon löslich.
Summenformel: C17H14Or
Schmelzpunkt: 215°C
Dünnschxchtchrcmatopgraphie (Merck F 254) Lösungsmittel: Benzol/Dioxan/Essigsäure-Mischung(9O/ß/2 ) Entwicklung: Ultraviolettlicht Rf-Wert: 0,34
Dünnschxchtchrcmatopgraphie (Merck F 254) Lösungsmittel: Benzol/Dioxan/Essigsäure-Mischung(9O/ß/2 ) Entwicklung: Ultraviolettlicht Rf-Wert: 0,34
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D. Derivate, die durch Veresterung oder Überfülining_.in__d_ie Salze
der oben beschriebenen anti-inf larnrnatorisch wirk enden Derivat e_
erhalten wurden
1) Acetylierung
Beispiel: S-Phenylacetyl-O-acetyl-o-kresotinsäure
Diese Verbindung erhält man gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
CO2H
Man gibt zu einer Lösung von '10 ml Essigsäure, 5,1 g Essigsäureanhydrid
und 4 bis 5 Tropfen Schwefelsäure 5,4 g S-Phenylacetyl-o-kresotinsäure. Man erhitzt diese Mischung
7 Stunden unter starkem Rühren auf 80 C. Dann läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 8 ecm Wasser hinzu, um
das überschüssige Essigsäureanhydrid zu hydrolysieren. Man filtriert und erhält 5,5 g des Produktes in Form von beigefarbenen
Kristallen, die in Wasser unlöslich und in Dimethylformamid löslich sind.
Summenformel: c-i D9Ig0C
Schmelzpunkt: 175°C
Dünnschichtchromatographie (Merck 254) Lösungsmittel: Essigsäure/Dioxan/ßenzol-Mischung(2/18/80)
Entwicklung: Ultraviolettlicht
Rf-Wert: 0,50
Rf-Wert: 0,50
3098 3 5/1208
2 ) Salzbildunq
Bei spiel: Argininsalz der Desoxybenzoin-carbonsäure-2 ·
N+- CII2 -
- C - COJI
Man erhält das Produkt in Form von beigefarbenen Kristallen,
die in Wasser löslich und in Aceton unlöslich sind.
Summenformel: Ορ,,Ηρ^Ν.Ο^
Schmelzpunkt: 13O°C
3) Veresterung
Beispiel: Desoxybenzoin-carbonsäure-2'-methylester
Reaktionsschema:
JCH.
Na II CCL
CO2Me
Zu einer Mischung von 6,10 g Desoxybenzoin-carbonsäure-21
und 2,37 g Natrxumbxcarbonat in 50 ecm Dimethylacetanilid gibt man 3,97 g Methyljodid. Man rührt heftig bei Raumtemperatur
während 48 Stunden. Dann gießt man auf 300 g Eis und gibt 800 ml Wasser hinzu. Man filtriert die erhaltenen
Kristalle und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält 4,6 g beigefarbene Kristalle (Ausbeute 72 %), die in Wasser
unlöslich und in Aceton löslich sind.
Summenformel: ^-λ^λα®·*
Schmelzpunkt: 1090C
309835M208
Die pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäßen
Derivate führten zu folgenden Ergebnissen:
Derivate führten zu folgenden Ergebnissen:
Die Toxizität dieser Derivate liegt, obwohl sie schwankt, innerhalb
der Grenzen, die für eine therapeutische Verv/endung
einzuhalten sind. Im folgenden seien daher die DL^-Werte
einiger dieser Derivate angegeben, die durch per os-Verabreichvng an Mäuse bestimmt wurden (wobei die Mortalität 48 Stunden nach der Verabreichung ermittelt wurde).
einzuhalten sind. Im folgenden seien daher die DL^-Werte
einiger dieser Derivate angegeben, die durch per os-Verabreichvng an Mäuse bestimmt wurden (wobei die Mortalität 48 Stunden nach der Verabreichung ermittelt wurde).
