DE2626388C2

DE2626388C2 - Alkoxy-substituierte Thiophencarbonsäure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2626388C2
Application number: DE2626388A
Authority: DE
Inventors: Roger Alan Cincinnati Ohio Parker
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1975-06-16
Filing date: 1976-06-12
Publication date: 1985-02-14
Also published as: BE842968A; FR2314713A1; PT65089B; IE42995B1; CA1078852A; AU497832B2; AU1368476A; IE42995L; US4017514A; SE430416B; ES448112A1; CH627176A5; PH11352A; GB1496308A; PT65089A; DE2626388A1; SE7606355L; JPS61342B2; NL7606060A; JPS52257A

Description

worin R einen gerad- oder verzwelgtkettlgen gesattigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzwelgtkettlgen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbdlndungen,

Ri ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzwelgtkettlgen Alkylrest mil 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, einen Phenäthylrest, einen Aklanpoly-yl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen oder einen 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest, darstellen und X eine Zahl von 1 bis 6 bedeuten, wobei, wenn Ri einen Alkan-poly-yl-Rest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest bedeutet, X gleich 2-6 bedeutet und, wenn Ri eine andere Bedeutung als einen Alkan-polyyl-Rest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest besitzt. Λ'gleich 1 Ist, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 1, In dessen allgemeiner Formel Ri Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse einen Alkohol der allgemeinen Formel R-OH, worin R die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, In Gegenwart einer Base und gegebenenfalls In Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Kupferkatalysators bei einer Temperatur von 25⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels eine Stunde bis 7 Tage mit einem Thlophen-Derlvat der allgemeinen Formel

Jl

L " C-OH

worin L ein Nltrorest, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom Ist, umsetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft alkoxy-substltulerte Thlophencarbonsäure-Verblndungen der allgemeinen Formel

¹ R-O

I

worin R einen gerad- oder verzwelgtkettlgen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzwelgtkettlgen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen,

R, ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzwelgtkettlgen Alkylrest mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, einen Phenälhylrest, einen Alkanpoly-yl-Resl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen oder einen 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhcxaylrest

und A'eine Zahl von I bis 6 bedeuten, wobei, wenn R, einen Alkan-poly-yl-Rest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest bedeutet, X gleich 2-6 bedeutet und, wenn R, eine andere Bedeutung als ein Alkan-poly-yl-Resi oder den 1,2.3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest besitzt, X gleich 1 Ist, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruches 1, In dessen allgemeinen Formel R, Wasserstoff bedeutet.

Die eri'lndungsgemälJen Verbindungen sind als hypollpldämlsche MIttel nützlich.

Beispiele für gerad- oder verzwelgtkettlge gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche durch den Rest R dargestellt werden können, sind z. B. der Decyl-, Undccyl-, Dodecyl-, Trldecyl-, Tetradecyl-, 3,7-Dlmelhyioctyl-, 2,4-Dläihylnonyl-, l-Melhylundecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Ocladecyl-, 3-Methyloctadecyl-, Nonadecyl- und Dldecylresi. Beispiele für gerad- oder verzwelgtkettlgc ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis Doppelbindungen enthalten, welche durch R dargestellt werden, sind z. B. der 10-Undceenyl-, 9,12-Octadccadlenvl-, 3.7.11-Trlmcthyl-2.fi.lO-ociatrlenyl-, 3.7-Dlmcthyl-2,6-ociadlcnyl-, .S^-Dlmclhyl^Aii-dccalrlcnyl-, 3.7-

Dlmelhylocl-6-enyl-, !^,S^-Tetramethyl^^^-decatrlenyl- und der 11-Dldecenyl-Rest. Von der vorliegenden Erfindung sind die eis- und trans-Isomeren der ungesättigten Alkylreste umfaßt.

Beispiele für gerad- oder verzwelgtkettlge Alkylreste, welche durch R₁ dargestellt werden, sind z. B. der Methylrest, Äthylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, n-Buty!rest, tert.-Butylrest, Pentylrest und Hexyl.est.

Beispiele für Alk!an-po!y-y!reste, welche durch R, In den erflndungsgemaßen Verbindungen durgestellt s werden, sind z. B. der 1,3-Propandlyl-, 1,2,3-Propantrlyl-, 1,2-Propandlyl-, 1,2,3,4,5.6-Hexanhexayl-, 1,5-Pentandlyl- oder 1,6-Hexandiyl-Rest.

