DE2855329A1

DE2855329A1 - Arzneimittel, darin enthaltende neue imidazolderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2855329A1
Application number: DE19782855329
Authority: DE
Inventors: Siegfried Dipl Chem D Herrling
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1978-12-21
Filing date: 1978-12-21
Publication date: 1980-07-03

Description

Arzneimittel, darin enthaltene neue Imidazolderivate und Ver-
fahren zu deren Herstellung.
Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel, die u. a. zur Prophylaxe und Therapie von Herzinfarkten, von post-operativen Thrombnsen, Arteriosklerose und ähnlichen Krankheitsbildern sowie von gastrointestinalen UlcerationenFinsbesondere Magenulcera geeignet sind. Als pharmakologisch hoch aktive, gut verträgliche Wirkstoffe mit geringer Toxizität enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel wenigstens ein Imidazolderivat der Formel worin R für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten Phenylrest steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedere Alkylreste oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den diese Reste tragenden Kohlenstoffatomen bedeuten, m und n ganze Zahlen darstellen, deren Summe Null bis neun ist und p eine ganze Zahl von Null bis fünf ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung. (Unter nieder Alkyl" werden im Rahmen des vorliegenden Schutzrechtes Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen verstanden).
Die Verbindungen der Formel I bewirken u. a. eine ausgesprochene Hemmung der Thromboxansynthese sowie eine Hemmung der Thrombozytenaggregation, so daß sie auch als Zusatzstoffe zu Blutkonserven bzw. -transfusionen wertvoll sind. Ihre Antiulcuswirkung beruht auf einer Verringerung von übermäßiger Magensäureproduktion, so daß die Substanzen auch zur Prophylaxe und Therapie von gastrointestinalen Beschwerden wie Sodbrennen und dergleichen eingesetzt werden können.
Es ist zwar bereits bekannt, daß Imidazol und einige von dessen Substitutionsderivaten einige der Wirkungen der erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. deren Sirks-Loffen ebenfalls hesitzen. Bei r.iiesen bekannten Produkten sind aber diese Wirkungen nicht so ausgeprägt und/oder mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden, so daß mit der Auffindung der Substanzen der Formel I und ihrer biologischen Eigenschaften bzw. mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln eine erhebliche Bereicherung des Arzneischatzes gebracht wird.
Die Wirkstoffe der Formel I können oral, parenteral, aber auch rektal oder intranasal verabreicht werden.
Für die orale Applikation kommen übliche pharmazeutische Zubereitungsformen wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Tropfen, Säfte Sirupe und dergleichen in Betracht, wobei die Einzeldasisform je nach vorgesehener Indikation und Patientengruppe (Kinder bzw. Erwachsene) etwa 1 bis 500 mg des Wirkstoffes enthält.
Für die parenteralen Formen werden-zweckmä8ig sterile Lösungen von Salzen der Verbindungen der Formel I in geeigneten Trägerlösungen, wie z. B. in physiologischer Kochsalzlösung, hergestellt und in Ampullen oder Spritzampullen abgefüllt. Der Wirkstoffgehalt der einzelnen Applikationsformen beträgt in diesem Fall wie für die orale Verabreichung je nach Indikation und Patient 1 bis 500 mg.
Für die rektalen Zubereitungen werden in üblicher Weise Suppositorien hergestellt, die zweckmäßig einen Wirkstoffgehalt von 5 bis 2000 mg je Stück enthalten.
Intranasal anzuwendende Zubereitungen sind etwa 5- bis 10 %ige, vorzugsweise wässrige Lösungen der Salze der Verbindungen der Formel I, die z. 8. mit Hilfe eines Zerstäubers als Spray in die Nase eingebracht werden können.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können gewünschtenfalls eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form eines phermnzeut:'.rch onwendbarerl Solzes entholten. Außerdem können darin neben den ueblichen Hilfs- bzw. TrUgerstoffen auch noch andere Wirkstoffe gleicher Indikationsrichtung mit additiver bzw. synergistischer Wirkungsweise, wie z. B. Prostacyclin, dessen Derivate und Analoga, Dihydroprostacyclin, aber auch z. 8. 3-(1'-Phenylpropyl)-4-hydroxycumarin, Sis-3,31-(4-hydroxysumarinyl)-essigsäureäthylester sowie breitere alz Thrombozytenaggregationshemmer, Inhibitoren der Thromboxansynthese bzw. der ThromhoxFnsynthetase, als Antikoagulantien, Thrombolytica bzw. Fibrinolytica usw. wirkende Substanzen enthalten sein.
