NL8000861A - Furochromonderivaten en farmaceutische preparaten. - Google Patents
Furochromonderivaten en farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000861A NL8000861A NL8000861A NL8000861A NL8000861A NL 8000861 A NL8000861 A NL 8000861A NL 8000861 A NL8000861 A NL 8000861A NL 8000861 A NL8000861 A NL 8000861A NL 8000861 A NL8000861 A NL 8000861A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- furochromone
- carbon atoms
- formula
- derivative according
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- -1 phenoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 50
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 235000007575 Calluna vulgaris Nutrition 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- HSMPDPBYAYSOBC-UHFFFAOYSA-N khellin Chemical compound O1C(C)=CC(=O)C2=C1C(OC)=C1OC=CC1=C2OC HSMPDPBYAYSOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229960002801 khellin Drugs 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 20
- SXFPNMRWIWIAGS-UHFFFAOYSA-N Khellin Natural products COC1C2CCOC2C(OC)C3OC(C)CC(=O)C13 SXFPNMRWIWIAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XSKZZVYURGCOGM-UHFFFAOYSA-N ammiol Chemical compound O1C(CO)=CC(=O)C2=C1C(OC)=C1OC=CC1=C2OC XSKZZVYURGCOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-4,7-dimethoxy-1-benzofuran-5-yl)ethanone Chemical compound COC1=C(O)C(C(C)=O)=C(OC)C2=C1OC=C2 GEUAWNMVARSYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000153158 Ammi visnaga Species 0.000 description 3
- 241000334119 Coturnix japonica Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJGPNUBJBMCRQH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2OC(C)(C)CC2=C1 WJGPNUBJBMCRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-M 2-methoxypropanoate Chemical compound COC(C)C([O-])=O ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMMMTTWYXWUMNJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-3-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCNC1 OMMMTTWYXWUMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010585 Ammi visnaga Nutrition 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KVVSCMOUFCNCGX-UHFFFAOYSA-N cardol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 KVVSCMOUFCNCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NZVQLVGOZRELTG-UHFFFAOYSA-N visnagin Chemical compound O1C(C)=CC(=O)C2=C1C=C1OC=CC1=C2OC NZVQLVGOZRELTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKSYUOJRHDWRR-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-4,6-dinitrophenolate Chemical compound [O-]C1=C([N+]#N)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O IUKSYUOJRHDWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000159211 Aesculus pavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound CCOC(=O)CSC MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000004408 Hypobetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020886 NaBH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HTAPHVPDEZBJDE-UHFFFAOYSA-N [SH3+].[O-]S(F)(=O)=O Chemical compound [SH3+].[O-]S(F)(=O)=O HTAPHVPDEZBJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UFMJCOLGRWKUKO-UHFFFAOYSA-N cardol diene Natural products CCCC=CCC=CCCCCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 UFMJCOLGRWKUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SITMDWHJQROIPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-morpholin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCOCC1 SITMDWHJQROIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXZHLNWWDDNIOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-piperidin-1-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CN1CCCCC1 LXZHLNWWDDNIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUNSXQQODXYRKI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylsulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=CC=CC=C1 MUNSXQQODXYRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 125000005815 pentoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- GCLJHUQVKNRKHY-UHFFFAOYSA-N phenylsulfanylmethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCSC1=CC=CC=C1 GCLJHUQVKNRKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Furochromonderivaten en farmaceutische preparaten.
De uitvinding heeft "betrekking op furochromonderi-vaten en daaruit "bereide farmaceutische preparaten.
De structuur van furochromon is weergegeven in formule 1.
5 Een onder de namen khelline en visamine bekend derivaat is 7-methy 1-4,9-dimethoxyfurochromon met de formule 2, dat anti-atherogene eigenschappen bezit. Khelline en verwante furochromo-nen komen in de natuur voor en worden sinds eeuwen in ruwe vorm als farmacologische middelen gebruikt. Khelline is een extract van de 10 plant Ammi visnaga. Deze komt in het wild voor in de landen in het oosten van de Middellandse Zee. Naast Khelline is Ammi visnaga ook een bron van ten minste drie andere bekende en gekarakteriseerde fu-rochromonen, in het bijzonder visnagine (formule 3)» Khellinine (formule k) en ammiol (formule 5)· 15 De systemische naam van de verbinding met de for mule 2 is 7-methy1-H-methoxyfurochromon, die van de verbinding met de formule k 7-glucoyloxy-methyl-^-methoxyfurochromon, die van de verbinding met de formule k 7-hydroxy-methyl-h,9-dimethoxyfurochromon en die van de verbinding met de formule 5 7-hydroxymethyl-^,9-dimethoxy-20 furochromon.
In Ammi visnaga zijn khellinine en khelline gewoonlijk in ongeveer gelijke hoeveelheden aanwezig, terwijl visnagine en ammiol slechts als kleine of onbetekenende bestanddelen aanwezig zijn. Khellinine is niet van therapeutische betekenis, in tegenstel-25 ling tot Khelline dat meer werkzaam is. Zie Anrep, G.V. et al., "The Coronary Vasodilator Action of Khellin" in het American Heart Journal 37:531-5½ (19½). Anrep et al., maken ook melding van de biologische 3 0 0 0 8 6 1 2 werking van visnagine, die overeenkomt met die van khelline. Khelline vertoont een breed spectrum van biologische werkingen waardoor het geschikt is voor talrijke farmacologische doeleinden (Huttrer, C.P. et al., Chem. Revs. *+8-5*13-79 (1951) en Aubertin, E., J. Med. Bordeaux 127: 5 819-23 (1950)).
Een belangrijke werking van khelline is het vermogen ervan weefsels van de gladde spier te ontspannen. Khelline is in het bijzonder bekend als een krachtig middel voor het verwijderen van de coronaire bloedvaten. Deze krachtige de coronaire bloedvaten 10 verwijdende werking van khelline maakt de verbinding nuttig bij de behandeling van amgina pectoris en andere ziekten, die worden gekenmerkt door insufficientie van de coronaire aders. Voor een beschrijving van de toepassing van dergelijke ziekten zie Osher, H.L. et al., "Khelline in the Treatment of Angina Pectoris", het New England Jour-15 nal of Medicine 2¼¼:315 (1951). Resultaten met bekleed khelline voor werking in de darm ingeval van insufficientie van de coronaire aders worden gemeld door Best, M.M., et al. in J. Med. Sic. 222:35-9 (1951).
Het vermogen van khelline de gladde spier te ontspannen strekt zich ook uit tot de gladde spier van het maag-darm kanaal, waar gebleken 20 is, dat khelline peristalsis remt wat op een diarhee tegengaande werking wijst. Zie Ramend-Hamet, Comp. Rend. 238:162^-6 (195*0· Khelline kan ook nuttig zijn voor het behandelen van storingen in het maagdarmkanaal, die een spasmotische component vertonen, als voorgesteld door bovengenoemde Anrep, C.B., et al. Verder worden de anti-25 spasmotische resultaten van Khelline op de urethra beschreven door Colombo, G., et al., Arch, Sci. Med. 97:71095*0 en Manlorse, W, et al, Presse Med. 63:81 (1955)·
De antispasmotische werking van khelline strekt zich ook uit tot de bronchiale gladde spier, waardoor khelline nuttig 30 wordt bij het behandelen van asthma en andere hypoxisch pulmonaire longziekten. Zie in dit verband Silber, E.N., et al., "The Effect of Khelline on Cardio-Pulmonary Function in Chronic Pulmonary Disease" (1951) en Anrep, C.V. et al., "Therapeutic Uses of Khelline", The Lancet, 26 april 19*+7» "biz· 557-8.
35 Door Jordan, H., Arzneimittel-Forsch 8:1*+1-3 8000861 s * bv 3 ί.
(1958) en 7:82-5 (1957) is gemeld, dat Khelline een hypotensieve werking op mensen heeft. Een aanvullend verslag bestreffende de hypo-tentieve werking van khelline wordt gegeven door Lian, C., et al.,
Acta. Cardiol (Brussel) 5:373-88 (1950). Betreffende het totale car-5 diole effekt wordt echter gemeld, dat khelline dit vermindert terwijl khelline het stimuleert. Zie in dit verband Samaan, K., et al., J.
Roy. Egept. Med. Assoc. 33.953 (1950) en J.,Pharm. Pharmacol. 1:538-UU (19^9).
Naast de bovengenoemde werking op de gladde spier 10 van het maag-darmkanaal is khelline ook bekend als een middel voor het tegengaan van secretie in de maag en de vorming van maagzweren.
De secretie in de maag tegengaande werking is beschreven door Hans, M.J., et al. in Compt. Rend. Soc. Biol. 150ï1806—7 (1956) en 150:598-9 (1956).
15 Voor een verslag van de antihelmintische wordt verwezen naar Boytop, D.T., Folia, Pharm. (Turkije) 1:U8-9 (19^9)> voor een verslag van de depressieve werking van khelline naar Chen, G., Proc. Expetl. Biol. Med. 78:306-7 (1961); voor een verslag van de cytostatische werking van khelline naar Apfsel, C.A., Deut. Med.
20 Wochschr. 90:^1^-16 (1955)» en voor een verslag van de spermacide werking van naar Swayne, V.R., et al., Aman, J. Pharm. 125:195-8 (1953).
Atherosclerose bij zoogdieren is een ziekte die . wordt gekenmerkt door de afzetting van atheroslerotische plak op vaat-wanden. Hoewel atherosclerose in vele verschillende vormen voorkomt 25 leidt het meestal tot angina pectoris, myocardiale infarcten, attaques en voorbijgaande ischemische attaques van de hersenen. Andere vormen van atheroslerotische ziekten zijn bepaalde peripherale vaatziekten en andere ischemische aandoeningen (bijvoorbeeld ingewanden en nieren).
Het is gebleken, dat bepaalde vormen van atheros-30 clerose kunnen worden verhinderd of reversibel zijn. Middelen, die atherosclerose kunnen verhinderen of omkeren worden gekenmerkt door hun antiatherosclerotische werking. Omdat serumlipiden atherogenetisch zijn, wordt een belangrijke klasse van antiatherosclerotische middelen gevormd door die met serumlipide wijzigende werkingen. Serumlipi-35 den, die bij atherpgenese betrokken zijn, zijn onder andere serum- 8000861
V
It cholestoerol, serumtriflyceriden en serumlipoproteinen.
Wat serumlipoproteine betreft, zijn ten minste drie verschillende klassen van deze stoffen gekarakteriseerd: lipoproteinen met hoog soortelijk gewicht (HDGL), laag soortelijk gewicht (LSGL) en 5 lipoproteinen met zeer laag soortelijk gewicht (ZLSGL). HSG lipoproteinen worden dikwijls alfalipoproteinen genoemd, en die met LSG en ZLSG betalipoproteinen. Aangenomen wordt, dat het verhogen tot HSGL spiegels (hyperalfalipoproteïnewerking) rechtstreekse antiatherocleroti-sche uitwerkingen heeft. Zie Eaton, R.P., J. Chron. Pis. 31:131-135 10 (19Τδ). In tegenstelling hiermede leiden middelen die serum LSGL en serum ZLSGL (hypobetaproteinemiddelen) verlagen, tot antiatherogene werkingen. Zie Haust, M.P., "Reaction Patterns of Intimal Mesenchyme to Unjury and Repair in Antherosclerose Adv. Exp. Med. Biol. U3:35— 57 (197*0, die beweren, dat serum LSGL een factor is bij de vormen 15 van antherosclerotische beschadigingen.
Talrijke dierproeven zijn ontwikkeld voor het bepalen van antiatherogenen werking. De voornaamste hiervan zijn die voor het bepalen van hypobetalipoprotexne werking bij de rat, antia-therosclerotische werking bij de Japanse kwartel en lipoproteïne 20 wijzigende werking bij de aap. Voor een beschrijving van de werking van het hypobetalipoproteïne op ratten wordt verwezen naar Schurr, P.
E., et al., "high Volume Screening Procedure for Hypobetalipoprotei-nemia Activity in Rats", Adv. Exp. Med. Biol. 67: Atherosclerotic Drug Discovery, Blz. 215 229, Plenum Press (1975)» en voor een beschrij-25 ving van de werking op de Japanse kwartel naar Day, C. E., et al., "Utility of a Selected Line (SEA) of the Japanese Quail (Cotumic Cotumix Japonica) for the Discovery of New Anti-Atherosclerosis Drugs", Laboratory Animal Science 27:817-821 (1977).
Een geschikte primaat voor het bepalen van de antiar· 30 therosclerotische werking van chemische verbindingen is gevonden in de cynomolgusaap. Bij deze dieren kunnen basislijnwaarden voor ZLSGL, LSGL en HSGL worden bepaald door het dieet gedurende verscheidene weken te regelen en dagelijks plasmamonsters te nemen. Na het vaststellen van vergelijkingswaarden, worden de resultaten van de behan-35 deling met het medicijn bepaald door toediening vsn een bepaalde reeks 8000861 e * % 5 doses proefverbinding gedurende een soortgelijke periode (bijvoorbeeld 2 weken).