Der Ausdruck »1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexayl-Rest« bedeutet einen Cyclohexanrlng mit einer einwertigen Bindung, die sich von jedem der 6 Kohlenstoffatome erstreckt.

Pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri ein Wasserstoffatom darstellt, sind jene, die mit Irgendeiner geeigneten anorganischen oder organischen Base, wie jener der Alkallmetalle, z. B. Natrium oder Kalium, Erdalkallmetalle, z. B. Calcium und Magnesium, Leichtmetalle der Gruppe III A des periodischen Systems der Elemente, z. B. Aluminium, organischen Aminen, wie primären, sekundären oder tertiären Aminen, z. B. Cyclohexylamin, Äthylamln und Piperidin gebildet werden. Die Salze können durch übliche Verfahren, wie durch In-Berührung-Brlngen und Neutralisieren einer is Lösung dsr Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Carboxylgruppe in einem polaren Lösungsmittel mit der stöchlometrlschen Menge einer Base, z. B. Natriumhydroxid, hergestellt werden.

Pharmazeutisch akzeptable Salze der erflndungsgemaßen Verbindungen der Formel I, wobei der Rest Ri eine basische Gruppe darstellt, sind jene von Irgendeiner geeigneten anorganischen oüer organischen Säure. Geeignete anorganische Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; geeignete organische Säuren sind z. B. Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure' Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymalelnsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesfiure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure und 2-Phenoxybenzoesäure oder Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthan-

sulfonsäure. ^2ϊ

Wie aus der allgemeinen Formel I ersichtlich Ist, sind die Verbindungen, wenn der Rest R, eine andere Bedeutung als einen Alkan-poly-ylrest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest besitzt, Alkoxythiophencarbonsäure oder Monoester-Derlvate, wie sie durch die allgemeine Formol II dargestellt werden, oder wenn der Rest R₁ einen Aklan-poly-ylrest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest bedeutet, Polyester-Derivate von Alkoxythlophencarbonsäure, wie durch die allgemeine Formel HI dargestellt wird.

In der allgemeinen Formel II

_R_O' ^' C-O-R₅ (H)

bedeutet R einen gerad- oder verzwelgtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzwelgtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen und ?„ ein Wasserstorfatom, einen gerad- oder verzwelgtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie den Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest, tert.-Butylrest oder Pentylrest, den Benzylrest oder den Phenäthylrest.

Von der vorliegenden Erfindung werden auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II umfaßt.

In der allgemeinen Formel III

50 (ΠΙ)

bedeutet R einen gerad- oder verzwelgtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoff- 5< atomen oder einen gerad- oder verzwelgtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen, R₆ einen Alkan-poly-ylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 3 bis 6 einwertigen Bindungen oder einen 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest und q eine Zahl von 2 bis 6.

Verbindungen der allgemeinen Formel II und III stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel II die besonders bevorzugte Ausführungsform w der vorliegenden Erfindung repräsentiert. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel II sind Insbesondere jene bevorzugt, bei denen der Rest R₅ ein Wassersloffatom, einen gerad- oder verzwelgtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzylrest oder den Phenäthylrest darstellt, wobei der Benzylester besonders bevorzugt Ist.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind z. B. S-Decyloxy^-thlophencarbonsäure, 5-Tetradecyloxy- fo 2-thlophencarbonsäure, 5-(trans-9-Octadeccnyloxy)-2-thlophencarbonsäure, S-Dodecyloxy^-thlophencarbonsäure. .S-Tetradecyloxy^-thlophencarbonsäuremethylester, 5-Tetradecyloxy-2-lhlophencarbonsäureäthylester, 5-Ocladecvloxy-2-thlophencarbonsäure, S-Hexadecyloxy^-thlophencarbonsäuremethylester. S-Undecyloxy^-thlophencar-

bonsäureäthylester, S-Nonadecyloxy^-thlophencarbonsäurephenäthylester, S-DldecyloxyJ-thlophencarbonsäiirepropylester.