In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln anwendbare Salze der Verbindungen der Formel I können von anorganischen ader organischen Säuren abgeleitet sein wie z. B. von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Senzolsulfosäure, Nicotinsäure usw.
Die Verbindungen der Formel I sind mit Ausnahme des 1-Hexahydrobenzylimidazols (über dessen biologische bzw. pharmakologische Eigenschaften aber noch nichts bekannt geworden ist) neu. Diese neuen Substanzen bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung.
Von diesen erfindungsgemäßen Verbindungen werden diejenigen bevorzugt, in denen R für Wasserstoff oder für einen niedEren Alkylrest steht sowie solche, in denen p für Null oder 1 bis 3 steht. Besonders bevorzugte neue Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in deiien R gleich Wasserstoff ist, die Summe von m + n + p eine ganze Zahl von 5 bis 7 ergibt und p für Null oder 1 bis 3 steht. Ist dabei m + n größer als 3, so stehen bevorzugt R1 und R2 für Wasserstoff.
Derartige bevorzugte neue Verbindungen der Formel I sind also u. a.: 1-Cycloheptylmethyl-imidazol 1-Cyclooctylimidazol 1-Cyclooctylmethylimidazol 1-Ey-(Cclopentyl)-propvl]-imidazol 1-Eß-(Cyclohexyl)-äthylj-imidazol 1-Eß-(CVclohexenyl-3' )-äthyl]-imidazol Ist in den neuen Verbindungen der Formel I p ungleich Null und R von Wasserstoff verschieden, so enthalten die Verbindungen wenigstens ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom, d. h., daß sie in stereoisomeren Formen auftreten können. Sinngemäß das gleiche gilt, wenn wenigstens einer der Reste R1 oder R2 für einen niederen Alkylrest steht, wobei hier zusätzlich cistrans-Isomerie auftritt. Zum Gegenstand der Erfindung gehören daher neben den razemischen Formen auch die entsprechenden optisch aktiven Formen, insbesondere (für p = 1) die D- bzw. die L-Formen sowie die gegebenenfalls auftretenden cis- und trans-Formen der Verbindungen der Formel I und deren Salze.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden entweder durch Substitution der 1-Stellung des Imidazols oder durch Abspaltung geeigneter Gruppen (wie Mercapto- oder Carboxygruppen) aus entsprechend in 1-Stellung substituierten Imidazolderivaten. So kann man beispielsweise die neuen Verbindungen der Formel I leicht dadurch erhalten, daß man Imidazol mit einer Verbindung der Formel II in der R, R1, R2, m, n und p die gleiche Bedeutung wie oben haben, jedoch nicht gleichzeitig m + n gleich 3, p gleich 1 sowie R, R1 und R2 gleich Wasserstoff sind und X für Chlor, Brom, Jod oder für die Gruppe -S03-Y steht, worin Y Methyl, Phenyl oder Tolyl bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Zusatz eines säurebindenden Mittels (z. 8. Alkalicarbonate, Alkalihydroxyde, Magnesiumoxvd, Alkalialkoholate usw.) umsetzt.
Diese Reaktion kann man auch dadurch variieren, daß man statt Imidazol ein Derivat des Imidazols der Formel worin Z ein einwertiges Metallatom, vorzugsweise ein Silberatom, einen einwertigen Metallsalzrest (wie z. 8.
-HgCl) oder eine Trinieder-alkyl- oder -alkoxy-silylgruppe bedeutet, einsetzt, wobei auf den Zusatz des asurebinden den Stoffes verzichtet werden kann. Bei dieser Variante werden zweckmäßig solche Lösungs- oder Suspensionsmittel verwendet, die keine Protonen abgeben können (d. h. "aprotonisch" sind).
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I kann auch so erfolgen, daß man in an sich bekannter Weise z. 8. auf einem der aus dem weiter unten gebrachten Reaktionsschema ersichtlichen Wege ein 2-Mercaptoimidazolderivat der Formel worin R, R1, R2, m, n und p die gleiche Bedeutung wie oben haben, jedoch nicht gleichzeitig m + n gleich'3, p gleich 1, sowie R, R1 und R2 Wasserstoff sind, herstellt und aus diesem dann in an sich bekannter Weise die Mercaptogruppe entfernt, beispielsweise durch Behandlung mit Salpetersäure, gegebenenfalls unter Zusatz von salptriger Säure (auch in Form von D'atriumnitrit etc.), oder auch Z. ß durch Behandlung mit Raney-Nickel.
