CH627176A5

CH627176A5 -

Info

Publication number: CH627176A5
Application number: CH760976A
Authority: CH
Inventors: Roger Alan Parker
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1975-06-16
Filing date: 1976-06-15
Publication date: 1981-12-31
Also published as: ZA762788B; SE7606355L; PT65089A; NL7606060A; PT65089B; IE42995L; ES448112A1; JPS61342B2; IE42995B1; FR2314713B1; PH11352A; AU497832B2; CA1078852A; US4017514A; BE842968A; GB1496308A; AU1368476A; DE2626388A1; DE2626388C2; FR2314713A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung alkoxy-substituierter Thiophencarbonsäure-Verbin-dungen der Formel

R-O— -h

-4 3 4—

0 II

-C-0 H

(I)

v/orin R

eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine gerad- oder verzweigtkettige ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen bedeutet sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.

Die erhaltenen neuen Verbindungen können dazu verwendet werden, um Verbindungen der folgenden Formel io wobei die Summe der ganzen Zahlen, wie sie durch m und p dargestellt werden, gleich 3 bis 5 ist,

R4 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen darstellt, und X eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeuten, wobei, wenn Rx u einen Alkan-poly-yl-Rest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclo-hexanhexaylrest bedeutet, X gleich 2-6 bedeutet und, wenn Rj eine andere Bedeutung als einen Alkan-poly-yl-Rest oder den 1,2,3,4,5,6-CyclohexanhexayIrest besitzt, X gleich 1 ist, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze 20 dieser Verbindungen herzustellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

~l

25

30

i R-0-

l t

i

N(

>

0

II

-c-o-

IX

worin

R

Ri

-(CH2)n—N;

R,

worin n die Zahl 2 oder 3,

R2 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig sein kann,

R3 ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei, wenn R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen Alkylcarbonylrest darstellt, oder wenn R2 eine andere Bedeutung als den Alkylcarbonylrest besitzt, R2 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, . einen monocyclischen heterocyclischen Rest oder

o -ü.

0H

-Rj. (IA)

einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen,

einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, einen Benzylrest, einen Phenäthyl-rest, einen Pyridylmethylrest, einen Alkanpoly-yl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen, einen 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest oder den Rest Z, wobei Z A) den Rest der Formel mit einem Alkohol der Formel R-OH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und L eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch an-35 nehmbaren Base in die entsprechenden Salze überführt.

Die genannten Verbindungen der Formel I können in neue Verbindungen der Formel I A überführt werden, indem man die genannte Verbindung der Formel I in ein Metalloder Aminsalz überführt und dieses dann mit einem Alkyl-40 halogenid der Formel Halo-Rj oder einem Alkylsulfat der Formel R^O^ oder einem Sulfonat der Formel R^SC^R,, worin Rx die für die Formel IA angegebene Bedeutung besitzt, und Rj einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, und, falls Rt einen basischen Rest bedeutet, 45 erhaltene Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in die entsprechenden Salze überführt.

Die genannten neuen Verbindungen sind als hypolipid-ämische Mittel nützlich.

so Bei den Verbindungen der Formeln I und IA kann der Substituent R-O- an irgendeine der 2-, 3-, 4- oder 5-Stellun-gen des Thiophenrings geknüpft sein und kann die Säurefunktion an die 2- oder 3-Stellung des Thiophenrings gebunden sein, wobei beide Substituenten, das heisst der R-O-Rest 55 und die Säurefunktion, nicht an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind.

In den vorstehend angegebenen Formeln I und IA bedeutet der Rest R einerseits einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlen-60 Stoffatomen, wobei der Substituent der Formel R-O- durch C2H2z+10- dargestellt werden kann, wobei z eine Zahl von 10 bis 20 bedeutet und der Kohlenwasserstoffrest gerad- oder verzweigtkettig ist. Der Substituent R bedeutet ebenfalls einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasser-65 stoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen und kann durch die Formel CzH2z_wO- dargestellt werden, wobei z eine Zahl von 10 bis 20 und w die Zahl 1,3,5 oder 7 bedeuten, wie die Zahl der Doppelbindungen von