Die erflndungsgemäßen Verbindungen sind als hypollpidämlsche Mittel nOtzHch, insofern als sie Blutfette, besonders Cholesterin und Trlglyceride ohne gleichzeitige Akkumulation von Desmosterol reduzieren. Die erflndungsgemaße Verbindungen können an Lebewesen, wie Säugetiere, Ratten, Katzen, Hunde, Schweine, Rindvieh, Pferde, sowie Menschen verabreicht werden, und sind zur Behandlung von hyperllplrtämischen Zuständen, wie sie bei Patienten mit cardlovasulären Erkrankungen, die zu Herzversagen und Schlaganfall führen, auftreten, nützlich. Der hierin verwendete Ausdiuck »Patient« bezieht sich auf die zu behandelnden Lebewesen oder Säugetiere.

i<* Zur Veranschaulichung der Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden junge männliche Ratten vom Wlstar-Typ, die ursprünglich etwa 175 g wogen, einer Diät, welche 0,15 Gew.-% der Testverbindung enthieu, unterzogen. Diese Diät wuide durch Vermischen der Testverbindung mit einem handelsüblichen Futter A *) hergestellt. Gruppen von Tieren wurde diese Diät entweder 4 oder 10 Tage verabreicht. An Kontrollgruppen von 6 Ratten wurde Futter A, dem keine Testverbindungen zugesetzt wurde, verabreicht. Am Ende der

'S Behandlungsperlode wurde allen Ratten durch Herzpunktur Blut abgezapft, und das Plasma wurde hinsichtlich des Cholesterin- und Trlglycerid-Gehaltes untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind In der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I Testverbindung 5-(Tetradecyloxy)-

2-thiophencarbonsäure

Dauer der Behandlung (Tage): 4

Tägliche Dosis, mg/kg^u): 150

Anzahl der Ratten: 6

Plasma-Cholesterin, %-Reduktion^b): 54

Plasma-Triglyceride, %-Reduktion^b): 83

·^Ί) Bestimmt durch Messen des Nahrungi:niHelverbrauchs.

^b) Verglichen mit den unbehandelten Kontroll-Ratlen im gleichen Experiment.

35 *) Zusammensetzung des Futters A:

gemahlener extrudlerter Mals, Sojabohnenmehl, gemahlene Haferflocken, Rübentrockenpulpe, Weizenkeimmehl, Fischmehl, dehydratlslertes Alfalfamehl, Trockenmilchprodukte, Rohrzuckermelasse, Fleisch- und Knochenmehl. Blerirockenhefe, Welzenfutlermehl, Tierfett mil BHA konserviert, Calclumcarbouat, Dicalciumphosphat, Salz, Calclumjoda;, Tierlebermehl, Vitamin Bi₂, Calclummethlonlnhydroxyanalog, Calclumpantothenat, Chollnchlorid, Folsäure, Riboflavin, Thlamln. Nlacln, Pyrldoxin-Hydrochlorld, Ferrosulfat, Vitamin A, mit D aktiviertes Tlersterol, Vitamin E, Elsensulfat, Elsenoxid,

Manganoxid, Kobaltcarbonat, Kupferoxid und Zinkoxid; Garantierte Analyse: Rohprotein mindestens 23,0's, Rohfett

mindestens 4,5%, Rohfaser höchstens 6,0%, Asche höchstens 8,0%, Minerallen höchstens 2,5%.

Die erflndungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral entweder allein oder In Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht werden. Pharmazeutische Präparate, die geeignete pharmazeutische Träger und als Wirkstoff erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, können In Form von Dosierungseinheiten, wie als Feststoffe, z. B. Tabletten, Kapslen und Pillen, oder flüssige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen für orale und parenterale Verabreichung angewandt werden. Die verabreichte Dosierungseinheit kann Irgendeine Llpldernledrigende wirksame Menge sein. Die Menge der verabreichten Verbindung kann über einen weiten Bereich variieren, um von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag und vorzugsweise von etwa 10 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag zur Erzielung des gewünschten Effektes bereitzustellen. Dosierungseinheiten können von etwa 50 mg bis 1 g einer erflndungsgemäßen Verbindung enthalten und können z. B. 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.

Die erflndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R, ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch aromatische nucleophlle Substitution [J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanlsms, and Structures, MacGraw-Hlll, Seite 500 (1968)] gemäß dem Schema

Verbindung 1 M, R-OH +

Verbindung 2

1) Base

2) Saure

/\_s/\ll

R-O ^a C-OH '"

Formel IV

hergestellt.