5-Phenacetyl-o-kresotinräure 920 mg/kg
Desoxybenzoin-carbonsäure-Z' 3300 mg/kg
2,2'-Dicarboxy-desoxybenzoin 5000 mg/kg
2,2'-Dicarboxy-dibenzylketon 5000 mg/kg
6-Homoveratrylhomoveratrumsäure 5000 mg/kg
3,4-Dimethyl-desoxybenzoin—carbonsäure-2' 3000 mg/kg
4-Methoxy-desoxybenzoin-carbonsäuire-2· 1300 mg/kg
5-(a~Phenyl-a-äthylacetyl)-o-kresotinsäure 1000 mg/kg
S-Cp-FluorphenylacetyD-o-kresotinsäure 1000 mg/kg
2-Phenylacetylbenzoesäure 800 mg/kg
3,4-Dichlor-desoxybenzoin-carbonsäure-2' 1700 mg/kg
3-Trifluormethyl-desoxybenzoin-carbonsäure-2' 1700 mg/kg
4-Fluor-desoxybenzoin-carbonsäure-2· 1000 mg/kg
S-iO-AcetylphenacetyD-o-kresotinsäure 800 mg/kg
Argininsalz der Desoxybenzoin-carbonsäure-2' 1700 mg/kg
Die anti-inflammatorischen Eigenschaften wurden unter Anwendung
des durch Karragheenin an der Rattenpfote hervorgerufenen Ödems
untersucht. Die zu untersuchenden Produkte wurden 1 Stunde zuvor in einer Dosis von 30 mg/kg per os verabreicht. Die dabei
erhaltenen Ergebnisse stellen sich wie folgt dar:
erhaltenen Ergebnisse stellen sich wie folgt dar:
309835/1208
An ti-öd era ti sehe V.'irkuna
| Verbindungen | rni ttleres Gewicht der Ratten |
Anzahl der Ratten |
Mittel der prozentua len Inhibit- rung nach 3, 4 u. G Ston. |
| 5-(a-Phenyl-a-äthylacetyl )- o-kresotinsäure |
135 | 10 | - 25 |
| 5-(α-p-Fluorphenylacetyl )- o-kresotinsäure |
140 | 10 | - 28 |
| 2-Phenylacety!benzoesäure | 135 | 10 | - 26 - 24 |
| 4-Kethoxy-desoxybenzoin- carbonsäure-2 ' |
140 | 10 | - 22 |
| 3,4-Dimethyl-desoxybenzoin- carbonsäure-2' |
140 | 10 | - 31 |
| 5-(O-Acetylphenacetyl)- o-kresotinsäure |
140 | 10 | - 37 |
| 3,4-Dichlor-desoxybenzoin- carbonsäure-2· |
140 | 10 | - 36 |
| 3 '-Trifluormsthyl-desoxybenzoin- carbonsäure-2' |
135 | 10 | - 56 |
| 4'-Fluor-desoxybenzoin- carbonsäure-2' |
135 | 10 | - 18 |
| 5-Phenacetyl-o-kresotinsäure | 140 | 10 | - 48 |
| Desoxybenzoin-carbonsäure-2' | 135 | 10 | - 43 |
| 2,2'-Dicarboxy-desoxybenzoin | 140 | 10 | - 20 |
| 2,2'-Dicarboxy-dibenzylketon | 145 | 10 | - 29 |
| 6-Homoveratrylhomoveratrurr.säure | 135 | 10 |
309835/1208
Die analgetischen (schmerzbekämpfenden) Wirkungen wurden an der
Maus untersucht, wobei wie folgt vorgegangen wurde:
Zum Zeitpunkt t~ erfolgte eine erste orale Verabreichung der
Hälfte der Dosis der zu untersuchenden Verbindung,
zur Zeit t + 1 l/2 Stunden erfolgte eine zweite Verabreichung der zweiten Hälfte der Dosis,
zur Zeit t + 2 Stunden wurden auf intraperitonealem Wege 2 mg
Phenylbenzochinon/kg verabreicht,
und schließlich wurden zur Zeit t + 2 Stunden und 10 Minuten die Kontorsionen an Gruppen von 16 männlichen Mäusen mit einem
Gewicht von 20 g bestimmt. Hierbei ergaben sich die folgenden Ergebnisse:
| Untersuchte Verbindungen | Dosis Anzahl mg/kq d.Mäuse |
% d.Kontorsi- ons-Abnahme |
| 5-(a-Phenyl-a-äthylacety1 )- o-kresotinsäure |
30 16 | - 36 |
| 5-(a-p-Fluorphenylacetyl )- o-kresotj nsäure |
30 16 | - 22 |
| 2-Phenylacety!benzoesäure | 30 16 | - 20 |
| 4-Methoxy-desoxybenzoin- carbonsäure-2' |
30 16 | - 47 |
| 3,4-Dirnethyl-desoxybenzoin- carbonsäure-2' |
30 16 | - 20 |
| 5-(O-Acetylphenacetyl )- o-kresotiηsäure |
30 16 | - 35 |
| 3,4-Dichlor-desoxybenzoin- carbonsäure-2' |
30 16 | - 25 |
| 3 -Trifluormethyl-desoxybenzoin- carbonsäure-2' |
30 16 | - 42 |
| 4 -fluor-desoxybenzoin- carbonsäure-2' |
30 16 | - 64 |
| Desoxybenzoin-carbonsäure -2 · | 30 16 | - 65 |
| 2,2'-Dicarboxy-dibonzylketon | 30 16 | - 10 |
| 5-Phenace Ly1-o-krcsotinsäure | 100 16 | - 90 |
309835/1208
Es wurden auch klinische Untersuchungen, insbesondere rheurratologischer
und traumatologischer Art, durchgeführt, wobei ausgezeichnete
Ergebnisse mit einem geringen Prozentsatz von Unverträglichkeiten erzielt wurden.