U,9-Dimethoxyfurochromonen zijn bekend, bijvoorbeeld onder andere 7-ethyl-, 7-fenyl-, 7-propyl- en 7-ethoxycarbonyl-5 analogs beschreven door Shonberg A., et al. in JACS 72:1611-17 (1950); 7-Y-pyridylanaloga, beschreven door Shonberg, A. in JACS 77*·5^-39 (1955); 7-furanylanaloga, beschreven door Musante, C, et al. in Pharmaco (Pavie) Ed. Sci. 15:81-9** (i960); 7-carboxyaldehyde-analoga, beschreven door Mustafa, A., et al. in J. Org. Chem. 26:86 (1961).
10 Ook zijn 6-gesubstitueerde U ,9-dimethoxyfurochromonen bekend, bijvoorbeeld de verbindingen beschreven door Hamed, Abu-Schady in UAR J.
Pharm. Sci. 11:283 (1970). Daarnaast zijn U-methoxy-7-aminomethyleen-furochromonen beschreven door Abu-schady, H. et al. in J. Pharm.
Belg. 33:397 (1978).
15 Zoals boven vermeld, zijn uitgebreide farmacolo gische toepassingen voor khelline en verwante stoffen bekend evenals voor khelline-analoga, in het bijzonder de halogeenfurochromonanaloga, te weten 6-chlooraethyl- of 6-joodmethylfurochromonen (Hamed, Abu-Schadz, UAE J. Pharm. Sci., 11:283, (1970) en 6,7-dihalogeen-6,7-20 dihydroxyfurochromonen (Fabbrini, L., Ann. Chim. (Rome), U6:130 (1956)·
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe furochro-monderivaten met de formule 6, waarin A
(a) -CH=CR13-; (b) -CX=CRlir; 25 (c) -CR1 τ-0(£!Η3)-5· (d) -CH2-CHRlir; (e) -CHR17-; is, waarin R^ -CH2SR10, -CH2S0R10 of -CH2(S02)R10 is, waarin 30 R een alkylgroep met 1 t/m 5 koolstof atomen is;
R1U
(a) waterstof; (b) een alkylgroep met 1 t/m 8 koolstof atomen; (c) alkoxymethylgroep met 2 t/m 8 koolstofatomen; 35 (d) alkylthiomethylgroep met 2 t/m 8 koolstofatomen; 8 0 0 0 8 6 1
V
6 (e) tri fluormethylgroep; (f) fenoxymethylgroep; (g) fenylthiomethylgroep; (h) fenoxymethylgroep of fenylthiomethylgroep, gesubstitueerd door 5 een chloor- of lfuoratoom, een trifluormethylgroep, alkylgroep met 1 t/m 3 koolstof at omen of alkoxygroep met 1 t/m 3 koolstof at omen of (i) cycloalkylgroep met 3 t/m 10 koolstofatomen is, waarin (a) een isopropylgroep; 10 (b) alkylgroep met U t/m 8 koolstof at omen; (c) alkoxymethylgroep met 2 t/m 8 koolstof at omen; (d) alky lthiomethy lgroep met 2 t/m 8 koolstof at omen; (e) t ri fluormethylgroep; (f) fenoxymethylgroep; 15 (g) fenylthiomethylgroep; (h) fenoxymethylgroep of fenylthiomethylgroep, gesubstitueerd door een chloor- of fluoratoom, een trifluormethylgroep, alkylgroep met 1 t/m 3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1 t/m 3 koolstof-atomen; 20 (i) cycloalkylgroep met 3 t/m 10 koolstofatomen; (j) -CH2-S-R10, -CH2-S0-R1q, of -CH2-S02-R10 waarin R1Q een alkylgroep met 1 t/m 5 koolstofatomen is of (k) -CHgHRgR^ is, waarin Rg en R^ waterstof, een alkylgroep met 1 t/m 12 koolstofatomen of arylgroep met 6 t/m 12 koolstofatomen voorstel- 25 len en al of niet hetzelfde zijn waarin Rg en R^ tezamen met N een al of niet verzadigde heterocyclische ring vormen met 2 t/m 7 koolstofatomen en 0,1 of 2 overige hetero-atomen, met dien verstande dat de heterocyclische ring U t/m 8 atomen in öfe ring bevat en de overige hetero-atomen zuurstof-, stikstof- of zwavelatamen zijn, welke 30 heterocyclische ring eventueel is gesubstitueerd door een alkylgroep met 1 t/m h koolstofatomen. alkylthiomethylgroep of alkoxymethylgroep met 2 t/m 8 koolstofatomen, hydroxyalkylgroep met 1 t/m 1* koolstofatomen of fenylgroep, met dien verstande, dat R^ alleen dan -CHgRRgR^ voorstelt, wanneer R^ met methoxygroep voorstelt; 35 R17 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 t/m 8 koolstofatomen is; 8000861 * *· 7 een de groepen R^ of R^ een methoxygroep en de andere een methoxy-groep of waterstof voorstelt; X een chloor-, jood- of broomatoom is;
RgQ en Rgi tezamen een oxogroep vormen of éên van de groepen en 5 Rg1 een hydroxygroep is en de andere waterstof, met dien verstande, dat Rgg en R^ tezamen alleen dan een oxogroep vormen, wanneer A geen -CSg-CHR^ voorstelt en van de groepen RgQ en R^ de ene alleen dan een hydroxygroep voorstelt, wanneer A -CHg-CHR^- is; en de farmacologisch aanvaardbare zuuradditie-10 zouten ervan, wanneer R^-CHg-NRgRp is.
Volgens de onderhavige werkwijze verkrijgt men een 7-gesübstitueerde furochromon, wanneer A -CH^R^- is in de formule 6, dat wil zeggen de verbinding met de formule 7» een 6-halogeen-furochromon, wanneer A -CX^CR^- in de formule 6 is, dat wil zeggen 15 de verbinding met de formule 8, een 6-S-gesubstitueerd furochromon wanneer A -CR^^CiCH^)- is in de formule 6, dat wil zeggen de verbinding met de formule 9» een 5-hydroxy-6,7-dihydrofurochromon wanneer A -CHg-CHR^ in de formule 6 is, dat wil zeggen de verbinding met de formule 10 en een benzodifuran wanneer A -CHR^- is in de 20 formule 6, dat wil zeggen de verbinding met de formule 11.
De nieuwe furochromonen met de formule 6 en de aan khelline verwante producten van Amni visnaga worden alle gekenmerkt door een uitgesproken anti-atherogene werking, die deze verbindingen nuttig maakt voor het behandelen en voorkomen van atherosclerose, 25 atherogene hyperliproteïnemia (dat wil zeggen hypofaetalipoproteïne-mia) en de gevolgen ervan.
Mensen die vatbaar zijn voor atherosclerotische aandoeningen en de gevolgen ervan zijn in het bijzonder die fysisch asymptomatische patiënten, die een of meer risicofactoren vertonen, 30 waarvan bekend is, dat zij een predispositie voor de ontwikkeling van de aandoeningen hebben. Dergelijke risicofactoren zijn een hoog gehalte serumcholesterol een serum triglyceriden, hypertensie, dik worden, suikerziekte en een genetische predispositie. Mensen die twee of meer risicofactoren vertonen, moeten geacht worden bijzonder 35 vatbaar voor atherosclerotische ziekten te zijn. De aan khelline ver- 8000861 8 vante producten en furochromonen met de formule 6 vertonen alle een uitgesproken orale farmacologische werking en worden dan ook hijvoorkeur voor oraal toegediend, hoewel andere toedieningsmethoden ook in aanmerking komen bijvoorbeeld rectaal, vaginaal, subcutaan, intra-5 veneus. Orale preparaten omvatten capcules en tabletten.
Voor het bereiken van een onmiddellijke farmacologische werking moet de patiënt periodiek worden behandeld met doses, die de atherogene serumlipoproteïnespiegels (bijvoorbeeld betalipoproteïnen) verlagen of selectief de antiatherogene serumlipo-10 protelnespiegels verhogen. Dergelijke werkzame doses kunnen vlot op bekende vijzen worden bepaald. Kleine dagelijkse doses (50-100 mg) kunnen aanvankelijk worden toegediend met hogere volgende doses totdat een gunstige uitwerking op de atherogene- of antiatherogene se-rumlipoproteïnespiegels is bereikt. Bijvoorbeeld eerst in doses van 15 slechts ca 50 mg per patient/dag toenemende doses tot ca 200 mg per patient/dag. Ingeval de antiatherogene responsie van een patient, die wordt behandeld met een dosis van 200 mg/dag onvoldoende is, worden de dosis verhoogd voorzover toelaatbaar. Om meer gelijkmatige serumspiegels te bereiken wordt het preparaat enkele malen per dag 20 toegediend (bijvoorbeeld k-6 keer per dag);. Bij U x daagse toediening bedraagt de dosis dus meestal tot 50 mg.
Voor dieren worden meestal doses van 1-5 mg/kg/ dag toegepast.
De bovengenoemde aan khelline verwante produc-25 ten zijn de anti-atherosclerotisch werkzame stoffen uit Amni visnaga en in het bijzonder de verbindingen met de formules 2-5.
De nieuwe 7-gesubstitueerde furochromonen met de formule 7 zijn op de C-7 plaats gesubstitueerd door R^. R^ heeft betekenissen, die voorkeur hebben en hetzelfde zijn als voor de hier-30 onder besproken groep R^ en -CHgNRgR^.
De 6-halogeenfurochromonen met de formule 8 zijn die voorkeur hebben zijn die met halogeen (chloor, broom of jood) inplaats van waterstof op de C-6 plaats van de skeletstructuur van khelline. Deze 6-halogeenfurochromonen kunnen eventueel ook door 35 R^ zijn gesubstitueerd op de C-7 plaats, bijvoorbeeld door een al- 8 0 0 0 8 6 1 *» 9 kyl-, alkoxy-, methyl-, alkylthiomethyl-, fenoxymethyl-, fenylthio-methyl·»· of hydroxymethylgroep. Van de hovengenoemden wordt in het bijzonder voorkeur gegeven aan die verbindingen, waarin een waterstofatoom of methylgroep is.
5 De 6-S-gesubstitueerde furochromonen met de formule 9 zijn op de C-6 plaats gesubstitueerd- door een alkylthiomethyl-, alkylsulfinylmethyl- of alkylsulfonylmethylgroep met voorkeur voor de methylthiomethylgroep.
De 5-hydroxy-6,7-dihydrofurochromonen met de 10 formule 10 zijn op de C-7 plaats gesubstitueerd door R^ waarvan de betekenissen, die de voorkeur hebben hierboven zijn aangegeven.
Benzodifuranen met de formule 11 bevatten op de C-6 plaats bijvoorkeur een waterstofatoom.
Voorbeelden van alkylgroepen met 1 t/m 8 kool-15 stofatomen zijn de methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, oetylgroep en isomere vormen ervan.
Voorbeelden van alkoxymethylgroepen met 2 t/m 8 koolstofatomen zijn de methoxymethyl-, ethoxymethyl-, propoxymethyl-, butoxymethyl-, pentoxymethyl-, hexoxymethyl- en heptoxymethylgroep 20 en isomere vormen ervan.
Voorbeelden van alkylthiomethylgroepen zijn de methylthiomethyl-, ethylthiomethyl-, propylthiomethyl-, butyl-thiomethyl-, pentylthiomethyl-, hexythiomethyl- en heptylthiomethyl-groep.
25 Voorbeelden van cycloalkylgroepen met 2 t/m 10 koolstofatomen zijn de cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl- en cyclodecylgroep.
Voorbeelden van alkylgroepen met 1-5 koolstof-atomen zijn de methyl-, ethyl-, propyl-, butyl- en pentylgroep en 30 isomere vormen ervan.
Voorbeelden van alkylgroepen met 1-3 koolstof-atomen zijn de methyl-, ethyl-, propyl-, n-propylgroep en isomere vormen ervan.
Voorbeelden van arylgroepen met 6 t/m 12 kool-35 stof atomen zijn de fenyl-, o-naftyl-, fJ-naftyl-, m-methylfenyl-, 8000861 10 p-trifluormethylfenylgroep en dergelijke.
Voorbeelden van heterocyclische aminen overeenkomend met de heterocyclische ringen volgens -NRgR^ zijn: thiazolidine, 5 3-piperi dinemethanol, 2- piperidinemethanol, piperadinezuur, 3- piperi dine^-ethanol, 2- piperidine-ethanol, 10 1-piperazinepropanol, p-piperazinoacetoxyfenon, H-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, U-fenylpiperidine, proline, 15 3-pyroli dinol, t e t r ahy dro fur fury lamine, pyrrolidimethanol, 3- pyrroline, thiazolidine-U-carbonazuur, 20 thromorfoline, nipeestamide, morfholine, 2- methylpiperidine, 3- methylpiperidine, 25 U-methylpiperidine, N-methylpiperaze en-1 -methylhomopiperazine.