In der vorstehend beschriebenen allgemeinen Reaktion bedeutet der Rest R einen gerad- oder verzwelgtkettlgen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzwcigikettlgen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen und L einen Nltrorest, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom, wobei die bevorzugte Bedeutung von L ein Chloratom Ist. Die vorstehend aufgeführte Reaktion kann mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Benzol, Xylol, Toluol, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Äther, wie Bls(2-methoxyäthyl)äther, 1,2-Dlmethoxyäthan oder Anisol, Dimethylformamid, Dlmethylacetamld, l-Methyl-2-pyrrolidon oder Pyrldln. Bevorzugte Lösungsmittel sind Xylol und Dimethylacetamld, Kupfermetall oder ein Salz, wie Kupfer-(I)-chlorld können gegebenenfalls der Reaktion zugesetzt werden.

Geeignete Basen für die Reaktionen umfassen Natrium- oder Kaliummetall, Natriumhydrid, Kallumamid, :5 Kallum-tert.-butylat oder andere starke Basen, wie Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Natriumcarbonat. Die Reaktionstemperatur variiert von etwa Raumtemperatur, d. h. etwa 25° C, bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, und die Reaktionszeit variiert von etwa 1 Stunde bis etwa 7 Tagen und nach Vervollständigung der Reaktion wird das Carboxylat-Salzderlvat zur Erzielung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure behandelt. w

Alkohole, wie sie durch die Verbindung 1 dargestellt werden, welche In der vorstehend beschriebenen allgemeinen Reaktion Verwendung finden, sind handelsüblich verfügbar oder können durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäure oder des entsprechenden Aldehyds hergestellt werden. Die Thlophencarbonsäure-Derlvate, wie sie durch die Verbindung 2 dargestellt werden, können durch verschiedene Methoden, wie sie z. B. in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Us Derivatives von H. D. Hartough, Intersclence Publlshers, Inc., New York, Selten 379 bis 381 (1952) beschrieben werden, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin der Rest Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, können ebenfalls aus den entsprechenden R-O- substituierten Thlophen-carboxyaldehyden durch Cannlzzaro-Reaktlon, wie allgemein von E. Profit, Monatsber. Deut. Acad. 1, 180 bis 188 (1959) beschrieben, oder durch Oxidation des Aldehyds mit Silberoxid oder alkalischer Permanganat-Lösung, wie allgemein von H. D. Hartough, Chemistry -tu of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Its Derivatives, Intersclence Publishers, Inc., New York, Seite 369 (1952) beschrieben, hergestellt werden.

Die R-O-substltulerten Thiophen-carboxyaldehyde, die in der vorstehend beschriebenen alternativen Synthese verwendet werden, werden durch Behandlung eines entsprechenden R-O- substituierten Thiophen-Derivates mit N-Methylformanilld und Phosphoroxychlorld, gefolgt von wäßriger Hydrolyse, wie allgemein in Fieser and Fieser, Advanced Organic Chemistry, Relnhold Publishing Corporation, New York, Seite 821 (1961), beschrieben, erhalten.

Die R-O-substltulerten Thiophen-Derlvate können aus 3-Thlolen-2-on [R. T. Hawkins, J. Heterocyclic Chem. 11, (3), 291 bis 294 (1974)] mit einem geeigneten Alkylhalogenld, Alkylmesylat oder Alkyltosylat in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydrid, Kaliumamld, Kallum-tert.-butylat, Natrium- oder Kalium-Metall, so Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triäthylamin oder Pyrldln zur Erzielung des 2-Alkoxythiophen-Zwlschenproduktes hergestellt wird. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmitteis durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen Pyridin, Benzol, Xylol, Chlorbenzol, Äther, wie Bis(2-methoxyäthyl)äther oder Anisol, Dimethylformamid, Dlmethylacetamid und Hexamethylphosphortriamld. Das Alkylhalogenld kann z. B. Alkylchlorid, Alkylbromid oder Alkyljodld sein. Der Alkylrest in dem Alkyl- s> halogenid, dem Alkylmexylat und dem Alkyltosylat 1st ein Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, welcher gerad- oder verzweigtkettlg und gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei, wenn ein ungesättigter Rest vorliegt, dieser 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, können ebenfalls durch Friedel-Crafts-Acyllerung eines entsprechenden R-O-substltulerten Thlophen-Derivates mit Acetylhalogenid, z. B. Acetylchlorld oder Acetylbromld, oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Bortrifluorld-ätherat, Zlnn-(lV)-chlorid, Zinkchlorld, Jodwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure In Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels zur Erzielung des entsprechenden 5-R-O-2-Acetyl-substltulerten Thlophen-Derivates hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen z. B. Methylenchlorid, Nltromethan und Chlorbenzol. Die Haloformoxldatlon des 5-R-O-2-Acetyl-substituierten Thlophen-Derivates mit Hypohalogenlt-Lösung, z. B. Llthium-hyprochlorlt oder Natrlumhypobromlt und wäßriger Base, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und nachfolgendes Ansäuren des Reaktlonsgemsiches mit z. B. Chlorwasserstoffsäure ergibt die S-Alkoxy^-thiophencarbonsäure. Die Frledel-Crafts-Acylierung und