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4

1 bis 4 in der Kohlenwasserstoffkette, welche gerad- oder verzweigtkettig sein kann, zunimmt.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche durch den Rest R dargestellt werden können, sind z.B. der Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tri-decyl-, Tetradecyl-, 3,7-Dimethyloctyl-, 2,4-Diäthylnonyl-, 1-Methylundecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, 3-Methyloctadecyl-, Nonadecyl- und Didecylrest. Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten, welche durch R dargestellt werden, sind z.B. der 10-Undece-nyl-, 9,12-Octadecadienyl-, 3,7,ll-Trimethyl-2,6,10-octatrie-nyl-, 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-, 5,9-Dimethyl-2,4,8-deca-trienyl-, 3,7-Dimethyloct-6-enyl-, l,2,5,9-Tetramethyl-2,4,8--decatrienyl- und der 11-Didecenyl-Rest. Von der vorliegenden Erfindung sind die eis- und trans-Isomeren der ungesättigten Alkylreste umfasst.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Cj-Ce-Alkylreste, welche durch Rt dargestellt werden, sind z.B. der Methylrest, Äthylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, n-Butylrest, tert.-Butylrest, Pentylrest und Hexylrest.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkyl-reste, welche durch R2, R3 und R4 dargestellt werden, sind z.B. der Methylrest, Äthylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, n-Butylrest und der tert.-Butylrest.

Der Ausdruck «Alkylcarbonylrest», welcher durch R2 in den neuen Verbindungen dargestellt werden kann, bedeutet einen Rest der allgemeinen Formel

O

Zimtsäure, Salicylsäure und 2-Phenoxybenzoesäure oder Sul-fonsäuren, z.B. Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthan-sulfonsäure.

Wie aus den Formeln I und IA ersichtlich ist, sind die 5 Verbindungen, wenn der Rest eine andere Bedeutung als einen Alkan-poly-ylrest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexan-hexaylrest besitzt, Alkoxythiophencarbonsäure oder Mono-ester-Derivate, wie sie durch die folgende Formel II dargestellt werden, oder wenn der Rest Rj einen Alkan-poly-ylrest io oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest bedeutet, Poly-ester-Derivate von Alkoxythiophencarbonsäure, wie durch die Formel II dargestellt wird.

In bevorzugten neuen Verbindungen der Formel

15

R-O—j]—

fi

-C-O-Rs

(Ii)

-C-Alkyl,

worin der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie der Methylrest, Äthylrest, n-Butylrest und n-Propylrest.

Der Alkan-poly-ylrest enthält von 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 6 einwertige Bindungen. Beispiele für Alkan-poly-ylreste, welche durch Rj in den neuen Verbindungen dargestellt werden, sind z.B. der 1,3-Propandiyl-, 1,2,3-Propan-triyl-, 1,2-Propandiyl-, 1,2,3,4,5,6-Hexanhexayl-, 1,5-Pentan-diyl- oder 1,6-Hexandiyl-Rest.

Der Ausdruck «1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexayl-Rest» bedeutet einen Cyclohexanring mit einer einwertigen Bindung, die sich von jedem der 6 Kohlenstoffatome erstreckt.

Pharmazeutisch akzeptable Salze der neuen Verbindungen der Formel I sind gewöhnlich jene, die mit irgendeiner geeigneten anorganischen oder organischen Base, z.B. jener der Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, z.B. Calcium und Magnesium, Leichtmetalle der Gruppe III A des periodischen Systems der Elemente, z.B. Aluminium, organischen Aminen, wie primären, sekundären oder tertiären Aminen, z.B. Cyclohexylamin, Äthylamin und Pi-peridin gebildet werden. Die Salze können durch übliche Verfahren, wie durch In-Berührung-Bringen und Neutralisieren einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Carboxylgruppe in einem polaren Lösungsmittel mit der stöchiometrischen Menge einer Base, z.B. Natriumhydroxid, hergestellt werden.