In de schema's A-F zijn methoden aangegeven waarmede de nieuwe furochromonen met de formule 6 worden bereid. In deze 30 schema's hebben X, R^» R^, Rg» R^, R10» R.^» R-jg» RΊen R-,γ hoger aangegeven betekenis.
De verschillende hier genoemde 6-halogeenfürochro-monen met inbegrip van de tussenproducten ervan, worden alle bereid met in de schema's A en B weergegeven methoden. In deze schema's 35 stelt de groep R12 de groep R^ of R^ voor maar geen waterstofatoom. X is een chloor-, broom- of joodatoom.
3000861 11
Onder verwijzing naar het reactieschema wordt de verbinding met de formule 21, khelline of U- of 9-desmethoxykhel-line bij verhoogde temperatuur omgezet in het methylketon met de formule 22 door hydrolyse onder basische omstandigheden bijvoorbeeld 5 waterig kaliumhydroxyde. Zie E. Spath en W. Gruber, Chem. Ber. ΤΊ ï106 (1938).
Daarna wordt het benzofuranol met de formule 22 omgezet in het 8-diketon met de formule 23 door een Claisencondensatie met een carbonzuurester, waarin de carbonzure rest overeenkomt met 10 de ketogroep, die wordt gebonden aan het produkt met de formule 23. Dienovereenkomstig wordt er bij de bereiding van de verbinding met de formule 23 een carbonzuurester gebruikt met de formule R^COORg, waarin Rg de esterrest is (bijvoorbeeld bij voorkeur een eenvoudige alkyl-ester, zoals methyl of ethyl). De reactie verloopt vlot in een orga-15 nisch oplosmiddel bij aanwezigheid van natriumhydride, gevolgd door behandeling met chloorwat er stof zuur in alcohol. Aan 3-¾ equivalenten natriumhydride en 2-3 equivalenten carbonzuurester per equivalent uitgangsmateriaal met de formule 22 wordt de voorkeur gegeven. Verder verloopt de reactie in een minimale hoeveelheid van het organische 20 oplosmiddel, nodig voor het oplosbaarmaken van de reactiebestanddelen. Gewoonlijk kan goed een aprotisch polair oplosmiddel, zoals tetrahydro-furan worden gebruikt. Bij het bereiden van het produkt met de formule 23 is R.J2 echter geen kleine rest met een laag mol. gewicht; de ester zelf, R^COORg, wordt als reactieverdunningsmiddel gebruikt.
25 Bij het bereiden van de verbinding met de formule 2k wordt het tussenproduct met de formule 23 daarom normaal niet afgescheiden maar eerder rechtstreeks onderworpen aan met zuur gekatalyseerde cyclodehydratie, waarbij men het furochromon met de formule 2k verkrijgt. Deze cyclohydratie verloopt gewoonlijk bij aanwezigheid van een anorganisch zuur in een organisch oplosmiddel, zoals een al-kanol (bijvoorbeeld zoutzuur in methanol). Bij het bereiden van de verbinding met de formule 2U, waarin R^ een trifluormethylgroep is, vormen de gechloreerde koolwaterstoffen echter reactieverdunnings-middelen, die de voorkeur verdienen.
35 De verbinding met de formule 25 wordt vervolgens uit die met de formule 2k bereid door decyelisatie met pyrrolidine.
8000861 12
De reactie verloopt bij aanwezigheid van verschillende equivalenten pyrrolidine per equivalent verbinding met de formule 2k bij verhoogde temperatuur (bijvoorbeeld de terugvloeitemperatuur van methanol).
Eventueel wordt de verbinding met de formule 5 23 rechtstreeks in die met de formule 25 omgezet met methoden en reagentia, die bij de bovenbeschreven omzetting van de verbinding met de formule 2k in die met de formule 25, worden toegepast. Deze eventuele methode verdient alleen de voorkeur wanneer een volumi-neuse groep voorstelt, 10 Daarna wordt het gehalogeneerde produkt met de formule 26 bereid door eerst de verbinding met de formule 25 te halogeneren door toevoeging van moleculaire halogeen (bijvoorbeeld broom in chloroform), gevolgd door hydrolyse, waarbij men het 6-halogeen furochromon met de formule 26 verkrijgt. Wat de halogene-15 ringstrap betreft, andere gebruikelijke halogeneringsmiddelen kunnen ook worden toegepast, bijvoorbeeld hypochlorieten. Wat de laatstgenoemde reactie betreft, de toevoeging van water aan het gehalogeneerde produkt bewerkstelligt de gewenste hydrolyse en cyclodehydra-tatie.
20 Wanneer in schema A een methylgroep is, wordt de verbinding met de formule 26 rechtstreeks uit die met de formule 21 bereid via het pyrrolidyltussenprodukt met de formule 25.
Schema B geeft een methode, waarmede de hier beschreven 6-halogeenfurochromonen, waarin R^ een waterstofatoom 25 is (dat wil zeggen de verbinding met de formule 33), worden bereid met de benzofuranol met de formule 31.
Volgens schema B wordt de verbinding met de formule 31 behandeld met N,N-dimethyIformamidedemethylacetaal bij verhoogde temperatuur, waarbij men het enaminoketon met de formule 30 31 verkrijgt. Daarna wordt de verbinding met de formule 33 uit die met de formule 32 bereid met de in schema A beschreven methode voor het bereiden van de verbinding met de formule 26 uit die met de formule 25.
Schema C geeft een methode, die de voorkeur 35 verdient, waarmede de verbindingen'uit schema A worden bereid, waarin de groep R^ -CHgNRgR^ voorstelt.
8 0 0 0 8 6 1
* V
13
Volgens de methode uit schema C vorden de verbindingen met de formule 2k uit schema A, waarin de groep -®2" S-CH^ voorstelt, als het uitgangsverbinding met de formule H1 gebruikt. Deze verbinding vordt daarna omgezet in die met de formule 5 door behandelen met methyljodide in een gechloreerde koolwaterstof, dat wil zeggen dichloormethaan. De aldus bereide verbinding met de formule h2 wordt dan omgezet in die met de formule 1*3 door behandelen met het amine overeenkomend met de verbinding met de formule 1*3.
Schema D geeft een methode, waarbij de verbinding 10 met de formule 51» bereid volgens schema A (formule 2k) wordt omgezet in de verschillende 6-S-gesubstitueerde furochromonen met de formules 53 en $k.
De verbinding met de formule 51 wordt eerst in die met de formule 52 omgezet door behandelen mey methylfluorsulfonaat-15 fluoride (CH^OSOgF). Het verkregen sulfoniumfluorsulfaat (formule 52) wordt vervolgens in de verbinding met de formule 53 omgezet door behandelen met base (bijvoorbeeld kaliumhydroxyde of kalium tert.buta-nolaat. De reactie verloopt bij kamertemperatuur in een organisch oplosmiddel bijvoorbeeld tetrahydrofuran en water.
20 Het aldus bereide furochromon met de formule 53 wordt daarna eventueel op bekende wijze geoxydeerd tot de sulfinyΙοί sulfonylverbindingen met de formule 5^· Bij de oxydatie wordt bijvoorbeeld m-CBPA (metachloorperbenzoëzuren) in een geschloreerd koolwaterstof oplosmiddel (bijvoorbeeld dichloormethaan) gebruikt.
25 Schema E geeft een methode aan waarmede het 6- broomfurochromon met de formule 61, bereid volgens schema B (de verbinding met de formule 33) wordt omgezet in het benzodifuran met de formule 6U.
In schema E hebben R^1 en een zodanige bete-30 kenis, dat NER^R^ een primair of secundair amine (bijvoorbeeld pyrrolidine) voorstelt.
De verbinding met de formule 62 in schema E wordt uit die met de formule 61 bereid door reactie met een primair of secundair amine, dat wil zeggen ΝΗΕ^Η^ ^ aanwezigheid van methyl-35 cyanide en kaliumcarbonaat.
8000861
1U
De verkregen verbinding met de. formule 62 wordt vervolgens behandeld met sterk anorganisch zuur (bijvoorbeeld 6N zoutzuur) waarbij het produkt met de formule 63 ontstaat.
Dit produkt wordt eventueel gealkyleerd tot de 5 verbinding verkrijgt met de formule 6b door behandelen met het overeenkomstige alkylhalogenide bij aanwezigheid van base.
Schema F geeft een methode, waarmede de verbinding met de formule 71, bereid volgens schema A (formule 2b) wordt omgezet in de 5-hydroxy-6,7-dihydrofurochromonprodukten met de for-10 mules 72 en 73.
De verbinding met de formule 71 wordt in die met de formule 72 omgezet door reductie bijvoorkeur met een borium-hydride in het bijzonder natriumboriumhydride. De verbinding met de formule 72 wordt daarna op de C-5 plaats geëpimeriseerd tot de 15 verbinding met de formule 73, bijvoorbeeld door omzetting in het alkyl- fo arylsulfonaat bijvoorbeeld mesilaat of tosylaat door reactie met het overeenkomstige alkyl- of arylsulfonylchloride in een amine als oplosmiddel, bijvoorbeeld pyridine. Daarna wordt de epi-merisatie voltooid door reactie van het sulfonaat met tetra-n-butyl-20 ammoniumacet aat, gevolgd door behandeling met een deacyleringsmiddel, bijvoorbeeld kaliummethoxyde in methanol. Zie Baker, R., et al., JACS 1605:1965 of Corey, E.J., et al., Chemical Communication 16:658 (1975).
Farmacologisch aanvaardbare zuuradditiezouten, die hier zijn beschreven, worden bereid door neutraliseren van de 25 vrije base met een anorganisch of organisch zuur, bijvoorbeeld chloor-waterstofzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fosfor-zuur, melkzuur, benzoëzuur, saliicylzuur, glycolzuur, bamsteenzuur, wijnsteenzuur, maleïnezuur, appelzuur, tynoëzuur, cyclohexeensulfamine-zuur, citroenzuur en methaansulfonzuur. Wanneer het zuur oplosbaar 30 is in water kan de vrije base worden opgelost in water, dat een equivalente hoeveelheid van het zuur bevat en waarna wordt ingedampt.
In sommige gevallen slaat het zout uit de waterige oplossing neer, in het bijzonder wanneer wordt gekoeld zodat indampen niet nodig is. Wanneer het zuur oplosbaar is in een betrekkelijk niet-polair oplos-35 middel, bijvoorbeeld diethylether of di-isopropylether, kunnen afzon- 8000861 « y 15 derlijke oplossingen van het zuur en de vrije base in een dergelijke oplosmiddel in gelijke hoeveelheden worden gemengd waarop het zuur-additiezout gewoonlijk zal neerslaan door zijn betrekkelijk lage oplosbaarheid in het niet-polaire oplosmiddel. Ook kan de vrije base 5 worden gemengd met een equivalente hoeveelheid van het zuur bij aanwezigheid van een oplosmiddel van matige polariteit, bijvoorbeeld een lagere alkanol, lagere alkanon of een lagere alkylester van een lager alkaanzuur. Voorbeelden van deze oplosmiddelen zijn ethanol, aceton, respectievelijkethylacetaat. Bij mengen van de verkregen op-10 lossing van zuuradditiezout met een oplosmiddel van betrekkelijk lage polariteit, bijvoorbeeld diethylether of hexaan slaat het zuuradditiezout dan gewoonlijk wel neer.
Voorbeeld I
6- Hydroxy-^,T-^iniethoxy-5-benzofuranylmethylketon (formule 22 in 15 schema.-A)
Aan een geroerde oplossing van kaliumhydroxyde (193,2 g) in 1,5 1 water, verwarmd op 75°C, wordt in 30 minuten 300 g khelline (formule 21) in porties van 50 g toegevoegd. Wanneer het toevoegen van khelline voltooid is, wordt het verkregen mengsel 2 uur 20 aan de terugvloeikoeler verhit en daarna tot kamertemperatuur gekoeld. Vervolgens wordt sterk zoutzuur (300 ml) aan de gekoelde oplossing toegevoegd en wordt het verkregen neerslag afgefiltreerd en 18 uur in een vacuum bij kamertemperatuur gedroogd. De verkregen ruwe gele vaste stof wordt daarna herkristalliseerd uit 11 methanol, waarbij 25 men 251 g zuiver in de titel genoemd produkt verkrijgt. Het smeltpunt is 99-100 °C. bij DLC over silicagel is 0,60 in hexaan en ethyl-acetaat (verhouding 1:1). Infrarood absorptie 3160, 31^0, 1700, 1695, 1680, 1620, 1590, 1550, 1300, 1265, 1150, 1075 en 1060 cm”1.