die Haloform-Oxydatlon werden allgemein von H. D. Hartough In Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Its Derivatives, Intersclence Publishers, Inc., N.Y., Seite 321 bzw. 364 beschrieben.

Die Metallierung des 5-R-O-Thlophen-Derlvates mit z. B. Butylllthlum, Natrlummelall, Dläthylquecksilber, ■;■;

Äthylmagnesiumchlorid oder Natriumamalgam, gefolgt von der Behandlung des Reaktionsgemisches mit Kohlendloxid (d. h. Trockeneis) und das nachfolgende Ansäuren mit z. B. Chlorwasserstoffsäure ergibt die 5-Alkoxy-2-thlophencarbonsäure. Diese Reaktion wird Im allgemeinen von H. D. Hartough In Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Its Derivatives, Intersclence Publishers, Inc., N.Y., Seite 365 (1952) beschrieben.
Die Veresterung der Thiophencarbonsäure, wie sie durch die vorstehend beschriebene allgemeine Formel IV

in dargestellt wird, zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin Ri eine andere Bedeutung als Wasserstoff

besitzt, kann durch verschiedene Methoden durchgeführt werden. Z. B. kann die Verbindung der allgemeinen <

Formel IV In die Metallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze oder ein Amlnsalz, z. B. Ammoniumsalz oder Trläthylammonlumsalz überführt werden und nachfolgend mit einem Alkylhalogenld der Formel HaIo-Ri oder ein Alkylsulfat der Formel R,SO₄Ri oder ein Sulfonat der Formel R,OSOR₇, worin R, die Tür die allgemeine ;.

ι? Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Ausnahme, daß Ri kein Wasserstoffatom bedeutet, und Ri f;

einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Arylrest, z. B. den Tosylrest jfi

darstellt, umgesetzt werden. Die Veresterung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann ebenfalls |'i

durch Alkoholyse des substituierten Thlophencarbonsäurechlorldes, welches durch Umsetzen der Säure mil g

Thionylchlorid gebildet wird, oder des substituierten Thlopencarbonsäurelmldazolides, welches durch Umsetzen %

der Säure mit Ν,Ν'-Carbonyldllmldazol gebildet wird, mit einem Alkohol der Formel Ri-OH, worin R, die für ij

die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Ausnahme, daß R, kein Wasserstoffatom |;

darstellt, durchgeführt werden. Die Veresterung kann ebenfalls durch Reaktion einer substiulerten Thlophencar- §;

bonsäureverbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkohol der Formel Ri-OH, worin Ri die für die i

allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Ausnahme, daß R, kein Wasserstoffatom darstellt, g

und einem Dehydrattslerungsmlttel, z. B. N.N'-Dlcyclohexylcarbodilmld, bewirkt werden. |

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. |

Beispiel 1 |

M 5-(Tetradecyloxy)-2-thlophencarbonsäure *

Ein Gemisch aus 21,4 g (0,100 Mol) 1-Tetradecanol, 5,9 g (0,146 Mol) Natriumhydrid (59,5% In Öl) und |

300 ml trockenes Xylol wurde 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und anschließend gekühlt und |

dann mit 7,5 g (0,046 Mol) 5-Chlor-2-thlophencarbonsäure versetzt. Das Gemisch wurde 64 Stunden unter |

Rückfluß erhitzt, wonach das Gemisch gekühlt wurde und In ein Wasser-Els-Gemlsch gegossen wurde, V-

anschließend mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert wurde. Der Äther wurde abgedampft, und die |

wäßrige Schicht wurde 5 mal mit einem Gemisch aus Wasser und starker Ammoniaklösung (1 : 1) extrahiert. £