Pharmazeutisch akzeptable Salze der neuen Verbindungen der Formel IA, wobei der Rest Ri eine basische Gruppe darstellt, sind gewöhnlich jene von irgendeiner geeigneten anorganischen oder organischen Säure. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; geeignete organische Säuren sind z.B. Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malon-säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymalein-säure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure,

20 bedeutet R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen und R5 ein Wasserstoffatom, einen gerad-25 oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie den Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest, tert.-Butylrest oder Pentylrest, den Benzylrest, den Phen-äthylrest, den Pyridylmethylrest oder den Rest Z, wobei Z

A) einen Rest der Formel

30 R

-(CH2)n—NC 2 Rs worin n eine Zahl von 2 oder 3, R2 einen gerad- oder ver-35 zweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und Rs ein Wasserstoff atom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn R3 ein 40 Wasserstoff atom bedeutet, R2 einen Alkylcarbonylrest darstellt, oder wenn R2 eine andere Bedeutung als den Alkylcarbonylrest besitzt, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen hetero-cyclischen Rest, wie den Pyrrolidinorest, Piperidinorest, Mor-45 pholinorest und Piperazinorest darstellen, oder

B) den Rest der Formel

50

•CH

N-RA

CH2J

CHa)

55 wobei die Summe der Zahlen, die durch m und p dargestellt werden, gleich 3 bis 5 bedeutet und R4 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel II können auch hergestellt werden.

60

65

5

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In bevorzugten neuen Verbindungen der Formel

I

R-O

L.

(in)

_jq bedeutet R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen, R6 einen Alkan-poly-ylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 3 bis 6 einwertigen Bindungen oder einen 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest und q eine Zahl von 2 bis 6.

Verbindungen der Formeln II und III sind bevorzugt, wobei die Verbindung der Formel II die besonders bevorzugte Verbindung repräsentiert. Von den Verbindungen der Formel II sind insbesondere jene bevorzugt, bei denen der Rest R5 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzylrest oder den Phenäthylrest darstellt, wobei der Benzylester besonders bevorzugt ist. Verbindungen, bei denen der Rest R-O- und die Säurefunktion an der 5- bzw. 2-Stellung angeordnet sind, sind bevorzugt.

Beispiele für neue Verbindungen sind z.B. 5-Decyloxy-2--thiophencarbonsäure, 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbon-säure, 5-(trans-9-Octadecenyloxy)-2-thiophencarbonsäure, 5-Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäure, 5-Tetradecyloxy-2--thiophencarbonsäuremethylester, 5-Tetradecyloxy-2-thio-phencarbonsäureäthylester, 5-Octadecyloxy-2-thiophencar-bonsäure, 4-Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäurebutylester, 3-Tridecyloxy-2-thiophencarbonsäurebenzylester, 5-Hexa-decyloxy-2-thiophencarbonsäuremethylester, 2-Heptadecyl-oxy-3-thiophencarbonsäure, 4-Undecyloxy-3-thiophencarbon-säuremethylester, 5-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäure-diäthylaminoäthylester, 5-Pentadecyloxy-2-thiophencarbon-säure-3-pyridylmethylester, 5-Tetradecyloxy-2-thiophencar-bonsäurediester mit 1,3-Propandiol, 5-Hexadecyloxy-2-thio-phencarbonsäurehexaester mit Inosit, 4-Decyl-2-thiophen-carbonsäuretriester mit Glycerin, 5-UndecyIoxy-2-thiophen-carbonsäureäthylester, 5-Nonadecyloxy-2-thiophencarbon-säurephenäthylester, 5-Didecyloxy-2-thiophencarbonsäure-propylester, 3-Didecyloxy-2-thiophencarbonsäure-4-pyridyl-methylester, 4-Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäuredipropyl-aminopropylester, 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-piperidinoäthylester, 4-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäure-morpholinoäthylester, 5-Undecyloxy-3-thiophencarbonsäure--4-(N-methyl)piperidylester, 5-Tetradecyloxy-2-thiophencar-bonsäure-3-pyrrolidinylester, 5-(l 0-Undecenyloxy)-2-thiophen-carbonsäure, 4-(trans-trans-l,2,5,9-Tetramethyl)-2,4,8-deca-trienyloxy-2-thiophencarbonsäureäthylester, 5-(cis-cis-9,12--Octadienyloxy)-3-thiophencarbonsäurebenzylester, 5-(3,7-Di-methyloct-6-enyloxy)-2-thiophencarbonsäure.