Im folgenden seien zur weiteren Erläuterung die Formulierungen
von pharmazeutischen Präparaten angegeben, die bei den Untersuchungen
eingesetzt wurden.
1.) Formulierung 1 - Di'agees
Desoxybenzoin-carbonsäure-2' 100 mg
Bindemittel ad 1 Dragee, das im Darm zerfällt
2. ) Formulierung 2 - Suppositorien
3,4-Dichlor-desoxybenzoin-carbonsäure-2■ 200 mg
Bindemittel ad 1 Suppositorium von 2 g Gewicht
3.) Formulierung 3 - Dragees
3 -Trifluormethyl-desoxybenzoin-carbonsäure-2' 100 mg
Thiamin-hydrochlorid 125 mg Pyridoxin-hydrochlorid 125 mg Bindemittel ad 1 Dragee, das im Darm zerfällt
4. ) Formulierung 4 - Salbe
4 -Fluor-desoxybenzoin-carbonsäure-2' 5 g
Mephenesin 10 g Nicotinsäuremethylester 1 g Bindemittel ad 100 g
5. ) Formulierung 5 - Dragees
Argininsalz der Desoxybenzoin-carbonsäure-2' 150 mg Bindemittel ad 1 Dragee
6. ) Formulierung 6 - injizierbare Lösung
Argininsalz der Desoxybenzoin-carbonsäure-2' 250 mg Lösungsmittel ad 5 ml
309835/1208
Claims (1)
- Patentansprücheworina O, 1 oder 2, b und c O, 1 oder 2 (jedoch nicht gleichzeitig 0),A eine CH~-Gruppe, eine NH-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe,R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Glycerylgruppe,R^ und R- Wasserstoffatome, OH-Gruppen, Alkylgruppen, AIkoxygruppen, Acyloxygruppen oder Halogenatome,R3 und R> Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen, Alkoxygruppen, Carboxylgruppen oder Alkylcarboxylgruppen undR1- ein Wasserstoff atom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppebedeuten.2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe A eine Gruppe der Formel -CH- bedeutet.CH33.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylcarboxylgruppe R3 oder R. eine Gruppe der FormelCH2COOH ist.309835/12084.) Derivate der Säuren gemäß Anspruch 1 mit therapeutisch verträglichen Basen.5.) Derivate gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Basen Arginin oder Piperazin verwendet.6. ) 5-(a-Phenyl-ct-äthylacetyl )-o-kresotinsäure.7. ) 5-(p-Fluorphenylacetyl)-o-kresotinsäure. 8.) 4-Methoxy-desoxybenzoin-carbonsäure-2 '.9.) 3,4-Dimethyl-desoxybenzoin-carbonsäure-2'. 10. ) S-iO-Acetylphenacetyl)-o-kresotinsäure. 11.) 3,4-Dichlor-desoxybenzoin-carbpnsäure-2 '. 12.) 3- Trifluormethyl-desoxybenzoin-carbonsäure-2 '. 13.) 4-Fluor-desoxybenzoin-carbonsäure-2 *· 14.) Desoxybenzoin-carbonsäure-2'.15. ) 2,2'-Dicarboxydibenzylketon.16. ) 5-Phenacetyl-o-kresotinsäure.17. ) 6-Homoveratrylhomoveratrumsäure. > 18.) 2,2'-Dicarboxydesoxybenzoin.19.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 18 enthalten.20.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf oralem, rektalem, parenteralem oder lokalem309835/1208Wege verabreicht werden können.21.) Pharniazeutische Zusammensetzungen gemäß den Ansprüchen 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen gemäß den Ansprüchen 1 bis 18 weitere Wirkstoffe enthalten.309835/1208
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|---|---|---|---|
| FR7206402A FR2172868A1 (en) | 1972-02-24 | 1972-02-24 | Carboxy substd benzophenone derivs - as analgesics and antiinflammatory agents |
| FR7303898A FR2257281A2 (en) | 1973-02-02 | 1973-02-02 | Carboxy substd benzophenone derivs - as analgesics and antiinflammatory agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19732308553 Pending DE2308553A1 (de) | 1972-02-24 | 1973-02-21 | Aromatische ketonderivate |
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| CH (1) | CH563954A5 (de) |
| DE (1) | DE2308553A1 (de) |
| ES (1) | ES411993A1 (de) |
| GB (1) | GB1420355A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0133935A2 (de) * | 1983-07-20 | 1985-03-13 | Klinge Pharma GmbH | p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
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- 1973-02-26 GB GB933773A patent/GB1420355A/en not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0133935A2 (de) * | 1983-07-20 | 1985-03-13 | Klinge Pharma GmbH | p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung |
| EP0133935A3 (en) * | 1983-07-20 | 1985-05-15 | Klinge Pharma Gmbh | P-oxybenzoic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES411993A1 (es) | 1976-05-01 |
| GB1420355A (en) | 1976-01-07 |
| CH563954A5 (de) | 1975-07-15 |
| BE795722A (fr) | 1973-06-18 |
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