Ferner kann man zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I auch so vorgehen, daß man eine Imidazolcarbonsäure der Formel worin R, R1, R2, m, n und p die gleiche Bedeutung wie oben haben, jedoch nicht gleichzeitig m + n gleich 3, p gleich 1 sowie R, R1 und R2 Wasserstoff sind, vorzugsweise eine Imidazol-5-carbonsäure der Formel V, decarboxyliert.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R für Wasserstoff 2 stehen und die Summe von m + n gleich 3 ist, können auch durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise in saurer Lösung, von entsprechenden im Ring 1 bis 3 Doppelbindungen enthaltenden Verbindungen wie z. 8. -(a- oder B-Phenyläthyl)-imidazol, 1-Cyclohexadienyl- oder 1-CyclohexEnyl-imidazol usw. erhalten werden. Als Hydrierkatalysator finden dabei übliche Edelmetallkatalysatoren, wie Platin-oxyd, Platin-mohr, Palladiumkohle usw. Anwendung.
Beispiele für an sich bekannte Wege zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formeln IV bzw. V sind in folgendem Formelschema zusammengestellt (darin bedeuten "Aca" den in den Verbindungen der Formeln IV bzw. V an die 1-Stellung des Imidazolmoleküls geknüpften Alkylcycloalkylrest und R einen niederen Alkylrest): Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung noch weiter.
Bei ihrer Durchführung wurde auf die Erzielung optimaler Ausbeuten kein Wert gelegt. Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert: Beispiel 1 1,72 g 1-(ß-Phenyläthyl)-imidazol werden in 150 ml 20 %aber Salzsäure gelöst. Nach Zugabe von 1 g Platinoxyd wird das Gemisch bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme (ca. 750 ml ohne Umrechnung auf Normalbedingungen) beendet ist.
Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat im Vacuum zur Trockne eingedampft. Zur Entfernung überschüssiger Salzsäure wird der Rückstand mehrmals mit absolutem Äthanol verrieben und jeweils wieder zur Trockne eingedampft. Man erhält so das 1-[ß-(Cyclohexyl)-Sthyl]-imidazol-hydrochlorid in fast quantitativer Ausbeute als weißes, gut iasserlösliches Pulver.
Beispiel 2 Ein Gemisch aus 6,8 g Imidazol, 100 ml trockenem n-Butanol und 4,5 g gepulvertem Natriumhydroxyd wird unter Rühren am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Dann gibt man in der Siedehitze tropfenweise 19,1 g 2-Cyclohexyl-äthylbromid zu und rührt anschließend noch eine Stunde in der Siedehitze nach. Man läßt abkühlen, gibt 200 ml Wasser zu, extrahiert mehrfach mit Äther und trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vacuum destilliert, wobei man das 1-Eß-CCVclohexVl)-äthyl]imidazol in einer Ausbeute von-7,1 g = 39,8 X der Theorie erhält.
Kp13 165 - 1670 C Beiapiel 3 a) 12,8 g 2-Cyclohexyläthanol werden in 150 ml Toluol gelöst, mit 13,8 g Methansulfonylchlorid versetzt, und auf 5 - 100 gekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man unter kräftigem Rühren langsam 14,2 g Triäthylamin zu, rührt noch 30 Minuten nach, wobei man auf Raumtemperatur kommen läßt, und erhitzt dann noch für 30 Minuten unter weiterem Rühren auf etwa 75 - 800. Das Gemisch wird abgekühlt, unter Rühren in Wasser gegossen und mit 150 ml Äther versetzt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird dann mit ca. in-Salzsäure, anschließend mit Wasser und schließlich mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat werden die Lösungsmittel im Vacuum entfernt. Das so erhaltene 2-Cyclohexyl-äthyl-methansulfonat wird in der folgenden Stufe als Rohprodukt eingesetzt.
b) Man löst 1,5 g Natrium in 75 ml absolutem Methanol, gibt 4,4 g Imidazol zu, erhitzt zum Sieden und dampft dann im Vacuum zur Trockne ein. Zu dem Rückstand gibt man 60 ml Dimethylformamid, destilliert bei 125 - 1300 und schwachem Vacuum einige ml ab, kühlt auf etwa 500C ab und fügt dann 13,4 g 2-Cyclohexyläthylmethansulfonat hinzu. Das Gemisch wird unter Rühren am Rückflußkühler für 2 Stunden auf 130 - 1400C gehalten, dann abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Nach mehrfachem tRUsschütteln mit Chloroform werden die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Vacuum eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Vacuum erhält man das 1-[ß-(Cyclohexyl)-äthyl]-imidazol in einer Ausbeute von 6,1 g = 52,7 % der Theorie. Kp13 165 - 1670C Beispiel 4 14 g 1-Trimethylsilylimidazol werden in 100 ml absolutem Toluol gelöst und dann mit 19,1 g 2-Cyclohexyläthylbromid versetzt.