Die neuen Verbindungen sind als hypolipidämische Mittel nützlich, insofern als sie Blutfette, besonders Cholesterin und Triglyceride ohne gleichzeitige Akkumulation von Desmo-sterol reduzieren. Die genannten Verbindungen können an Lebewesen, wie Säugetiere, Ratten, Katzen, Hunde, Schweine, Rindvieh, Pferde, sowie Menschen verabreicht werden, und sind zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen, wie sie bei Patienten mit cardiovasculären Erkrankungen, die zu Herzversagen und Schlaganfall führen, auftreten, nützlich.

Der hierin verwendete Ausdruck «Patient» bezieht sich auf die zu behandelnden Lebewesen oder Säugetiere.

Zur Veranschaulichung der Nützlichkeit der neuen Verbindungen wurden junge männliche Ratten vom Wistar-Typ, 5 die ursprünglich etwa 175 g wogen, einer Diät, welche 0,15 Gew.-% der Testverbindung, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I bis III enthielt, unterzogen. Diese Diät wurde durch Vermischen der Testverbindung mit handelsüblichem Purina-Chow (Handelsprodukt von Ralston Purina io Co., St. Louis, Missouri) hergestellt. Gruppen von Tieren wurde diese Diät entweder 4 oder 10 Tage verabreicht. An Kontrollgruppen von 6 Ratten wurde Purina Chow, dem keine Testverbindung zugesetzt wurde, verabreicht. Am Ende der Behandlungsperiode wurde allen Ratten durch Herz-15 punktur Blut abgezapft und das Plasma wurde hinsichtlich des Cholesterin- und Triglycerid-Gehaltes untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

20

TABELLE I

Testverbindung:

5-(Tetradecyloxy)-2-

-thiophencarbonsäure

Dauer der Behandlung (Tage):

4

Tägliche Dosis, mg/kg (a):

150

Anzahl der Ratten:

6

Plasma-Cholesterin, % "Reduk

tion (b):

54

Plasma-Triglyceride, %-Reduk

tion (b):

83

35

a> Bestimmt durch Messen des Nahrungsmittelverbrauchs. b> Verglichen mit den unbehandelten Kontroll-Ratten im gleichen Experiment.

40 Die neuen Verbindungen können oral oder parenteral entweder allein oder in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht werden. Pharmazeutische Präparate, die geeignete pharmazeutische Träger und als Wirkstoff neue Verbindungen enthalten, können in Form von Dosierungs-45 einheiten, wie als Feststoffe, z.B. Tabletten, Kapseln und Pillen, oder flüssige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen für orale und parenterale Verabreichung angewandt werden. Die verabreichte Dosierungseinheit kann irgendeine Lipid-erniedrigende wirksame Menge sein. Die Menge der verab-50 reichten Verbindung kann über einen weiten Bereich variieren, um von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag und vorzugsweise von etwa 10 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag zur Erzielung des gewünschten Effektes bereitzustellen. 55 Dosierungseinheiten können von etwa 50 mg bis 1 g einer neuen Verbindung enthalten und können z.B. 1- bis 4mal täglich verabreicht werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden durch aromatische nucleophile Substitution [J. March, Advanced 60 Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structures, MacGraw-Hill, Seite 500 (1968)] erfindungsgemäss gemäss dem Schema

65

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6

R-OH +

Verbindung 1

—lj^s —c-oH

Verbindung ;

1)

2)

Base Säure u

R-O—jf^ jj—C-OH

xo

15

Formel I

hergestellt.

In der vorstehend beschriebenen allgemeinen Reaktion bedeutet der Rest R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoff atomen und 1 bis 4 Doppelbindungen, L eine Abgangs-Gruppe, wie ein Nitrorest, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom, wobei die bevorzugte Abgangs-Gruppe ein Chloratom ist. Der Substituent L der Verbindung 2 und R-O-in den Verbindungen der Formel I und die Säurefunktion können an der 2-, 3-, 4- oder 5-Stellung des Thiophenrings gebunden sein, mit der Massgabe, dass beide, L oder R-O-und die Säurefunktion nicht an das gleiche Kohlenstoffatom des Thiophenrings gebunden sind. Die vorstehend aufgeführte Reaktion kann mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Benzol, Xylol, Toluol, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Äther, wie Bis(2-methoxy-äthyl)äther, 1,2-Dimethoxyäthan oder Anisol, Dimethylform-amid, Dimethylacetamid, l-Methyl-2-pyrrolidon oder Pyridin. Bevorzugte Lösungsmittel sind Xylol und Dimethylacetamid. Kupfermetall oder ein Salz, wie Kupfer-(I)-chlorid können gegebenenfalls der Reaktion zugesetzt werden.