Der vereinigte wäßrige Extrakt wurde mit Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde 2 mal aus Hexan |

kristallisiert, wobei S-iTetradecyloxy^-thlophencarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96° C erhalten y

wurde. |;

Beispiel 2 |

5-(HexadecyIoxy)-2-thlophencarbonsäure ?■'

I

Ein Gemisch aus 20 g (0,2 Mol) 3-Thlolen-2-on [R. T. Hawkins, Journal Heterocyclic Chemistry, 11, (3), 291 |

bis 294 (1974)], 61,1g (0,2 Mol) 1-Bromhexadecan und 4,8 g (0,2 Mol) Natriumhydrid In trockenem Benzol |

wurde 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde und das |

Produkt destilliert wurde, wobei 2-Hexadecyloxythlophen erhalten wurde. |

Einem gekühlten Gemisch aus 27 g N-Methylformanllld und 27 g (0,176 Mol) Phosphoroxychlorld wurden |

32,5 g (0,1 Mol) 2-Hexadecyloxythlophen zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Vakuum (10 mm Quecksilber) |

auf 70° C erhitzt. Das Gemisch wurde 7 Stunden bei 60 bis 70° C und anschließend über Nacht bei Raumtempe- §

ratur abgestellt, wonach das Gemisch in 100 g Eis geruht wurde. Das Gemisch wurde In Benzol extrahiert, mit |

Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert, wobei 5-Hexadecyloxy-2-thlo- |

phencarboxaldehyd erhalten wurde. Der Carboxaldehyd (7,1 g, 0,02 Mol) wurde 24 Stunden kraftig mit 4 g KaII-umhydroxld in 2,6 ml Wasseir gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und in Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Salzsaure angesäuert, wobei 5-(Hexadecyloxy)-2-thlophencarbonsaure erhalten wurde.

w Beispiel 3

5-(Cls-9-Octadecenyloxy)-2-thlophencarbon8äurc

Wurde Im Verfahren gemäß Beispiel 1 anstelle des 1-Tetradeeanols Oleylalkohol eingesetzt, so wurde 5-<cls-9-Ocladecenyloxy)-2-thlophencarbonsaure erhalten.

Beispiel 4
S-Dodecyloxy^-thlopencarbonsüure

Das Verfuhren gcmilll Beispiel 2 wurde wiederholt mil der Ausnahme, dall das l-llrnmhcxmlcciin durch I Bromdodeean ersetzt wurde. Es wurde S-Dodecyloxy^-thlophenearboxaldehyd erhalten. 5.S) g (0,02MoI) Carboxaldehyd wurde zu braunem Silberoxid, das aus 7,5 g Silbernitrat und 3,5 g Natriumhydroxid In 30 ml Wasser gebildet wurde, zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerühn, und das Silber wurde entfernt und mit Wasser gewaschen. Die wllllrlge Losung wurde mil Salzslluic nngesllueii. wobei 5-Uodecylo\y· 2-thlophencarbonsäure erhalten wurde. m

Beispiel 5

S-Tetradecyloxy^-thlophencarbonsäure-methylester

Ein Gemisch aus 10,6 g (0,031 Mol) S-Tetradecyloxy^-thlophencarbonsäure, 200 ml Aceton und 4.3 g (0,031 Moi) Kaliumcarbonat wurde bei Raumtemperatur gerührt, wonach 3,9 g (0,031 Mol) Dimethylsulfat zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde etwa 2,5 Stunden unter Erhitzen gerührt, während 10 ml Methanol zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde anschließend mit 100 ml Aceton verdünnt und filtriert. Das Flltrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei S-Tetradecyloxy^-thlophencarbonsäure-methylester erhalten wurde. 2»

Beispiel 6
S-Tetradecyloxy^-thlophencarbonsäure-äthylester

Ein Gemisch aus 10,6 g (0,031 Mol) S-Tetradecyloxy^-thiophencarbonsäure, 4,3 g (0,034 Mol) Kaliumcarbonat und Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 15,6 g (0,10 Mol) Äthyljodld versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren über Nacht auf 50° C erhitzt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und der Äther wurde abdestilliert, wobei 5-Tetradecyloxy-2-thlophencarbonsäure-äthylester erhalten .«■ wurde.