KMR absorptie: 7,52, 6,91, ^,15, ^,05, 2,72 en 13,06 ppm (deutero-30 chloroform). Massa spectrum maxima bij: 236, 221 , 206, 203, 191» 175» 163 en 119· De koolstof: waterstofverhouding is 60,65:5,15·
Voorbeeld II
7- Methoxymethyl-U ,9-dimethoxyfurochromon (formuel 2h in schema A: R^ en R^ stellen beide een methoxygroep voor en een methoxy- 35 methylgroep).________ 8 0 0 0 8 6 1 16
Aan natriumhydride (20,1 g van een 50$ dispersie in olie) en tetrahydrofuran (20 ml vers gedestilleerd met li-thiumaluminiumhydride) onder een stikstof atmosfeer gecombineerd tot een suspensie, wordt druppelsgewijze een mengsel toegevoegd bestaande 5 uit het produkt met de formule 22 uit Voorbeeld I (20 g), methylme-toxyacetaat (26,1* g) en droge tetrahydrofuran (50 ml). Na voltooiing van de toevoeging (1,5 uur wordt het reactiemengsel 15 minuten op een stoombad verwarmd en daarna op kamertemperatuur gekoeld. Daarna wordt overmaat natriumhydride ontleed door het voorzichtig toevoegen 10 van ijs en water (300 ml). Wassen met diethylether (600 ml) levert een waterige laag op, die wordt verdund met methanol (100 ml) en sterk zoutzuur (75 ml). Dit mengsel wordt 1*5 minuten aan de terug-vloeikoeler verwarmd, waarna men het laat afkoelen tot kamertemperatuur. Na extraheren met methyleenchloride (600 ml) worden de organi-15 sche extracten gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd waarbij men een vaste stof verkrijgt(26,2 g). Herkristallisatie uit methanol levert 18,33 g zuiver in de titel genoemd produkt op. Het smeltpunt is 116-117°C. Rf bij DCL over silicagel: 0,57 (in ethylacetaat). Infrarood absorptie: 31**0, 3120, 1665, 161*5, 1620, 1550, 11*85, 1370, 20 1360, 1125, 1105, 1075, 1060, 855 en 870 cm"1. KMR absorptie: 7,66, 7,02, 6,30, 1*,1*0, 1*,21, l*,0l*.en 3,51 ppm (deuterochloroform). Massa-spectrum maxima bij 290, 275, 261, 21*6, 219, 201 en 287. De koolstof: waterstofverhouding is 61,96:5,03.
Met de methode uit Voorbeeld II, maar onder 25 vervanging van het methylmethoxyacetaat door overeenkomstige methyl-alkoxyacetaten verkrijgt men de verschillende 7-alkoxymethylfurochro-monen met de formule 2l*.
Voorbeeld III
7-Methylt hiomet hyl-1*,9-dimethoxyfurochromon (formule 2k in schema A: 30 en stellen beide een methoxygroep voor en R^ is een methylthio-methylgroep)._
Met de methode uit Voorbeeld II, maar onder toepassing van ethyl-2-(methylthio) acetaat (56,5 g) inplaats van methylmethoxyacetaat bereidt men uit het in Voorbeeld I bereide pro-35 dükt (50 g) *17,0 g zuiver in de titel genoemd produkt als een taan- 8 0 0 0 8 6 1 17 kleurige vaste stof. Het smeltpunt is 11*8-150 °C. De Rf bij DLC over silicagel is 0,63 in ethylacetaat.
Infrarood absorptie; 1650, 1625, 151+5, 11+80, 1380, 1125» 1070, 1θβθ, 81+5 en 760 cm 1. KMR absorptie; 7,19» 7,05» 6,18, 1+,2, 1+,05, 3,6θ en 5 2,25 ppm (deuterochloroform oplosmiddel). Massaspectrum maxima bij 306, 291, 277, 259, 2l+1, 231, 216 en 201. De koolstof; waterstof; xwavel verhouding is 58,87:1+,76; 10,62.
Met de methode uit Voorbeeld III maar onder toepassing van geschikt methyl- of ethyl 2-(alkylthio)acetaat inplaats 10 van ethyl 2-(methylacetaat) verkrijgt men de overeenkomstige verbindingen met de formule 2l+, waarin R^ een alkylthiomethylgroep voorstelt .
Voorbeeld IV
7-Fenylthiomethyl-1+,9-dimethoxyfurochromon (formule 2l+ in schema A: 15 R^ en R^ stellen beide een methoxygroep voor en is een fenylthio- methylgroep)._
Aan een suspensie van natriumhydride (32,1+1+ g) van een 50$ dispersie in olie) en tetrahydrofuran (25 ml vers gedestilleerd met lithiumaluminiumhydride) wordt onder een stikstofatmos-20 feer een mengsel toegevoegd van het in Voorbeeld I bereide produkt (1+0,0 g), methyl 2-(fenylthio)acetaat (61+,2 g) en tetrahydrofuran (75 ml). Na voltooiing van het toeveogen (1 uur) wordt het verkregen mengsel op kamertemperatuur gekoeld en voorzichtig afgeschrikt (ontleding van natriumhydride) met water, 150 ml). Het verkregen mengsel 25 wordt met diethylether (800 ml) gewassen en de verkregen waterige oplossing wordt verdund met methanol (300 ml) en sterk zoutzuur (200 ml). Na 3 uur verhitten aan de terugvloeikoeler wordt de oplossing op kamertemperatuur gekoeld, met methyleenchloride geextraheerd, gedroogd met natriumsulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd , 3° waarbij men een bruine stof verkrijgt. Opname hiervan in methanol (100 ml) en filtreren geeft 31,57 g zuiver in de titel genoemd product. Het smeltpunt is 132-13l+°C. Rf bij DLC over silicagel: 0,1+6 in hexaan en ethylacetaat (verhouding 1:3). Infrarood absorptie: 311+0, 3120, 1690, 1620, 1590, 151+5, 11+85, 1385, 1365, I3I+5, 1210, 35 10,25, 1070, 1055 en 1035 cm"1. KMR absorptie: 7,18, 7,20-7,55, 7,0, 8000861 18 6,08, 1+,15, 1+,05 en 3,98 ppm (deuterochlorof orm oplosmiddel). Massa-spectrum maxima bij 368, 260, 259» 258, 231 en 216. De koolstof: waterstof: zwavelverhouding is 61+,98:U,2U:8,56.
Met de methode van Voorbeeld IV maar onder toe-5 passing van het geschikte methyl 2-fenyl(thio)alkylacetaat van methyl-
2-(fenylthiomethylacetaat, verkrijgt men de overeenkomstige produkten met de formule 2l+, waarin een fenylthioalkylgroep voorstelt. Voorbeeld V
7-Isopropyl-l+,9-dimethoxyfurochromon (formule 2k in schema A: R^ en 10 R^ stellen beide een methoxy-groep voor en R^ is een isopropylgroep)
Aan een mengsel van het in Voorbeeld I bereide produkt (50 g) en methylisopropylcarboxylaat (300 ml) wordt onder een stikstof atmosfeer in 25 minuten nat riumhydri de (1+0 g als een ^ 50$ dispersie in olie) toegeveogd. Wanneer het ontwikkelen van water stofgas ophoudt wordt het reactiemengsel 22 uur aan de terugvloei-koeler verhit en daarna op kamertemperatuur gekoeld. Afschrikken (ontleding van natriumhydride) met water en verdunnen met diethylether geeft een 2-fasensysteem, waaruit de waterige fase wordt afgescheiden 2Q en gewassen met diethylether (200 ml). De waterige fase wordt vervolgens aangezuurd met 25% zoutzuur en geextraheerd met diethylether (1+00 ml). De gecombineerde etherextracten worden boven magnesium-sulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij men een lichtbruine olie verkrijgt. Deze wordt verdund met methanol 2^ (300 ml). Droog zout chloorwaterstof wordt door de methanoloplossing geleid. De methanoloplossing wordt vervolgens 2 uur aan de terug-vloeikoeler verhti, op kamertemperatuur gekoeld, verdund met water (200 ml) en geextraheerd met methyleenchloride (1+00 ml). De gecombineerde organische extracten worden daarna boven magnesiumsulfaat ge-2Q droogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij men een lichte taankleurige olie verkrijgt, die wordt gekristalliseerd in ethylace-taat en hexaan. Opbrengst 3^,3 g praktisch zuiver in de titel genoemd produkt. Het smeltpunt is 116-118°C.
Chromatografie van een monster van het zuivere 25 produkt, 16,0 g, over 1,35 kg silicagel gepakt in hexaan en ethylace-taat (verhouding 1:1) en elutie met dit oplosmiddel geeft 13,98 g zui- 8000861 19 ver in de titel genoemd produkt.
Rf Pij DLC over silicagel: 0,66 in hexaan en ethylacetaat (verhouding 1:1).Infrarood absorptie 3130, 3100, 1650, 1625, 1595» 15*10, 1U80 en 1075 cm"1. KMR absorptie: 7.6*1, 7,0, 6,07, *1.15, *1.01, 2.90 en 1.31 δ (oplosmiddel). Massa spectrum maxima 288, 273, 259, 2*15, 5 2,bk, 217, 2,15 en 177. De koolstof: vaterstofverhouding is 66.73: 5,52.
Met de methode uit voorbeeld V, maar onder toepassing van het geschikte methylalkanoaat inplaats van methyl 2-methylpro-pionaat, verkrijgt men de overeenkomstige verbinding met de formule 10 2*1, vaarin R12 een alkylgroep is.
Voorbeeld VI
7-Cyclopropyl-*i,9-dimethoxyfurochromon (formule 2k in schema A R^ en R^ stellen beide een methoxygroep voor en R^2 is een cyclopropylgroep).
15 Met de methode van voorbeeld V, onder toepassing van me- thylcyelopropaancarboxylaat (75 g) inplaats van methylisopropylcarboxylaat wordt het in voorbeeld I bereide product (15 g) omgezet in 8,60 g zuiver kristallijn in de titel genoemd product. Het smeltpunt is 135-137°C. De Rf bij DLC over silicagel: 0,55 in hexaan en ethylace- 20 taat (verhouding 1:1). Karakteristieke infrarood absorptie: bij 3130, 3100, 1650, 1625, 1595, 15*10, en lU80 cm“1. KMR absorptie: 7,62, 7,0, 6,1, U,13, U,13, *1,02, 1,7-2,11 en 0,98-1,28 pnm (deuterochlorof orm-oplosmiddel). Massaspectrum maxina bij 286, 271, 237, 2*i3, 215, 177, 1*Φ en 1*i7. De koolstof, vaterstofverhouding is 67,00:*i,86.
25 Met de methode van voorbeeld VI, maar onder toepassing van het geschikte methylcycloalkaancarboxylaat inplaats van methyl-cyelopropaancarboxylaat, verkrijgt men de overeenkomstige verbindingen met de formule 2b, vaarin R^ een cycloalkylgroep is.
Voorbeeld VII
30 7-Undecyl-*i,9-dimethoxyfurochromon (formule 2*1 in sche ma A: R^ en Rjj stellen beide een methoxygroep voor en R12 is een n-un-decylgroep).
Aan een mengsel van het in voorbeeld I bereide product (60 g) en ethyllauraat (500 g) wordt onder een stikstofatmosfeer in 35 30 minuten natriumhydride (U5 g in een 50# oliedispersie) toegevoegd.
8000861 20
Na voltooiing van het toevoegen wordt het reactiemengsel 1,5 uur op 80°C verwarmd en vervolgens op kamertemperatuur gekoeld. Na vast worden van een lichtbruine massa worden water (druppelsgewijze) en diethylether (500 ml) gebruikt om het reaetiemengsel af te schrikken.
5 Vervolgens wordt verder water (tot een totaal van 200 ml) voorzichtig toegevoegd en wordt de waterige laag afgescheiden. De waterige laag wordt gewassen met diethylether en vervolgens verdund met chloroform (300 ml) en met 25^-ig zoutzuur aangezuurd. De chloroformlaag wordt afgescheiden en de waterige laag wordt geextraheerd met chloro-10 form (100 ml). De gecombineerde organische fasen worden vervogens gedroogd en gefiltreerd. Na drogen wordt watervrij chloorwaterstof verscheidene minuten door de chloroformoplossing geleid waarna de oplossing 1 uur aan de terugvloeikoeler wordt verhit. Na koelen op kamertemperatuur wordt de chloroform onder verlaagde druk verwijderd, 15 waarbij men een bruine olie (95,32 g) verkrijgt, die vast wordt.
Chromatografie van een monster van 5 g van de olie over silicagel gepakt in ethylacetaat en hexaan (verhouding 1:1) geeft 2,35 g zuiver in de titel genoemd product. Het smeltpunt is 78-T9°C.