Geeignete Basen für die erfindungsgemässe Reaktion umfassen Natrium- oder Kaliummetall, Natriumhydrid, Kalium-amid, Kalium-tert.-butylat oder andere starke Basen, wie Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Na-triumcarbonat. Die Reaktionstemperatur variiert gewöhnlich von etwa Raumtemperatur, d.h. etwa 25°C, bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit variiert in der Regel von etwa 1 Stunde bis etwa 7 Tagen und nach Vervollständigung der Reaktion kann das Carboxylat-Salz-derivat zur Erzielung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure behandelt werden.

Alkohole, wie sie durch die Verbindung 1 dargestellt werden, welche in der vorstehend beschriebenen allgemeinen Reaktion Verwendung finden, sind handelsüblich verfügbar oder können durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäure oder des entsprechenden Aldehyds hergestellt werden. Die Thiophencarbonsäure-Derivate, wie sie durch die Verbindung 2 dargestellt werden, können durch verschiedene Methoden, wie sie z.B. in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Its Derivatives von H. D. Hartough, Interscience Publishers, Inc., New York, Seiten 379-381 (1952) beschrieben werden, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin der Substituent R-O- in 5-Stellung am Thiophenring und die Säurefunktion in 2-Stellung des Thiophenrings angeordnet sind, können ebenfalls aus den entsprechenden R-O- substituierten Thio-

phen-carboxyaldehyden durch Cannizzaro-Reaktion, wie allgemein vonE. Profft, Monatsber. Deut. Acad. 1,180-188 (1959) beschrieben, oder durch Oxidation des Aldehyds mit Silberoxid oder alkalischer Permanganat-Lösung, wie allgemein von H. D. Hartough, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Its Derivatives, Interscience Publishers, Inc., New York, Seite 369 (1952) beschrieben, hergestellt werden.

Die R-O- substituierten Thiophen-carboxyaldehyde, die in der vorstehend beschriebenen alternativen Synthese verwendet werden, können durch Behandlung eines entsprechenden R-O- substituierten Thiophen-Derivates mit N-Methyl-formanilid und Phosphoroxychlorid, gefolgt von wässriger Hydrolyse, wie allgemein in Fieser and Fieser, Advanced Organic Chemistry, Reinhold Publishing Corporation, New York, Seite 821 (1961) beschrieben, erhalten werden.

Die R-O- substituierten Thiophen-Derivate können aus 3-Thiolen-2-on [R. T. Hawkins, J. Heterocyclic Chem. 11, 20 (3), 291-294 (1974)] mit einem geeigneten Alkylhalogenid, Alkylmesylat oder Alkyltosylat in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid, Kaliumamid, Kalium-tert.-butylat, Natriumoder Kalium-Metall, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Tri-äthylamin oder Pyridin zur Erzielung des 2-Alkoxythiophen-25 Zwischenproduktes hergestellt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Pyridin, Benzol, Xylol, Chlorbenzol, Äther, wie Bis(2-methoxyäthyl)äther ödere Anisol, Dimethylformamid, 30 Dimethylacetamid und Hexamethylphosphortriamid. Das Alkylhalogenid kann z.B. Alkylchlorid, Alkylbromid oder Al-kyljodid sein. Der Alkylrest in dem Alkylhalogenid, dem Al-kylmexylat und dem Alkyltosylat ist ein Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoff atomen, welcher gerad- oder 35 verzweigtkettig und gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei, wenn ein ungesättigter Rest vorliegt, dieser 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten kann.