Das Gemisch wird für 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt.
Man kühlt ab, gibt 5,5 g festes Natriummethylat zu und erhitzt noch für etwa 30 Minuten zum Sieden. Nach erneutem Abkühlen wird filtriert, das Filtrat im Vacuum eingedampft und der Rückstand im Vacuum destilliert, wobei man das 1-Eß-(Cclohexyl)-äthylJ-imidazol in einer Ausbeute von 8,7 g = 49 % der Theorie erhält.
Kp13 165 - 167°C Beispiel 5 a) 9,9 g Cyclohexylamin werden in 30 ml Äthanol gelöst und unter Kühlung mit Eiswasser so mit 17,5 g Diäthoxyäthylisothiocyanat versetzt, daß die Temperatur unter 20°C bleibt. Man erhitzt dann am Rückflußkühler langsam bis zum Sieden, kocht 30 Minuten und destilliert dann den Alkohol ab. Der Rückstand wird mit 100 ml 10 %aber Salzsäure unter Rühren und Rückfluß 2 Stunden gekocht. Man dampft dann im Vacuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Wasser und fällt mit Natriumbicarbonatlösung das l-Cyclohexyl-2-mercaptoimidazol aus. Fp. 172 - 173dz Das gleiche Produkt erhält man, wenn man 13,3 g Aminoacetaldehyddiäthylacetal und 14,1 g Cvclohexylsenföl unter den oben genannten Bedingungen umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt durch Behandeln mit Salzsäure cyclisiert.
b) In 30 ml Wasser gibt man 10 ml konzentrierte Salpetersäure und ca 5,1 - 0,2 g Natriumnitrit. Das Gemisch wird mit Eis gekühlt und dann trägt man 9,1 g 1-Cyclohexyl-2-mercaptoimidazol unter Rühren so ein, daß die Temperatur des Gemisches zwischen etwa 250 und 35 0C gehalten wird. Man rührt bei Raumtemperatur nach, bis die Entwicklung von Stickoxyden beendet ist, versetzt mit überschüssigem Natriumcarbonat (das zunächst in fester Form, später als Lösung zugegeben wird) und extrahiert mehrfach mit Chloroform. Nach Waschen mit Wasser werden die vereinigten Chloroform-Schichten über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vacuum eingedampft, wobei man als Rückstand 1-Cyclohexylimidazol erhält, das z. 8. durch Vacuumdestillation gereinigt werden kann.
Ausbeute: 4,4 g = 58,6 % der Theorie Kp13 142 - 1440C Das gleiche Produkt erhält man durch thermische Decarboxylieruug der 1-Cyclohexyl-imidazol-5-carbonsäure, die aus ihrem bekannten Methylester C°. Am. Chem. Soc. 71 644 - 647 (1949)] durch alkalische Verseifung erhältlich ist.
Beispiel 6 Ein Gemisch aus 4,5 g Imidazol, 11,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 12,8 g 3-Cyclopentylpropylbromid und 100 ml wasserfreiem Aceton wird für 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Dann wird filtriert, der Rückstand mit Aceton gewaschen und aus den vereinigten Filtraten das Aceton abgedampft. Der Rückstand wird im Vacuum destilliert wobei man das 1-[Y-<Cyclopentyl)-propylj imidazol in einer Ausbeute von 4,6 g = 39,1 % der Theorie erhält.