Rf bij DLC over silicagel: 0,73 in hexaan en ethylacetaat (verhouding 20 1:1).
Infrarood absorptie: 3120, 306o, 1660, 1620, 1555, 11*85, 1375, 1360, 1125, 1095, 81*5, 765 en 720 cm”1. KMR absorptie: 7,65, 7,03, 6,1, 1*,2, 1*,08, 2,65, 1,05-1 ,90 en 0,87 ppm (deuterochloroform-oplosmiddel) .Mass aspect nam maxima bij 1*00, 386, 385, 371, 357, 329, 25 3,15, 229, 177, 105, **3 en 1*1, De koolstofrwaterstofverhouding is 71,88:8,27.
Met de methode van voorbeeld VII, maar onder toepassing van het geschikte ethylalkanoaat inplaats van ethyllauraat, verkrijgt men elk van de overeenkomstige producten met de formule 2U, waarin R^ 30 een alkylgroep is.
Voorbeeld VIII
7-Trifluormethyl-l*,9-dimethoxyfurochromon (formule 2l* in schema A: R^ en R^ stellen beide een methoxygroep voor en R12 is een trifluormethylgroep).
35 Aan natriumhydride (1*0,51 g van een 50% dispersie in 8000861 21 olie) wordt onder een stikstofatmosfeer een mengsel toegevoegd van het in voorbeeld I bereide product (50 g) en ethyltrifluoracetaat (90 g).
Na voltooiing van de toevoeging wordt het verkregen mengsel nog 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens wordt het reactie-5 mengsel voorzichtig afgeschrikt met water (200 ml), gevolgd door het toevoegen van diethylether (500 ml). De waterige fase wordt afgescheiden, met diethylether (500 ml) gewassen, verdund met chloroform en aangezuurd met 10#-ig zoutzuur. De chloroformlaag wordt afgescheiden en de waterig laag wordt geextraheerd met chloroform (100 ml). De ge-10 combineerde organische fasen worden gedroogd over magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Droge ehloorwaterstof wordt gedurende verscheidene minuten in de chloroformoplossing geleid, gevolgd door U5 minuten verhitten aan de terugvloeikoeler. Daarna laat men het verkregen mengsel op kamertemperatuur afkoelen en verwijdert men het oplosmiddel 15 onder verlaagde druk, waarbij men een donkerbruine vaste stof verkrijgt. Na wassen met diethylether (200 ml), verkrijgt met 35,26 g zuiver in de titel genoemd product. Herkristallisatie uit ethylace-taat in hexaan geeft een product met een smeltpunt van 266-268°C.
Rf bij DLC over cilicagel: 0,57 in 5% ethylacetaat in chloroform.
20 Infrarood absorptie: 3130, 1665, 1650, 1550, 1U80, 1270, 1215, 11δ5, 11^5, 1135, 1070, 950 en 870 cm”1. KMR absorptie: komen bij 7,69, 7,05, 6,60, U,21, en U,03 ppm (deuterochloroform-oplosmiddel). Massaspectrum maxima bij 31^, 299, 285, 271, 270, 2U3, 215, 200, 120 en 105. De koolstof:waterstofifluorverhouding is 53,77:2,92:18,08.
25 Met de methoden uit de voorbeelden II-VIII wordt elk van de verschillende verbindingen met de formule 2k uit schema A uit het in voorbeeld I bereide product en de geschikte carbonzure ester bereid.
Voorbeeld IX
30 1—(6-Hydroxy-ll· ,7-dimethoxybenzofuranyl)-3-(1-pyrroli- dinyl)-2-buten-1-on (formule 25 in schema A: en ^ stellen beide een methoxygroep voor en *12 is een methylgroep).
Een oplossing van khelline (5,2 g) in methanol en pyrrolidine (2,82 g) wordt 6 uur op 8o°C verwarmd. Na koelen precipite-35 ren helder oranje kristallen uit het reactiemengsel. Na filtreren, 8000861 22 verkrijgt men 6,3 g zuiver in de titel genoemd product. RF "bij DLC over silicagel Ο,Τ1* in silicagel.
Infrarood absorptie vorden waargenomen bij 3180, 316o, 3120, 2300, 1630, 1600, 1530, 13^5, 1325, 1260, 1170 1155, 11U0, 1130, 5 1060, 1050 en 1030 cm \ KMR absorptie worden waargenomen bij 7,1*5, 6,8, 6,15, ^,05, 3,89, 3,22-3,70, 2,68 en 1,8-2,15 PP». Het massaspec-trum vertoont reken bij 331, 300, 261, 220, 205, 177, 111, 110, 83 en 70. De koolstof:waterstof:stikstofverhouding is 65,09:32:U,18.
Onder toepassing van de verschillende b,'9-dimethoxy-7-10 gesubstitueerde furochromonen met de formule 2b, verkrijgt men elk van de verschillende overeenkomstige producten met de formule 25. Voorbeeld X
6-Broom-7-methyl-l*,9-dimethoxyfurochromon (formule 26 in schema R^ en R^ stellen beide een methoxygroep voor en R12 is een 15 methylgroep).
Aan een chloroformoplossing (20 ml) van het in voorbeeld IX bereide product (1,10 g) wordt bij 0°C druppelsgewijze een chloroformoplossing (5 ml) van broom (528 mg) toegevoegd. Nadat het toevoegen is voltooid, wordt het reactiemengsel met water (50 ml) ver-20 dund en 5 minuten krachtig geroerd. De chloroformlaag wordt afgescheiden en de waterige laag wordt geextraheerd met chloroform (25 ml).
De gecombineerde organische extracten worden boven natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij men 1,2 g donkergroene stof verkrijgt. Deze wordt gechromatografeerd over 50 g 25 silicagel gepakt en geëlueerd met 10% ethylacetaat en chloroform. Fracties, die het zuivere in de titel genoemde product (U80 mg) bevatten, worden gecombineerd. Het smeltpunt is 176-177°C. Rf bij DLC over silicagel 0,70 in ethylacetaat.
Infrarood absorptie: 3120, 1650, 16H0, 1625, 1610, 1590, 30 1550, 15U0, 1U80, 1250, 1330, 1265, 1070, 1050, 870, 785 en 770 cm-1.
KMR absorptie bij 7,65, 7,01, b,2, k,0b, en 2,65 ppm (deuterochloro-form-oplosmiddel). Het massaspectrum maxima bij 3^0,338, 325, 296, 295, 29b, 279, 277, 250, 177 en 175. De koolstof:waterstof:fluorver-houding is 1+9,7*1:3,36:23,57.
35 Met de methode van voorbeeld V, maar onder vervanging 8000861 23 van het in voorbeeld IX bereide nroduct door elk van de verschillende onder voorbeeld IX beschreven overeenkomstige verbindingen met de formule 25, verkrijgt men elk van de overeenkomstige 6-broomfurochro-monen met de formule 26.
5 Verder verkrijgt men met de bovengenoemde methoden, maar onder vervanging van de broom door het geschikte halogeen de verschillende 6-chloorfurochromonen of 6-joodfurochromonen met de formule 26.
Voorbeeld XI
10 6-Broom-H,9-dimethoxyfurochromon (formule 33 in schema B: Rg en R^ stellen een methoxygroep voor: A. 1-(6-Hydroxy-l·,7-dimethoxy-5-benzofuranyl)-3-dimethyl-amino-2-propen-l-on.
Het in voorbeeld 1 bereide (25 g) en N,N-dimethylfor-15 mamide dimethylacetaal (13,7 g) vorden 2,5 uur in een oliebad verwarmd. Het geprecipiteerde reactiepróduct wordt tot kamertemperatuur gekoeld. De overmaat methanol wordt onder verlaagde druk verwijderd en de verkregen vaste stof wordt gekristalliseerd uit methanol, waarbij men 23,2 g product verkrijgt. Het smeltnunt is 137-139°C. Rf bij 20 DLC over silicagel 0,12 in hexaan en ethylacetaat (verhouding 1:1).
Infrarood absorptie: 1625, 1555, 1535, 1500, 1265, 1060, 875, 770 en 730 cm”1. KMR absorptie 8,00, 7,^7, 6,82, 6,30, U,05, 3,90 en 2,8-3,31 ppm (deuterochloroform-oplosmiddel). Massa spectrum maxima vertoont reken bij 291, 221, 220, 206, 205, 177, 163 en 98.
pC
De koolstof:waterstof:stikstofverhouding is 61,65:6,12:^,90.
B. 6-Broom-^,9-dimethoxyfurochromon
Aan een chloroformoplossing (20 ml) van het reactie-product uit Deel A (1,0 g) wordt druppelsgewijze een chloroformoplossing (7 ml) van broom (5^9 g) toegevoegd. Na verkleuren van de broom 30 wordt het reactiemengsel met water (50 ml) verdund en 5 minuten krachtig geroerd. De chloroformlaag wordt afgescheiden en de waterige laag wordt geextraheerd met chloroform (50 ml). De gecombineerde chloro-formextracten worden boven natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij men een lichtgele olie (825 mg) ver-35 krijgt. Chromatografie over 60 g silicagel, gepakt en geëlueerd met 8000861 2b 10$ ethylacetaat in chloroform geeft 6U0 mg zuiver in de titel genoemd product. Het smeltpunt is 166-167°C, Rf bij DLC over silicagel: 0,60 in 10$ ethylacetaat en chloroform.
Infrarood absorptie: bij 3150, 3120, 2θ8θ, 166θ, 1515, 5 1590, 1550, 1U80, 1350, 1310, 1225, 11^5, 1070, 10l+0 en 770 cm”1.
KMR absorptie: 8,22, 7,71, 7,06, U,28 en 1*,11 ppm. Het massaspectrum maxima bij 326, 32¾, 311, 309, 297, 295, 28¾. 282, 281, 280 en 53.
De koolstof: waterstof: broomverhouding is 1*3,22: 2,70:21*,57.
Met de methode van voorbeeld XI maar onder toepassing 10 van een chloor of jood, verkrijgt men de verschillende verbindingen met de formule 33, waarin X een chloor- of joodatoom voorstelt. Voorbeeld XII
6-chloor-^,9-dimethoxyfurochromon (formule 33 in schema B: en R^ stellen een methoxygroep voor).
Het reactieproduct van voorbeeld XI, deel A (5,0 g) in chloroform (100 ml) wordt op 0°C gekoeld en druppelsgewijze 3 minuten onder krachtig roeren behandeld met een chloroformoplossing van t-butylhypochloriet (1,85 g in 10 ml chloroform). Daarna laat men droge chloorwaterstof door de oplossing borrelen waardoor het reactiemengsel ^ donkerbruin van kleur wordt, Na nog 2,5 uur roeren, wordt water (58 ml) toegevoegd en wordt het roeren nog 1*5 minuten voortgezet. Daarna wordt de organische laag afgescheiden, met brine gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij men 3,83 g donkerbruine vaste stof verkrijgt. Achtereenvol- 25 J gende kristallisaties uit methanol geven 1,75 g zuiver in de titel genoemd product. Hët smeltpunt is 178-179°C· Rf bij DLC over silicagel: 0,57 in ethylacetaat en chloroform (verhouding 1:9)·
Infrarood absorptie: 3150, 3120, 1660, 1615, 1590, 1550, 11*80, 1350, 1310, 111*5, 1070, 10l*0 en 770 cm"1. KMR absorptie: 8,1,
Of) T,65, 7,02, l+ ,20 en b,02 δ (deuterochloroform-oplosmiddel). Het massaspectrum verfoont Ml, 280, 267, 265, 251, 2l*7, 2l*6, 222, 209, 181,
177. De koolstof: waterstof: chloorverhouding is 55,61*:3,1*1:12,52. Voorbeeld XIII
1*, 9-Dimethoxy-7 -methyl-6-methy Ithiomethylf urochromon 35 (formule 53 in schema D: R^ en R^ stellen een methoxygroep voor en 8000861 25 R10 is een methylgroep).
A. (h,9-Dimethoxy-5-oxy-5H-furo[3,2-ξ} -benzopyran-7-yl)-methylj dimethylsulfoniumfluorsulfaat (formule 52).
Aan een oplossing van het in voorbeeld III bereide pro-5 duet (3,06 g, 10 mmol) in methyleenchloride (50 ml) vordt druppelsgewijze methylfluorsulfonaat (1,1*+, 10 mmol) in methyleenchloride (15 ml) bij kamertemperatuur in ca 30 minuten toegevoegd. De oplossing vordt nog 30 minuten geroerd waarbij zich een neerslag vormt.
Het reaktiemengsel wordt gefiltreerd waarbij men 2,78 g (66%) ver-10 krijgt van een taankleurige vaste stof met een smeltpunt van 193-195°C. De koolstof: waterstof: zwavel analyse is *+6,01 :*+,37:15,28.