Die Verbindungen der Formel I, worin der Substituent R-O- in 5-Stellung am Thiophenring und die Säurefunktion 40 in 2-Stellung am Thiophenring angeordnet sind, können ebenfalls durch Friedel-Crafts-Acylierung eines entsprechenden R-O- substituierten Thiophen-Derivates mit Acetylhalogenid, z.B. Acetylchlorid oder Acetylbromid, oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Bortrifluo-45 rid-ätherat, Zinn-(IV)-chlorid, Zinkchlorid, Jodwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels zur Erzielung des entsprechenden 5-R-0-2-Acetyl-substituierten Thiophen-Derivates hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfas-50 sen z.B. Methylenchlorid, Nitromethan und Chlorbenzol. Die Haloformoxidation des 5-R-0-2-Acetyl-substituierten Thiophen-Derivates mit Hypohalogenit-Lösung, z.B. Lithium-hy-pochlorit oder Natriumhypobromit und wässriger Base, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und nachfolgendes 55 Ansäuern des Reaktionsgemisches mit z.B. Chlorwasserstoffsäure ergibt die 5-Alkoxy-2-thiophencarbonsäure. Die Frie-del-Crafts-Acyliemng und die Haloform-Oxydation werden allgemein von H. D. Hartough in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Its Derivatives, Interscience 60 Publishers, Inc., N. Y., Seite 321 bzw. 364 beschrieben.

Die Metallierung des 5-R-O-Thiophen-Derivates mit z.B. Butyllithium, Natriummetall, Diäthylquecksilber, Äthylmagnesiumchlorid oder Natriumamalgam, gefolgt von der Behandlung des Reaktionsgemisches mit Kohlendioxid (d.h. 65 Trockeneis) und das nachfolgende Ansäuern mit z.B. Chlorwasserstoffsäure ergibt z.B. die 5-Alkoxy-2-thiophencarbon-säure. Diese Reaktion wird im allgemeinen von H. D. Hartough in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophen

7

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and Its Derivatives, Interscience Publishers, Inc., N. Y., Seite 365 (1952) beschrieben.

Die Veresterung der Thiophencarbonsäure, wie sie durch die vorstehend beschriebene Formel I dargestellt wird, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IA, worin Rj eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, kann durch verschiedene Methoden durchgeführt werden. Z.B. kann die Verbindung der Formel I in die Metallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze oder ein Aminsalz, z.B. Ammoniumsalz oder Triäthylammoniumsalz überführt werden und nachfolgend mit einem Alkylhalogenid der Formel Halo-Rj oder ein Al-kylsulfat der Formel RjSO^ oder ein Sulfonat der Formel RiOSOR,, worin RL die für die Formel IA angegebene Bedeutung besitzt, mit der Ausnahme, dass Rj kein Wasserstoffatom bedeutet, und R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Arylrest, z.B. den To-sylrest darstellt, umgesetzt werden. Die Veresterung der Verbindungen der Formel I könnte ebenfalls durch Alkoholyse des substituierten Thiophencarbonsäurechlorides, welches durch Umsetzen der Säure mit Thionylchlorid gebildet wird, oder des substituierten Thiophencarbonsäureimidazolides, welches durch Umsetzen der Säure mit N,N'-Carbonyldiimid-azol gebildet wird, mit einem Alkohol der Formel Rj-OH, worin Rj die für die Formel IA angegebene Bedeutung besitzt, mit der Ausnahme, dass Rj kein Wasserstoff atom darstellt, durchgeführt werden. Die Veresterung könnte ebenfalls durch Reaktion einer substituierten Thiophencarbon-säureverbindung der Formel I mit einem Alkohol der Formel Rj-OH, worin Rt die für die Formel IA angegebene Bedeutung besitzt, mit der Ausnahme, dass Ri kein Wasserstoffatom darstellt, und einem Dehydratisierungsmittel, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, bewirkt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure

Ein Gemisch aus 21,4 g (0,100 Mol) 1-Tetradecanol, 5,9 g (0,146 Mol) Natriumhydrid (59,5% in Öl) und 300 ml trok-kenes Xylol wurde 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluss erhitzt und anschliessend gekühlt und dann mit 7,5 g (0,046 Mol) 5-Chlor-2-thiophencarbonsäure versetzt. Das Gemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wonach das Gemisch gekühlt wurde und in ein Wasser-Eis-Gemisch gegossen wurde, anschliessend mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert wurde. Der Äther wurde abgedampft und die wässrige Schicht wurde 5mal mit einem Gemisch aus Wasser und starker Ammoniaklösung (1: 1) extrahiert. Der vereinigte wässrige Extrakt wurde mit Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde 2mal aus Hexan kristallisiert, wobei 5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 95-96°C erhalten wurde.