Beispiel 7
S-Octadecyloxy^-thlophencarbonsäure

Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wöbe: anstelle des 1-Bromhexadecans 1 -Bromoctadecan eingesetzt wurde. Es wurde 2-octadecyloxythlophen erhalten. Ein Gemisch aus 35,3 g (0,1 Mol) 2-Octadecyloxythlophen und 12,3 g (0,12MoI) Essigsäureanhydrid wurde In einem Eisbad gekühlt. Unter schnellem Rühren dieses Gemisches wurden 1,4 g Bortrifluorldätherat zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren ■»> auf 100° C erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde Eiswasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 2-Acetyl-5-octadecyloxythlophen erhalten wurde. In 500 ml 10%igem wäßrigem Kaliumhydroxid wurde 2-Acetyl-5-octadecyloxythlophen mit 35,0 g (0,6 Mol) Lithiumhypochlorit vereinigt. Das Gemisch wurde am Dampfbad über Nacht kräftig gerührt, anschließend auf Raumtemperatur *5 abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei 5-Octadecyloxy-2-thlophencarbonsäure ausfiel.

Beispiel 8

5-(3,7,ll,15-Tetramethylhexadecyloxy)-2-thlophencarbonsäure

Das Verfahren pemäß Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei anstelle des 1 -Brcrr.hexadecans l-Brom-3,7,!!,!5-tetramethylhexadecan eingesetzt wurde. Gemäß diesem Verfahren wurde 2-(3,7,ll,15-Tetramethylhexadecyloxy)thlophen erhalten. Eine Lösung von 38,1g (0,1 Mol) 2-(3,7,ll,15-Tetramethylhexadecyloxy)-thlophen in 50 ml wasserfreiem Äther wurde innerhalb einer Zeltspanne von 4 Stunden bei Rückflußtemperatur (36 bis 39° C) unter leichtem Stlckstoffdruck zu 6,0 g Natriumamalgam in 100 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zusatz von frisch gemahlenem Trockeneis carbonislert, wonach 20 ml Äthanol tropfenweise und anschließend 50 ml Wasser zugesetzt wurden. Die wäßrige Lösung wurde von der Ätherschicht abgetrennt, filtriert und mit Salzsäure angesäuert, wobei 5-(3,7,ll,15-Tetramethylhexadecyloxy)-2-thlophencarbonsäure ausfiel.

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle des dort verwendeten 1-Tetradecanols ein nachfolgend aufgeführter Alkohol und anstelle der dort verwendeten Säure eine der nachfolgend aufgeführten Thiophencarbonsäuren eingesetzt wurde. Bei diesem Verfahren wurden auch die ebenfalls zusammengestellten Verbindungen erhalten. f>5

Bei- Produkt spiel Nr.

Alkohol

Thiophencnrbonsiiurc

9 S-Decyloxy^-thiophencarbonsäure

10 S-OO-Undecenyloxy^-thiophencarbonsäure

11 5-(cis-cis-9,12-Octadecadienyloxy)-

2-thiophencarbonsäure

12 5-(trans-trans-3,7,l l-Trimethyl-2,6,10-

dodecatrienyloxy)-2-thiophencarbonsäure

13 5-(trans-3,7-Dimethyl-2,6-octadienyloxy)-

2-thiophencarbonsäure

Dec;inol
10-Undecan-l-ol

cis-cis-9,l2-Octadecadien-1-ol

trans-trans-3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-ol

trans-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-l-ol

5-Ni!ro-2-thiophencarbonsäure S-Chlor^-thiophencarbonsäure S-Chlor^-thiophencarbonsäure

S-Chlor^-thiophencarbonsäure S-Chlor^-thiophencarbonsa'ure

Beispiel 14

S-Tetradecyloxy^-thlophencarbonsäure-benzylester

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei anstelle des dort verwendeten Äthyljodlds Benzylchlorld eingesetzt wurde. Es wurde S-Tetradecyloxy^-thlophencarbonsäure-benzylester erhalten.

Beispiel 15

S-Tetradecyloxy^-thlophencarbonsäure-phenäthylester

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei anstelle des Äthyljodlds ß-Phenäthylchlorld eingesetzt wurde. Es wurde S-Tetradecyloxy^-thlophencarbonsäure-phenäthylester erhalten.

Beispiel 16
S-Tetradecyloxy^-lhiophencarbonsäure-trlester mit 1,2,3,-propantrlol

Ein Gemisch aus 3 Äquivalenten S-Tetradecyloxy-^-thlophencarbonsäure, 1 Äquivalent 1 „2,3-Propantriol und 3 Äquivalenten N.N'-Dlcyclohexylcarbodllmld In Äther wurde etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Gemisch filtriert wurde. Das Flltrat wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei S-Tetradecyloxy^-thiophencarbonsäure-trlester mit 1,2,3-Propantriol erhalten wurde.

Beispiel 17
S-Dodecyloxy^-thlophencarbonsäure-hexaester mit Inosit

Das Verfahren gemäß Beispiel 20 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 6 Äquivalente 5-Dodecyloxy-2-thlophencarbonsäure anstelle von S-Tetradecyloxy-2-thlophencarbonsäure, 1 Äquivalent Inosit anstelle von 1,2,3-Propantriol und 6 Äquivalente T^N'-Dlcyclohexylcarbodilmld verwendet wurden. Es wurde 5-Dodecyloxy-2-thlopencarbonsäure-hexaester mit Inosit erhalten.

Beispiel 18
5-Tetradecyloxy-2-thlophencarbonsäure-natriumsalz

20,4 g (0,06MoI) 5-Tetradecyloxy-2-thlophencarbonsäure In 500 ml Methanol wurden mit 5,4 g (0,10MoI) Natriummethoxid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, und das Methanol wurde abdestllilert und durch Wasser ersetzt. Die wäßrige Lösung wurde gekühlt, der Nlederschtag wurde aufgefangen und getrocknet, wobei 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-natrlumsalz erhalten wurde.

Beispiel 19
Die nachfolgende Zusammensetzung ist illustrativ für eine Tabletlenzusammcnsctzung:

pro Tablette

(a) S-CTetradecyloxyJ^-thiophencarbonsäure 100,0 mg

(b) Weizenstärke 15,0 mg io

(c) Lactose 33,5 mg

(d) Magnesiumstearat 1,5 mg

Ein Teil der Weizenstärke wurde verwendet, um eine granulierte Stärkepaste herzustellen, welche zusammen 15 mit dem Rest der Weizenstärke und der Lactose granuliert, gesiebt und mit dem Wirkstoff (a) und dem Magnesiumstearat gemischt wurde. Das Gemisch wurde In Tabletten, die jeweils 150 mg wogen, gepreßt.

Beispiel 20

Ein beispielhaftes Gemisch für eine parenterale Injektion ist das folgende, wobei sich die Mengen auf Gewicht bzw. Volumen beziehen:

Menge

(a) 5-(Telradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure, Natriumsalz 100,0 g

(b) Natriumchlorid q.s.

(c) Wasser zur Injektion zur Herstellung von 20 m ₃₀

Das Gemisch vurde durch Auflösen des Wirkstoffes (a) und ausreichend Natriumchlorid In Wasser zur Injektion, um die Lösung Isotonisch zu machen, hergestellt. Das Gemisch kann in Einzelampullen, die 100 mg des Wirkstoffes für Mehrfachdosierung enthalten, oder In 20 Ampullen für Einfachdosierung abgefüllt werden.

Beispiel 21
Ein illustratives Gemisch für eine Hartgelatinekapsel ist das folgende:

40

Menge

(a) 5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure 200,0 mg

(b) Talk 35,0 mg 4?

Das Gemisch wurde hergestellt, Indem man die trockenen Pulver der Bestandteile (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb trieb und sie gut vermischte. Die Pulver wurden anschließend In Hartgelatinekapseln der Nr. 0 bei einem Nettofüllgewicht von 235 mg pro Kapsel eingefüllt.

Beispiel 22
Ein illustratives Gemisch für Pillen besitzt die folgende Zusammensetzung:

Pro Pille

(a) 5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure 200 mg

(b) Maisstärke 130 mg &

(c) flüssige Glucose 20 ml

Die Pillen wurden durch Mischen des Wirkstoffes (a) und der Malsstärke und anschließendes Zusetzen der flüssigen Glycose durch Kneten unter Bildung einer plastischen Masse, aus welcher die Pillen geschnitten und geformt wurden, hergestellt. ^fi

Claims

Patentansprüche:

1. Alkoxy-substltulerte Thiophencarbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel

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