KMR absorptie 7,82, 7,10, 6,k0, *+,20, *+,00 en 3,15 ppm. Infrarood absorptie: 3120, 2080, 1665, 1635, 1605, 1555, 1*+8o, 1350, 1295, 1205,112U, 1085 en 1070 cm”1.
15 B. !+,9-Dimethoxy-6-methylthiomethyl-7-methylfurochro- mon.
Aan een tetrahydrofuranoplossing (150 ml) van kalium tert-butanolaat (1,26 g, 12,2 mmol) wordt het reactieproduct uit deel A (5,1*1 g, 12,12 mmol) toegevoegd. Daarna wordt aan deze heterogene 20 oplossing 10 ml water toegevoegd. De oplossing wordt eerst roze, daarna rood en, na roeren gedurende de nacht, geel. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in methyleenchloride (250 ml) en de verkregen oplossing wordt met 5% zoutzuur gewassen (3 x 100 ml). De methyleenchlo-rideoplossing wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd en de vaste stof 25 wordt in vacuo verwijderd, waarbij men 3,59 g liehttaankleurige vaste stof verkrijgt. Deze wordt gechromatografeerd over 200 g silicagel, gepakt in 10# EtOAc op een kolom van CHCl^. Twee fracties van 100 ml worden verzameld. De fracties 2 en 3 worden gecombineerd en geven 3,39 g (87 %) van het gewenste product met een smeltpunt van 1,SISO 1,52°C. De koolstof: waterstof: zwavel analyse is 60,00:^,92:9,89.
De massaspectrum maxima bij 320, 305, 290, 275, 273, $59, 205 en 177. KMR absorptie: 7,65, 7,03, U,l8, 1+,02, 3,68, 2,5 en 2,15 δ. Infrarood absorptie 3120, 3100, 1630, 1615, 1600, 15*+5, 1*+85, 1270, 1135, 1265 en 780 cnfl.
35 Met de methode van voorbeeld XIII wordt elk van de ver schillende verbindingen met de formule 53 uit de overeenkomstige 8000861 26 thioether met de formule 51 bereid.
Voorbeeld XIV
^, 9-Dimet hoxy-7 -methy1-6-methyIsulfinylmethylfurochro-mon (formule 5¾ in schema D: R^ en R^ stellen een methoxygroep voor 5 en Rn is -CH2-SO-CH3).
Het reactieprodnct uit voorbeeld XIII (32,0 g, 0,1 mol) wordt onder roeren toegevoegd aan 1 1 CHgClg. Aan deze oplossing wordt druppelsgewijze in 10 minuten m-CPBA (20,23 g in 200 ml CH^Clg) toegevoegd. De reactie wordt 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, daarna 10 verdund met een verzadigde NaHCO^ oplossing (300 ml) en 15 mintten krachtig geroerd. De CH,jC12 oplossing wordt afgescheiden en de waterige laag wordt geextraheerd met CHgClg (200 ml) De CH2C12 oplossing wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel wordt in vacuo verwijderd, waarbij men 31,53 product verkrijgt. Chromato-15 grafie van 20 g hiervan over 2,1 kg silicagel geeft 9,73 g zuiver in de titel genoemd product met een smeltpunt van 190-191°C. De koolstof: waterstof: zwavel analyse is 57,35:^,98:9,36.
Massaspectrum maxima bij: 336, 305, 27^, 273, 258, 2U3, 230, 220, 205, 191, 177 en 53. KME absorptie 7,65, 7,02, U,19, M^, 20 3,98 en 2,62 ppm. Infrarood absorptie bij 3130, 3100, 3070, 1630, 1620, 1595, 1550, 1U85. 1365, 1270, 1120, 1065 en 1050 cm"1.
Met de methode van voorbeeld XIV, maar onder toepassing van de verschillende 6-alkylthiomethylfurochromonen met de formule 53 verkrijgt men elk van de verschillende overeenkomstige sulfinyl-25 producten met de formule 5^.
Voorbeeld XV
U, 9-Dimethoxy-7 -methy 1-6-methy Isulf onylmet hylfur o chromon (formule 5^ in schema D: R^ en R^ stellen een methoxygroep voor en R^ is -CH^-SOg-CH^).
30 Het reactieproduct uit voorbeeld XIII (10 g, 31,2 mmol) wordt toegevoegd aan CH2C12 (500 ml). Aan deze oplossing wordt bij kamertemperatuur in 15 minuten een CH^Clg (200 ml) oplossing van m-CPBA (13,15 g) toegevoegd. De reactie wordt in totaal 30 minuten geroerd. Een verzadigde NaHCO^ oplossing (100 ml) wordt aan de reactie 35 toegevoegd en het roeren wordt ca 15 minuten voortgezet. Daarna wordt 8000861 27 het materiaal uitgegoten in een scheidtrechter en wordt de organische laag afgescheiden. De waterige laag vordt geextraheerd met CHgClg (50 ml), de gecombineerde CH2C12 oplossing wordt hoven magnesiumsul-faat gedroogd en het oplosmiddel wordt in vacuo verwijderd, waarbij 5 men een lichtgele vaste stof verkrijgt. Deze wordt volledig-homogeen met behulp van DLC en geeft na verscheidene wassingen met ether 10,Uh- g (95$) van het in de titel genoemde product met eensmeltpunt van 237-239°C. De koolstof: waterstof: zwavel analyse is 51+,31+:1+,69: 9,36.
10 Het massaspectrum vertoont'reken bij 352, 27b, 273, 272, 230, 220, 205, 177 en 53. KMR absorptie worden waargenomen bij 7,80, 7,0, 1+,32, 1+,02, 3,85, 2,85 en 2,1+7 ppm. Infrarood absorptie worden waargenomen bij 3150, 3120, 1635, 1625, 1595, 1550, 1U85, 1365, 1300, 1190, 111+0, 1115 en 1065 cm”1.
15 Met de methode van voorbeeld XV, maar onder toepassing van elk van de verschillende 6-alkylthiomethylfurochromonen met de formule 53, verkrijgt men elk van de verschillende producten met de formule 5I+.
Voorbeeld XVI
20 1+ ,9-Dimethoxy-7-(l+-morfolinomethyl)furochromon (formule 2l+ in schema A: R^ en R^ stellen een methoxygroep voor en R12 is de l+-morf olinomethylgroep).
In een kolf van 5 1, die is voorzien van een mechanische roerder, condencor en stikstofinleidbuisje worden NaH (1+1 g, 50# in 25 olie, 0,85 mol) en 1+00 ml hexaan gebracht. Dit mengsel wordt 5 minuten geroerd, waarna men het laat bezinken. Het oplosmiddel wordt met behulp van een gasdispersiebuis verwijderd. Het grijze vaste residu wordt vervolgens gesuspendeerd in droog THF (25 ml) in een oplossing van khellinon (formule 22), het reactieproduct uit voorbeèld XIII, 30 deel A, (50 g, 0,211 mol) en ethylmorfolinoacetaat (76 g, 0,1+39 mol) waarna 200 ml droog THF druppelsgewijze wordt toegevoegd. De gasontwikkeling is aanvankelijk langzaam. Voor het inleiden van de reactie wordt warmte toegepast. Daarna verloopt de reactie matig exotherm.
Na 1 uur is de toevoeging voltooid en wordt droog dimethylaceetamide 35 (5 ml) toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt 2 uur aan de terug- 8 0 0 0 8 6 1 28 vloeikoeler verhit, waarna men het tot kamertemperatuur laat afkoelen. Het koele reactiemengsel wordt voorzichtig met ijswater (200 ml) afgeschrikt en in vacuo geconcentreerd tot een zwarte stroop, die met water tot ca 1 1 wordt verdund tot een homogene oplossing. De oplos-5 sing wordt geextraheerd met ether (2 x 150 ml) en de etherextracten worden verwijderd. De waterige fase wordt achtereenvolgens behandeld met methanol (250 ml) en gee. HCL (125 ml) tot een pH 1. Na verscheidene uren wordt het pasta-achtige mengsel gefiltreerd en wordt de vaste stof gewassen met water (50 ml) en aceton (200 ml). Na drogen 10 aan de lucht wordt de vaste stof opgenomen in CHCl^ (800 ml), verzadigd met verdund zoutzuur en 1 uur aan de terugvloeikoeler verhit.
Het 2-fasenmengsel laat men tot kamertemperatuur afkoelen, waarna men het wast met 2 N NaOH (3 x 100 ml). De gecombineerde basische wasvloeistoffen worden éénmaal geextraheerd met CHClg waarna de op-15 lossing in CHCl^ wordt gedroogd (NagSO^) en in vacuo wordt geconcentreerd tot een vast residu (29 g). Het residu wordt herkristalliseerd uit EtOAc/hexaan, waarbij men 26 g zuiver product verkrijgt met een smeltpunt van 117—118°C in een opbrengst van 35$. De koolstof: waterstof: stikstof analyse is 62,62:5,59:¼ ,05.
20 Massaspectrum maxima bij 3^6, 3^5» 330, 316, 272, 259, 231, 216, 201 en 100. KMR absorptie: 7,69, 7,07, 6,37, 1+,22, 1+,01, 3,78, 3,55 en 2,65 ppm. Infrarood absorptie: 3120, 3100, 3060, 1650, 1630, 1615,1550, 1U80, 1365, 131*5, 1.115 en 1075 cm-1.
Voorbeeld XVII
25 U, 9-Dimethoxy-7 - (l*-morf olinomethyl) fur ochromon- (Z) -2- buteendionaat.
Het product uit voorbeeld XVI (3,23 g, 9,36 mmol) wordt gesuspendeerd in droge methanol (30 ml) en een oplossing van maleine-zuur (1,09 g, 9,36 mmol ) in methanol (20 ml) wordt ineens toegevoegd. 30 Men verkrijgt een heldere oplossing en na 2 minuten verschijnt een neerslag. Na in totaal 5 minuten wordt het mengsel verdund met 25 ml ehter en wordt het neerslag afgefiltreerd.De kristallijne vaste stof wordt vervolgens herkristalliseerd uit een mengsel van methanol en ether, waarbij men 3,55 g (7,7 mmol) zuiver maleaatzout verkrijgt. 35 Het smeltpunt is l62-l6k°C (82$ opbrengst). De koolstof: waterstof: 8 0 0 0 8 6 1
Jr 29 stikstof analyse is 57,20:^,9¼:3,0¼.
KMR absorptie: 7,85, 7,11, 6,28, 6,2¼. 5,67, U,19, 3,75 en 2,70 ppm. Infratfood absorptie 3150, 3120, 1260, 1990, 1930, 1705, 1665, 161*5, 1620, 1565, 15I+5, 11*80, 1385, 1360, 1125, 1075, 1060 en 870 · r -1 5 cm .
Met de methode van voorbeeld CVII worden verschillende zouradditiezouten uit de overeenkomstige zuren bereid.
Voorbeeld XVTII
¼,9-Dimethoxy-7-(piperidinylmethyl)furochromon (for-10 mule 2¼ in schema R^ en R^ stellen een methoxygroep voor en R^is de piperidinylmethylgroep.
NaH (39,1 g 50% in olie, 0,81 mol) wordt gebracht in een kolf van 3 1, die is voorzien van een mechanische roerder, condensor en stikstofinleidbuisje. ïïexaan (250 ml) wordt toegevoegd en de NaH 15 wordt 5 minuten gesuspendeerd, waarna men laat bezinken. De bovenstaande vloeistof wordt met behulp van een gasdispersiebuis verwijderd en de overblijvende droge NaH wordt onder roeren gesuspendeerd in droog THF (25 ml). Aan deze suspensie wordt een warme oplossing khellinon (formule 22), het reaktieproduct van voorbeeld XIII, deel A, 20 (1*5,8 g, 0,19¼ mol) en ethylpiperidinoacetaat (69,7 g, 0,1*0 mol) in THF (150 ml) druppelsgewijze toegevoegd. Nadat de eerste 10 ml van de oplossing aan de NaH zijn toegevoegd, wordt de reactie met warmte op gang gebracht. De toevoegingssnelheid is dusdanig, dat een zacht verwarmen aan de terugvloeikoeler in stand wordt gehouden. Na voltooiing 25 van de toevoeging wordt het verkregen mengsel 2,5 uur aan de terugvloeikoeler verhit, vervolgens in ijswater gekoeld en afgeschrikt met water (200 ml). Deze waterige oplossing wordt in vacuo tot ca 2/3 van het volume geconcentreerd, daarna met 1 1 water verdund en geextraheerd met ether (2 x 200 ml). De waterige laag wordt met gec.