Kp12 153 - 1550 Beispiel 7 Ein Gemisch aus 6,8 g Imidazol und 14,9 g Cyclopentylbromid wird langsam erwärmt bis bei etwa 125 - 130° eine exotherme Reaktion einsetzt. Man läßt danach abkühlen, löst in verdünnter Salzsäure und schüttelt mit Äther aus. Die wässrige Phase wird mit atronlauge alkalisch gemacht und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriunsulfat getrocknet und dann im Vacuum eingedampft. Der Rückstand liefert bei Vacuumdestillation 1-Cyclopentylimidazol in einer Ausbeute von 3,6 g = 26,5 % der Theorie. Kp13 133 - 1380C Beispiel 8 a) 12,8 g Hydroxymethylcycloheptan werden in 150 ml Toluol mit 13,8 g Methansulfochlorid unter den in Beispiel 3 a genannten Bedingungen zu Cycloheptylmethyl-rethansulfonat umgesetzt b) 3,6 g Kaliumhydroxyd werden in 75 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 4,4 g Imidazol wird kurz bis zum Sieden erwärmt, abgekühlt und im Vacuum zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand gibt man 60 ml Dimethylformamid und erhitzt unter schwachem Vacuum auf etwa 1250, bis einige ml abdestilliert sind. Nach Abkühlen auf etwa 500C fügt man 13,4g Cycloheptylmethyl-methansulfonat zu und verfährt tJei.tt analog der in Beispiel 3b beschriebenen Arbeitsweise, wobei man das 1-Cycloheptylmethylimidazol in einer Ausbeute von 5,9 g = 51 % der Theorie erhält.
Entsprechend der Arbeitsweise nach den Beispielen 3 bzw. 8 wurden auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten: 1-(1'-Cyclopropyläthyl)-imidazol 1-Cyclobutylmethylimidazol 1-Cyclopentylmethylimidazol 1-[ß-(Cyclohexenl-3')-mehyl]-imidazol l-C-(Cyclohexenl-3")-äthyll-imidazol 1-Cyclooctylmethylimidazol 1-Cycloundecylmethylimidazol 1 -cyclododecylmethylimidu3zol Für die Gewinnung dieser Produkte kann man natürlich auch gemäß Beispielen 2, 4, 6 oder 7 vorgehen.
Für die Darstellung der folgenden Verbindungen wurde dagegen die Arheitsweise des Beispiels 5 benutzt: l-Cycloheptylimidazol 1-(4'-Methylcyclohexyl)-imidazol 1-(4'-Äthylcyclohexyl)-imidazol 1-(3',4'-Dimethylcyclohexyl)-imidazol 1-(4'-tert. Butylcyclohexyl)-imidazol 1-Cyclooctyl-imidazol Diese Verbindungen lassen sich aber auch mit den Arbeitsweisen der anderen Beispiele, insbesondere der des Beispiels 7 gewinnen.
Schließlich wurden noch entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen die folgenden Imidazole erhalten: 1-(4'-Methylcyclohexyl)methyl- aus 1-(4'-Methylbenzyl)-1-[y-(Cyclohexyl)-propyl]- aus 1-(y-Phenylpropyl)-1-[ß-(Cyclohexyl)-äthyl]- aus 1-ß(Cyclohexenyl-3 )-äthyl]-

Claims

Arzneimittel, darin enthaltene neue Imidazolderivate und Verfahren zu deren Herstellung.

Patentansprüche: 1) Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Imidazolderivat der Formel worin R für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten Phenylrest steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den diese Reste tragenden Kohlenstoffatomen bedeuten, m und n ganze Zahlen darstellen, deren Summe Null bis neun ist und p eine ganze Zahl von Null bis fünf ist oder ein pharmazetisch verträgliches Salz einer solchen Werbindung, gegebenenfalls andere Wirkstoffe, sowie übliche Hilfs- bzw. Trägerstoffe.
2) Arzneimittel gemäß Anspruch 1, enthaltend wenigstens ein Imidazolderivat der Formel I in der R für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht und nu R1 und R2, m, n und p die gleiche Bedeutung uie oben haben, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Werbindung.
3) Arzneimittel gemäß Anspruch 1, enthaltend wenigstens ein Imidazolderivat der Formel worin R1, R2, m, n und p die gleiche Bedeutung wie oben haben oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Verhindung.
4) Arzneimittel gemäB Anspruch 1, enthaltend wenigstens ein Imidazolderivat der Formel worin m, n und p die gleiche Bedeutung wie oben haben oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung.
5) Arzneimittel gemaß Ansprüchen 3 und X, enthaltend wenigstens ein Imidazolderivat der Formeln Ia oder Ib, worin nicht gleichzeitig p gleich 1 und die Summe m + n gleich 3 sind oder ein pharmazeutisch vertrögliches Salz einer solchen Verbindung.
6) Arzneimittel gemäß Ansprüchen 3 bis 5, enthaltend wenigstens ein Imidazolderivat der Formeln Ia oder Ib, worin die Summe m + n + p eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist und vorzugsweise p eine ganze Zahl von Null bis 3 bedeutet oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung.