Beispiel 2

5-(Cis-9-Octadecenyloxy)-2-thiophencarbonsäure

Wurde im Verfahren gemäss Beispiel 1 anstelle des 1-Te-tradecanols Oleylalkohol eingesetzt, so wurde 5-(cis-9-Octa-decenyloxy)-2-thiophencarbonsäure erhalten.

Beispiel 3

5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-methylester

Ein Gemisch aus 10,6 g (0,031 Mol) 5-Tetradecyloxy-2--thiophencarbonsäure, 200 ml Aceton und 4,3 g (0,031 Mol) Kaliumcarbonat wurde bei Raumtemperatur gerührt, wonach 3,9 g (0,031 Mol) Dimethylsulfat zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde etwa 2,5 Stunden unter Erhitzen gerührt, während 10 ml Methanol zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde anschliessend mit 100 ml Aceton verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 5-Tetradecyl-oxy-2-thiophencarbonsäure-methylester erhalten wurde.

Beispiel 4

5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-äthylester

Ein Gemisch aus 10,6 g (0,031 Mol) 5-Tetradecyloxy-2--thiophencarbonsäure, 4,3 g (0,034 Mol) Kaliumcarbonat und Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 15,6 g (0,10 Mol) Äthyljodid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren über Nacht auf 50°C erhitzt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wurde abdestilliert, wobei 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure--äthylester erhalten wurde.

Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle des dort verwendeten 1-Tetradecanols ein nachfolgend aufgeführter Alkohol und anstelle der dort verwendeten Säure eine der nachfolgend aufgeführten Thiophen-carbonsäuren eingesetzt wurde. Bei diesem Verfahren wurden auch die ebenfalls zusammengestellten Verbindungen erhalten.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

627176

8

Beispiel Nr.

Produkt

Alkohol

Thiophencarbonsäure

5

2-Didecyloxy-3-thiöphencarbonsäure

Didecanol

2-Brom-3 -thiophencarbonsäure

6

5-Heptadecyloxy-3-thiophencarbonsäure

Heptadecanol

5-Chlor-3-thiophen-carbonsäure

7

5-Decyloxy-2-thiophencarbonsäure

Decanol

5-Nitro-2-thiophen-carbonsäure

8

4-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäure

Hexadecanol

4-Fluor-2-thiophen-carbonsäure

9

5-(10-Undecenyloxy)-2-thiophencarbonsäure

10-Undecen-1 -ol

5-Chlor-2-thiophen-carbonsäure

10

5-(trans-3,7-Dimethyl-2,6-octadienyloxy)-3-thio-phencarbonsäure trans-3,7-Dimethyl--2,6-octadien-l-ol

5-Chlor-3-thiophen-carbonsäure

11

5-(cis-cis-9,12-Octadecadienyloxy)-2-thiophen-carbonsäure cis-cis-9,12-Octa-decadien-l-ol

5-Chlor-2-thiophen-carbonsäure

12

5-(trans-trans-3,7,1 l-Trimethyl-2,6,10-dodeca-trienyloxy)-2-thiophencarbonsäure trans-trans-3,7-11--Trimethyl-2,6,10-do-decatrien-l-ol

5-Chlor-2-thiophen-carbonsäure

13

5-(trans-3,7-Dimethyl-2,6-octadienyloxy)-2-thio-phencarbonsäure trans-3,7-Dimethyl--2,6-octadien-1 -ol

5-Chlor-2-thiophen-carbonsäure

Beispiel 14

5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-benzylester

Das Verfahren gemäss Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei anstelle des dort verwendeten Äthyljodids Benzylchlorid eingesetzt wurde. Es wurde 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbon-säure-benzylester erhalten.

Beispiel 15

5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-phenäthylester

Das Verfahren gemäss Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei anstelle des Äthyljodids ß-Phenäthylchlorid eingesetzt wurde. Es wurde 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure--phenäthylester erhalten.

Beispiel 16

5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-triester mit 1,2.3-propantriol

Ein Gemisch aus 3 Äquivalenten 5-Tetradecyloxy-2-thio-phencarbonsäure, 1 Äquivalent 1,2,3-Propantriol und 3 Äquivalenten N,N'-DicycIohexylcarbodiimid in Äther wurde etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Gemisch filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-tri-ester mit 1,2,3-Propantriol erhalten wurde.

35 Beispiel 17

5-Dodecyloxy-2-thiophencarbons'äure-hexaester mit Inosit

Das Verfahren gemäss Beispiel 16 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 6 Äquivalente 5-Dodecyloxy-2-thiophen-40 carbonsäure anstelle von 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbon-säure, 1 Äquivalent Inosit anstelle von 1,2,3-Propantriol und 6 Äquivalente N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wurden. Es wurde 5-Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäure-hexa-ester mit Inosit erhalten.

45

Beispiel 18

5-Tetradecyloxy-2-thiophencarhonsäure-natriumsalz

20, 4 g (0,06 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbon-50 säure in 500 ml Methanol wurden mit 5,4 g (0,10 Mol) Na-triummethoxid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt und das Methanol wurde abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Die wässrige Lösung wurde gekühlt, der Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet, wobei 5-Tetrade-55 cyloxy-2-thiophencarbonsäure-natriumsalz erhalten wurde.

v

Claims

627176

1

R-0-

0 Ii

-c-o-

50

-(CH2)n—N:

R,

Ra

NC /

-Ri (IA)

I

___ J X

worin

R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen,

einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, einen Phenäthyl-rest, einen Pyridylmethylrest, einen Alkanpoly-yl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen, einen 1,2,3,4,5,6-CycIohexanhexaylrest oder den Rest Z, wobei Z

Rt bedeutet, worin R2 und R3 den Pyrrolidino-, Piperidino-, Mor-pholino- oder Piperazinrest bilden.

8. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeich-55 net, dass in Verbindungen der Formel IA R, den Benzylrest bedeutet.

9. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

60

65

I

herstellt,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Kupferkatalysators bei Temperaturen von 25°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während einer Stunde bis 7 Tage durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure herstellt.

6. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel

20 -CH N-R. ,

j 4 »

25 wobei die Summe der ganzen Zahlen, wie sie durch m und p dargestellt werden, gleich 3 bis 5 ist,

R4 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen darstellt, und X eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeuten, wobei, wenn Rx 30 einen Alkan-poly-yl-Rest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclo-

hexanhexaylrest bedeutet, X gleich 2-6 bedeutet und, wenn Rj eine andere Bedeutung als einen Alkan-poly-yl-Rest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest besitzt, X gleich 1 ist, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze 35 dieser Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Verbindung der Formel I in ein Metall- oder Aminsalz überführt und dieses dann mit einem Alkylhalogenid der Formel Halo-Rj oder einem Alkylsulfat der Formel RjSC^Rj oder einem Sul-4o fonat der Formel RiOSOjjR,, worin Rx die für die Formel IA angegebene Bedeutung besitzt, und R7 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, und, falls Rx einen basischen Rest bedeutet, erhaltene Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmba-45 den Säure in die entsprechenden Salze überführt.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der Formel IA Rj den Rest r"

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel

A) den Rest der Formel

-(CH2)n—N;

R,

R-0-

0

—{ n

>c"

0-

H

(I)

worin

R

io R:

einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

0 II

-C-0H

15

worin n die Zahl 2 oder 3,

R2 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und ge-rad- oder verzweigtkettig sein kann,

ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei, wenn R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen Alkylcarbonylrest darstellt, oder wenn R2 eine andere Bedeutung als den Alkylcarbonylrest besitzt, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen heterocyclischen Rest oder B) den Rest der Formel

-€>

mit einem Alkohol der Formel R-OH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und L eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in die entsprechenden Salze überführt.

3

62717«

R,

worin

R die in Ansprach 6 angegebene Bedeutung besitzt,

einen Alkan-poly-yl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest und q eine Zahl von 2 bis 6 bedeuten.

B) den Rest der Formel

-CH

"(CH9)

-cch2V"

N-R,