30 zoutzuur tot pH 1 aangezuurd, verdund met methanol (125 ml) en 1,5 uur aan de terugvloeikoeler verhit. Na koelen wordt het mengsel op PH 8 gebracht met natriumhydroxyde en geextraheerd met CHgClg (3 x 300 ml). Indampen van het extract in vacuo geeft 27 g heldergele vaste stof. Deze wordt door de suspensie borrelen. Het verkregen 35 rood-oranje mengsel wordt 1,5 uur aan de terugvloeikoeler verhit, 8000861 30 waarna men het on kamertemperatuur'laat afkoelen en met 2N natrium-hydroxyde extraheert. De CHCl^ laag wordt hoven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij men 27 g ruwe olie verkrijgt. Na twee kristallisaties uit EtOAc/hexaan (verhouding 1:1,5) wordt zuiver pro-5 duet (10 g) verkregen met een smeltpunt van 8U-85°C in een opbrengst van 15$. De verhouding koolstof: waterstof: stikstof is 66,6,02: H,15.
Massaspectrum maxima bij 3^, 3^3, 328, 260, 231 en 98. KMR absorptie 7,65, 7, 6,30, k,l6, 4,0U, 3,^8, 2,50 en 1,52 ppm.
10 Infrarood absorptie: bij 3120, 3100, 3060, 27^0, 1650, 1635, 1620, 1595, 1550, 1U80, 1385, 1365, 13fc0, 1130, 1075 en 1065 cm-1.
Voorbeeld XIX
b ,9-Dimethoxy-7-(N,N-dimethylaminomethyl)furochromon (formule 2b uit schema A: R^ en R^ stellen een methoxygroep voor en 15 R12 is de N,N-dimethylaminomethylgroen).
NaH (61 g, 50$ in olie, 1,27 mol) in hexaan (600 ml) wordt in een kolf van 5 1 gebracht, die is voorzien van een mechanische roerder, terugvloeikoeler en stikstofleidbuisje. Na 5 minuten roeren laat men de gesuspendeerde NaH bezinken en verwijdert men de 20 bovenstaande vloeistof met behulp van een gasdispersiebuisi De overblijvende vaste stof wordt gesuspendeerd in droog THF (30 ml) en een warme oplossing van khellinon (formule 22), reactieprodukt uit voorbeeld XIII, deel A, (7¾.¾ g, 0,315 mol) in THF (200 ml) wordt druppelsgewijze in 30 minuten toegevoegd. Daarna wordt dimethylaminogly-25 cine-ethylester (82,2 g, 0,627 mol) voorzichtig toegevoegd. De reactie wordt ingeleid door warmte, waarbij krachtig schuimen en verhitten aan de terugvloeikoeler optreedt. Na ca 10 minuten wordt de reactie minder heftig en wordt het mengsel 5 uur aan de terugvloeikoeler verhit. Na koelen op kamertemperatuur wordt voorzichtig ijs en 30 daarna water (ca 500 ml) toegevoegd. Deze oplossing wordt geëxtraheerd met ether (2 x 300 ml) en de etherextracten worden verwijderd. Het waterige mengsel wordt tot pH 1 behandeld met gec.zoutzuur en men laat het gedurende de nacht staan. Het verkregen gele neerslag wordt verzameld, het filtraat wordt in vacuo tot ca 200 ml geconcentreerd 35 en dan weer gefiltreerd. De verzamelde vaste stoffen worden gecombi- 3000861 31 neerd en met ether (200 ml)gewassen, waarbij men 11*5 g gele vaste stof verkrijgt.
Een deel (120 g) hiervan wordt opgenomen in CHCl^ (1,2 l) en H minuten met chloorvaterstof behandeld. De verkregen ro-5 de oplossing wordt 1 uur aan de terugvloeikoeler verhit en daarna gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het CHCl^ mengsel wordt met 2N natriumhydroxyde (2 x 300 ml) en brine (1 x 100 ml) geschud en boven natriumsulfaat gedroogd.
Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verwijderd, 10 waarbij men 11* g verkrijgt van een onzuiver product, dat wordt ge-chromatografeerd over 1 kg silicagel, gepakt op een kolom met 10#
MeOH:CHCl^. Fracties van 500 ml worden verzameld. De fracties 5,6 en T worden gecombineerd. Het residu uit deze fracties wordt her-kristalliseerd uit EtOAc/hexaan, waarbij men 2,25 g gele prisma's 15 verkrijgt, met een smeltpunt van 108-109,5°C. Opbrengst 2,3#. De koolstof: waterstof: stikstof analyse is 63,63:5,66:1* ,66.
Massaspectrum maxima bij 30U, 303, 288, 2jk, 2l*3, 231, 81*, 71 en 58. KMR absorptie absorptie: 7,65, 7,03, 6,28, 1*,19, **,05, 3,1*5 en 2,38 ppm. Infrarood absorptie: 3120, 3080. 3060, 2790, 1650, 20 1630, 1620, 1595, 15^5, 11*85, 1385, 1075 en 1055 cm"1.
Voorbeeld XX
5B-Hydroxy-6,7-dihydro-l* ,9-dimethoxy-7-methylfurochro-mon (formule 72 in schema F: en Rl* stellen een methoxygroep voor en is een methylgroep).
25 NaBHj^ (51,0 g, 1,36 mol) en 100 ml EtOH worden gebracht in een kolf van 5 1, die is voorzien van een toevoertrechter, mechanische roerder, en condenser. Aan deze suspensie worden voorzichtig een oplossing van khelline (51,7 g, 1,98 mol in 1,5 uren en 1*1 warm EtOH toegevoegd.waarna het verkregen mengsel 1* uur aan de te-30 rugvloeikoeler wordt verhit. Men laat de oplossing afkoelen en concentreert in vacuo tot een dikke pasta, die 2 uur onder krachtig roeren wordt behandeld met 2 1 waterig NaHCOg. Het mengsel wordt 1 1 water en 1 1 CHgClg verdund en gedurende de nacht geroerd. Daarna worden de lagen scheiden en wordt de waterige fase geextraheerd met ge’ 35 8000861 32 CHgClg (¾ x 750 ml). De organische extracten worden gecombineerd, met brine (500 ml) geschud, boven Na^SO^ gefiltreerd en in vacuo tot een vaste stof geconcentreerd. Dit residu wordt opgenomen in 200 ml heeft EtOAc, snel gefiltreerd en opgenomen in hexaan (350 ml). Bij 5 koelen slaan witte kristallen (20,7 g) met een smeltpunt van 88-90°C neer. De moederlogen geven bij koelen nog 8 g materiaal met een smeltpunt van 88,91 g en een opbrengst van 55%. Analytisch zuiver materiaal wordt verkregen door herkristalliseren uit een mengsel van ethanol en ether. Smeltpunt: 91-92°C. De koolstof: waterstof verhouding 10 is 63,63:6,06.
KMR absorptie genomen bij 7,1*6, 6,82, 5,22, 1*,20, 1*,10, 1*,00, 3,80, 2,33, 1,92 en 1,50 ppm. Infrarood absorptie: 351*6, 3133, 1626, 1598, 1555, IW7, 1257, 1lfcl, 1060 en 10l+5 cm"1.
Voorbeeld XXI
15 H,8-Dimethoxybenzo ,2-b; 5,^-b^\difuran-3-(2H)-on (formule 63 uit schema E: R^ en ^ stellen een methoxygroep voor).
A.(Z)-2-\j 1-pyrrolidinyl}methyleer^ -1*,8-dimethoxybenzo ^1,2-b; 5,^-b)difuran-3-(2H)-on (formule 62) (6,5 g, 20 mmol) en ka-liumcarbonaat worden aan CH^CN (200 ml) toegevoegd. Aan deze onlossing 20 wordt bij kamertemperatuur geroerd. Het CH^CN wordt in vacuo verwijderd, waarbij een gele vaste stof overblijft, die met water wordt gewassen, gefiltreerd en gedroogd en 3,19 g (5^% opbrengst) bovengenoemd product geeft met een smeltpunt van 216-217°C. De koolstof: waterstof: stikstof analyse is 6H,8H:5,55:1*,1*2.
25 Het massaspectrum verloopt reken bij 315, 301, 300, 286, 285, 231, 230 en 217. KMR absorptie worden waargenomen bij 7,5, 7*19, 6,91, 1*,29, 1*,12, 3,72, 1,99. Infrarood absorptie worden waargenomen bij 311*0, 3100, 1675, 1625, 1600, 1585, 151*5, 11*95, 131*0, 1270, 1235, 1125 en 1065 cm"1.
30 B. Het reactieproduct uit deel A (12,55 g, 39,8 mmol) wordt toegevoegd aan 500 ml van een mengsel van tetrahydrofuran en 2N HC1, verhouding 1:1. Dit mengsel wordt 16 uur aan de terugvloei-koeler verhit waarbij het reactiemengsel donkerrood wordt. Na afkoelen op kamertemperatuur wordt de vaste stof afgefiltreerd, waarbij 35 men 2,91 g materiaal verkrijgt (onoplosbaar in zowel HgO als CHClg).
ï D 0 0 8 6 1 * 33
Het filtraat wordt in vacuo ingedampt, waarbij men een heterogene oplossing verkrijgt, die wordt gefiltreerd en 5,20 g ruw product geeft. Het filtraat wordt geextraheerd met CHgClg (1+ x 75 ml), waarbij men nog 710 mg product verkrijgt. 5,91 g van het ruwe reactiepro-duct wordt gechromatografeerd (hoge drukvloeistofchromatografie) over 5 250 g silicagel, gepakt op een kolom van 20$ EtOAc/CHCl^ en geeft 1+,25 g (1+1+$ opbrengst) van het in de titel genoemde product met een smeltpunt van 11+6-11+8°C. De koolstof waterstof verhouding is 61,32: 1+,50.
Het massaspectrum maxima bij 23l+, 220, 219, 205, 191, 10 176, 163, 153 en 77. KMR absorptie: 7,1+7, 6-,88, i+,67, 1+,22 en 1+,10 ppm. Infrarood absorptie: 3000, 2950, 2850, 1710, 1600, 1550, 1500, 11+1+0, 1380, I3I+0, 1260, 1120 en 106o cm”1.
Met de methoden van de bovenstaande voorbeelden, maar onder toepassing van de geschikte desmethoxy-uitgangsstoffen (bijv.
15 1+-desmethoxykhelline met de (formule 21 waarin R^ een waterstofatoom en R^ een methoxygroen is of 9-desmethoxykhelline met de formule 21, waarin R^ een waterstofatoom is en R^ eenmethoxygroep) verkrijgt men de overeenkomstige desmethoxyproducten uit de schema's A-F. Dergelijke desmethoxy-uitgangsstoffen zijn bekend. 1+-Desmethoxykhelline 20 is bijvoorbeeld beschreven in het Amerikaanse Octrooischrift 3.099.660 en 9-desmethoxykhelline is het in de natuur voorkomende visnagine met de formule 3.
,000861
Claims (30)
- 3¾
- 1. Furochromonderivaat gekenmerkt door de formule 6, waarin A; *(a) -C-CR^-; (b) -CX=CRl4-; 5 (c) -CRn«C(CH3)-; (d) -CH2-CHR1J+-; (e) -CHR^- is R^-CHgSR^, -CH2S0R1q of -CH2 (SOg) R1() is, waarin R10 een alkylgroep met 1 t/m 5 koolstofatomen is;
- 10 R1l. (a) waterstof; (b) een alkylgroep met 1 t/m 8 koolstofatomen; (c) alkoxymethylgroep met 2 t/m 8 koolstofatomen; (d) alkylthiomethylgroep met 2 t/m 8 koolstofatomen; 15 (e) trifluormethylgroep; (f) fenoxymethylgroep; (g) fenylthiomethylgroep; (h) fenoxymethylgroep of fenylthiomethylgroep, gesubstitueerd door een chloor of fluoratoom, een trifluormethylgroep, alkylgroep met 1 20 t/m 3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1 t/m 3 koolstofatomen of (i) cycloalkylgroep met 3 t/m 10 koolstofatomen is, waarin R.^ (a) een isopropylgroep; (b) alkylgroep met H t/m 8 koolstofatomen; 25 (c) alkoxymethylgroep met 2 t/m 8 koolstofatomen; (d) alkylthiomethylgroep met 2 t/m 8 koolstofatomen; (e) trifluormethylgroep; (f) fenoxymethylgroep; (g) fenylthiomethylgroep; 30 (h) fenoxymethylgroep of fenylthiomethylgroep, gesubstitueerd door een chloor- of fluoratoom, een trifluormethylgroep, alkylgroep met 1 t/m 3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1 t/m 3 koolstofatomen; (i) cycloalkylgroep met 3 t/m 10 koolstofatomen; (j) -CH2-S-R1q, -CHg-SO-R^Q of -CHg-SOg-R^Q, waarin R10 een alkyl- 8000861 3^a groep met 1 t/m 5 koolstofatomen is of (k) -CHgHBgRg is, waarin Rg en R^ waterstof, een alkylgroep met 1 1/m 12 koolstofatomen of arylgroep met 6 t/m 12 koolstofatomen voorstellen en al of niet hetzelfde zijn of waarin Rg en R^ tezamen met 8 0 0 0 8 6 1 35 N een al óf niet verzadigde heterocyclischering vormen, met 2 t/m 7 koolstofatomen en 0,1 of 2 overige hetero-atomen, met dien verstande dat de heterocyclischering U t/m 8 atomen in de ring hevat en de overige hetero-atomen zuurstof-, stikstof- of zvavelatomen zij, welke 5 heterocyclischering eventueel is gesubstitueerd door een alkylgroep met 1 t/m i koolstofatomen, alkylthiomethylgroep of alkoxymethylgroep met 2 t/m 8 koolstofatomen, hydroxyalkylgroep met 1 t/m b koolstofatomen of fenylgroep, met dien verstande, dat alleen dan -CHgNRgR^ voorstelt, wanneer R^ een methoxygroep voorstelt:
- 10 R,_ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 t/m 8 koolstofatomen is; // r een de'groepen Rg of R^ een methoxygroep en de andere een methoxygroep of waterstof voorstelt; X een chloor-, jood- of broomatoom is; R20 en R21 tezamen een oxogroep vormen of één van de groepen R2Q en R21 15 een hydroxygroep is en de andere waterstof, met dien verstande, dat Ron en n21 tezamen alleen dan een oxogroep vormen, wanneer A geen dü K -CHg-CHR^ voorstelt en van de groepen R2q en R21 de ene alleen dan een hydroxygroep voorstelt, wanneer A -CHg-CHR^- is; en de farmacologisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, wanneer R^-
- 20 CHg-NRgRp is.