7) Verwendung von Uerbindungen der Formel worin R, R1, R2, m, n und p die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen zur Prophylaxe und/oder- Therapie vcn Herzinfarkten, Thrombosen, Arteriosklerose, gastrointestinalen Beschwerden und/oder als Zusatzstoffe zu Blutkonserven bzw. -transfusionen.
8) Verwendung von Verbindungen r Formel worin R1, R2, m, n und p die gleiche Bedeutung wie oben haben oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herzinfarkten, Thromhosen, Arteriosklerose sowie gastrointestinalen Beschwerden.
9) Verwendung von Verbindungen der Formel worin die Summe m + n + p eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist und vorzugsweise p eine ganze Zahl von Null bis 3 bedeutet oder von phaflnazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herzinfarkten, Thrombosen, Arteriosklerose sowie gastrointestinalen Beschwerden.
10 Neue Verbifldungfln der Formel worin R für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten Phenylrest steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den diese Reste tragenden Kohlenstoffatomen bedeuten, m und n ganze Zahlen darstellen, deren Summe Null bis neun ist und p eine ganze Zahl von Null bis fünf ist, wobei jedoch nicht gleichzeitig p gleich 1, m + n gleich 3 sowie R, R1 und R2 gleich Wasserstoff sind, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
11) Neue Verbindungen der Formel worin R1, Rz, m, n und p dii gleiche Bedeutung wie in Formel Ic heben, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder orgunischen Säuren.
12) Neue Werbindungen der Formel worin die Summe m + n + p eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist und vorzugsweise p eine ganze Zahl von Null bis 3 bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
13) Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel worin R für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten Phenylrest steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,niedrn.'e Alkylreste mii 1 bi9 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine zweite Sindung zwischen dOn diese Reste-trragenden Kohlenstoffatomen bedeuten, m und n ganze Zahlen darstellen, deren Summe Null bis neun ist und p eine ganze Zahl von Null bis fünf ist, wobei jedoch nicht gleichzeitig p gleich 1, m + n gleich 3 sowie R, R1 und R2 gleich Wasserstoff sind und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Imidazol mit einer Verbindung der Formel worin R, R1, R2, m, n und p die gleiche Bedeutung wie in Formel Ic haben und X für Chlor, Brom, Jod oder für die Gruppe -S03Y steht, worin Y Methyl, Phenyl oder Tolyl bedeutet, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Zusatz eines surebindenden Mittels umsetzt, oder b) ein Imidazolderivat der Formel worin Z ein einwertiges Metallatom, vorzugsweise ein Silberatom, einen einwertigen Metallsalzrest oder eine Tri-nieder-all<yl- oder -alkoxy-silylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel II zweckmäßig in Gegenwart einEs aprotonischen Lösungs- oder Suspensionsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder c) aus Einem 2-Mercaptoimidazolderivat der Formel worin R, R1, R2, m, n und p die gleiche Bedeutung wie in Formel Ic haben die Mercaptogruppe in an sich bekannter Weise entfernt oder d) eine Imidazolcarbonsäure der Formel wohin P, R1, P2, n; r und p d.e gleiche Bedantung wie 2' in Formel Ic haben, vorzugsweise eine Imidazol-5-carbonsäure der Formel V, in an sich bekannter Weise decarboxyliert oder e) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel Ic, in denen R1 und R2 für Wasserstoff stehen und die Surnme von m + n gleich drei ist, ein Imidazolderivat der Formel worin R und p die gleiche Bedeutung wie in Formel Ic haben, dessen sechsgliedriger Ring eine bis drei Doppelbindungen enthält, vorzugsweise in saurer Lösung, in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren hydriert bis die Doppelbindungen des Sechsringes abgesättigt sind und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel Ic in ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
14) Neue Zwischenprodukte für das Verfahren gemäß Anspruch 13c der Formel worin R für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten Phenylrest steht, Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den diese Reste tragenden Kohlenstoffatomen bedeuten, m und n ganze Zahlen darstellen, deren Summe Null bis neun ist und p eine ganze Zahl von Null bis fünf ist, wobei jedoch nicht gleichzeitig p gleich Null oder 1, m + n gleich 3 sowie R, R1 und R2 gleich Wasserstoff sind.
15) Neue Zwischenprodukte für das Verfahren gemäß Anspruch 13d der Formel worin R, Pl, R2, m, n und p die gleiche Bedeutung wie in Formel IV a haben, vorzugsweise Imidazol-5-carbonsäuren der Formel Va.