- 2. Furochromonderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A -CX=CR^- is.
- 3. Furochromonderivaat volgens conclusie 2,met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom of alkylgroep met 1 t/m 8 kool- 25 stofatomen is. b. Furochromonderivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R^ waterstof of een alkylgroep met 1 t/m 2 koolstofatomen is. 5. 6-Broom-l* ,9-dimethoxyfurochromon, volgens con-30 clusie U, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom is. 6. 6-Broom-7-methyl-^,9-dimethoxyfurochromon volgens conclusie b, met het kenmerk, dat R^ een methylgroep is. 7. 6-Chloor-7-methyl-^,9-dimethoxyfurochromon b.v. U, met het kenmerk, dat R^ een methylgroep is.
- 8. Furochromonderivaat volgens conclusie 2, met 8 0 0 0 8 6 1 36 het kenmerk, dat R^ en heide een methoxygroep voorstellen.
- 9. Furochromonderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom en R^ een methoxygroep is.
- 10. Furochromonderivaat volgens conclusie 2, met het 5 kenmerk, dat R^ een waterstofatoom en R^ een methoxygroep is.
- 11. Furochromonderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A-CR^^=C(CH^)- is.
- 12. Furochromonderivaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R^ een methoxygroep en R^ een waterstofatoom is.
- 13. Furochromonderivaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom en R^ een methoxygroep is. 1U, Furochromonderivaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R^ en R^ beide een methoxygroep voorstellen. 15. ^,9-Dimethoxy-7-methyl-6-methylthiomethylfurochromon 15 volgens conclusie 1U, met het kenmerk, R^ een methylthiomethylgroep is.
- 16. U,9-Dimethoxy-7-methyl-6-methylsulfinylmethylfurochro-mon volgens conclusie 1^, met het kenmerk, dat R^ een methylsulfinyl-methylgroep voorstelt. 20 17. H ,9-Rimethoxy-7-methyl-6-methylsulfonylmethylfurochro- mon volgens conclusie 1^, met het kenmerk, dat R^ een methylsulfonyl-methylgroen is.
- 18. Furochromonderivaat volgens conclusie 1, met het ken-» merk, dat A _CH"CR^- is.
- 19. Furochromonderivaat volgens conclusie 18, met het ken merk, dat R^ een methoxygroep en R^ een waterstofatoom is.
- 20. Furochromonderivaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom en R^ een methoxygroep is.
- 21. Furochromonderivaat volgens conclusie 18, met het ken- 30 merk, dat R^ en R^ beide een een methoxygroep voorstellen, 22. b,9-Dimethoxy-7-(U-morfolinylmethyl)furochromon volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat R^ een morfolinylmethylgroep is.
- 23. U,9-Dimethoxy-7-(morfolinylmethyl)furochromon-(z)-2-buteendioaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat R^ de morfo- 35 linylmethylgroep is. 3 0 0 0 8 6 1 37 2k. ^,9-Dimethoxy-7-piperidinylmethylfurochromon volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat de piperidinylmethylgroep is. 25. k,9-Dimethoxy-7-(N,N-dimethylaminomethy1)furochro-5 mon volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat R^ de N,N-dimethyl- aminomethylgroep is. 26. Η,9-Dimethoxy-7-methylsulfonylmethylfurochromon volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat de methylsulfonylme-thylgroep is. 10 27. ,9-Dimethóxy-7-methylsulfinylmethylfurochromon volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat R^ de methylsulfiny Ime-thylgroep is. 28. k,9-Dimethoxy-6-methylthiomethylfurochromon volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat R^ de methylthiomethylgroep 15 is.
- 29. Furochromonderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A -CHgCHR^- is.
- 30. Furochromonderivaat volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat R^ een methoxygroep en R^ een waterstofatoom is.
- 31. Furochromonderivaat volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom en R^ een methoxygroep is.
- 32. Furochromonderivaat volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat R^ en R^ heide een methoxygroen voorstellen. 33. 6,7-Dihydro-U,9-dimethoxy-5-hydroxy-7-methylfurochro- 25 mon volgens conclusie 32, met het kenmerk, dat R^ een methylgroep is. 3^. Furochromonderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A -CHR^- is.
- 35. Furochromonderivaat volgens conclusie 3^, met het kenmerk, dat Rg eenmethoxygroep en R^ een waterstofatoom is.
- 36. Furochromonderivaat volgens conclusie 3^, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom en R^ een methoxygroep is.
- 37. Furochromonderivaat volgens conclusie 3^, met het kenmerk, dat R^ en R^ beide een methoxygroep voorstellen. 38. ^,8-Dimethoxybenzo 1,2-b;5,U-b difuran-3(2H) on 35 volgens conclusie 37, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom is. 8000861 38 39* Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel een furochromonderivaat bevat zoals omschreven in conclusie 1-38. ^0. Verbindingen, werkwijzen en daarmee verkrijg-5 bare verbindingen zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 3300861 ï S HjC O O HjCO O -cCO rïVi γίϊ\ S>Af'SACH5 V^oYh* 1 och, 2 3 H,c? 2 T°H H>co o . gC(X Κγ„„ ςδώ,
- 0. CH^-O ^ 0H 4 0CHs 5 JHo R2, Rj 0 Rj o ζψ3 q%·
- 6 Rji 7 R* 15 8 f5 u r Ri 0H Ri 0 w; ζγχ, g^r”7 '4 , ^ „ ς&~- Ύ"·;Ξ- g>' V r< 32 R4 33 -C- Rj o Rj o Ri o ^ltCjC^X —* ^—*"C^yCa
- 0 T ° CH4I 0 T 0 CHeNRsR, Rj, Rj> R 4 4! ^ 0 0 0 8 6 1 U i3 The Upjohn Company, te Kalamazoo, Michigan, Ver.St.v.Amerika yA— Rj O R, O Rj4 R4 οο 21 22 '' Rj Ο R* 0 Ο - oOCX "·—γίγΊΓ'^'''r* I 1 23 R4 24 / R* Rï 0 NN^ r* 0 P^J^R, -. róÖC" Sd'Y'oh °T°\. ,r R^ 25 R4 26 -D- R3 O R* O , ΛΑ CH* 0S02 F 1 Jl ζ^νζΧ -' CQU ® T 10 CH2-S-R1o ^^Y^O^CHi-S^HiSR^SOjF R4 R^ 51 52 '1 Rj O r3 O ^LiL-Rfl 1 Jl CHjS— R,o wX, ^ou I LH* υ J ^ XCH| R4 R/, ^0 0 086 1 54 53 The Upjohn Company, te Kalamazoo, Michiaasti, Ver,St.v.Amerika ^ r3 o r3 o
- 1 I .Br I j CH-NR,^ [^xy __ cyy R4 61 Rj· 62 f5 II R} 0 — υφύ:'" R^ 63 i, 64 - F- R$ 0 R3 0H wi., — R if RJf 71 72 R» OH v&x, R4 Rrt 73 The Upjohn Company, te Kalamazoo, Michigan, Ver.St.v.Amerika —T?· M 8 0 0 0 8 6 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1181679A | 1979-02-13 | 1979-02-13 | |
| US1181679 | 1979-02-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8000861A true NL8000861A (nl) | 1980-08-15 |
Family
ID=21752090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8000861A NL8000861A (nl) | 1979-02-13 | 1980-02-12 | Furochromonderivaten en farmaceutische preparaten. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55111487A (nl) |
| AU (1) | AU529561B2 (nl) |
| BE (1) | BE881707A (nl) |
| CH (1) | CH645376A5 (nl) |
| DE (1) | DE3004756A1 (nl) |
| FR (1) | FR2449091A1 (nl) |
| GB (1) | GB2043059B (nl) |
| IT (1) | IT1165553B (nl) |
| NL (1) | NL8000861A (nl) |
| SE (1) | SE8001008L (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5855419A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-04-01 | Tsumura Juntendo Inc | 血圧降下剤 |
| WO1990002129A1 (en) * | 1988-08-16 | 1990-03-08 | The Upjohn Company | Bivalent ligands effective for blocking acat enzyme |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1197454B (de) * | 1958-09-11 | 1965-07-29 | Thiemann Chem Pharm Fab | Verfahren zur Herstellung eines leicht wasser-loeslichen Khellinderivats |
-
1980
- 1980-01-23 AU AU54865/80A patent/AU529561B2/en not_active Ceased
- 1980-02-01 GB GB8003416A patent/GB2043059B/en not_active Expired
- 1980-02-04 IT IT47792/80A patent/IT1165553B/it active
- 1980-02-08 DE DE19803004756 patent/DE3004756A1/de not_active Withdrawn
- 1980-02-08 SE SE8001008A patent/SE8001008L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-02-12 NL NL8000861A patent/NL8000861A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-12 FR FR8003032A patent/FR2449091A1/fr active Granted
- 1980-02-13 JP JP1649380A patent/JPS55111487A/ja active Pending
- 1980-02-13 BE BE0/199389A patent/BE881707A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-13 CH CH118180A patent/CH645376A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3004756A1 (de) | 1980-08-21 |
| GB2043059A (en) | 1980-10-01 |
| FR2449091B1 (nl) | 1983-07-29 |
| SE8001008L (sv) | 1980-08-14 |
| GB2043059B (en) | 1983-04-13 |
| IT8047792A0 (it) | 1980-02-04 |
| AU5486580A (en) | 1980-08-21 |
| BE881707A (fr) | 1980-08-13 |
| JPS55111487A (en) | 1980-08-28 |
| IT1165553B (it) | 1987-04-22 |
| CH645376A5 (de) | 1984-09-28 |
| AU529561B2 (en) | 1983-06-09 |
| FR2449091A1 (fr) | 1980-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008519824A (ja) | 腫瘍壊死因子アルファの阻害剤としての縮合三環系化合物 | |
| JPH0214352B2 (nl) | ||
| US4284569A (en) | Antiatherosclerotic furochromones | |
| JPS6330309B2 (nl) | ||
| JPH01500834A (ja) | アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途 | |
| WO2014020101A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
| JPS58219161A (ja) | １，３−ジヒドロ−４−（１−ヒドロキシ−２−アミノエチル）−２ｈ−インド−ル−２−オンの新誘導体、それらの塩類、それらの製造法、薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物 | |
| EP0029581B1 (en) | Amino substituted tetrahydrobenzindoles, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0078240A2 (de) | Lactone | |
| US6265604B1 (en) | (R)-3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)-hexanoic acid derivatives | |
| EP0591046B1 (fr) | Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires | |
| JPS60214778A (ja) | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
| JPH01132547A (ja) | 血中コレステロール低下薬としての３，５−ジヒドロキシ−６，８−ノナジエン酸および誘導体 | |
| JP4864009B2 (ja) | ピリミジノン化合物とその調製法及び用途 | |
| NL8000861A (nl) | Furochromonderivaten en farmaceutische preparaten. | |
| JPH0536436B2 (nl) | ||
| US4412071A (en) | Antiatherosclerotic compositions | |
| FR2492378A1 (fr) | Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation | |
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| US4304722A (en) | Benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3(2H)-ones | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| PT87927B (pt) | Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS6241234B2 (nl) | ||
| JPS61205275A (ja) | 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩 | |
| US4399146A (en) | Treatment of atherosclerosis with khellin-related furochromones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |