JPS5855419A - 血圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血圧降下剤に関する。

すなわち、本発明は、一般式（１） 〔式中、Ｒ１は水素−水酸基またはβ−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ基を示し、Ｒ／２は水酸基またはβ−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ基を示す０ただし−Ｒ８および
Ｒ２はともにβ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基でない
ものとする。〕 で表わされるクロモン誘導体を有効成分とする血圧降下
剤である。

一般式（’Ｉ）で表わされる化合物は−例えば漢方薬で
ある十味敗毒湯、防風通を散などに配剤されている漢薬
のひとつである防風から得られる。防風ハセリ科の植物
レゾブリエラΦセセロイデス（Ｌｅｄｅｂｏｕｒｉｅｌ
ｌａ　５ｅｓｅｌｏｉｄｅｓ　ＷＯＬＦＦ　）の根及び
根茎を乾燥したものである。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は１例えば防風をメタ
ノール、エタノールなどの低級アルコール類で抽出し、
抽出液より溶剤を除去した後−その残留物を水に溶解し
、これを酢酸エチルエステル−ｎ−ブタノールなどの溶
剤で抽出し、その溶剤を除去した後−クロマトグラフィ
ー処理して得られる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造の具体例を挙げ
ると次のとおりである。

粉末化した防風／　Ｋｙをメタノール、エタノールなど
の低級アルコール類３！に添加混合し、温時あるいは好
ましくは還流下に抽出を行なう。数回抽出を行なって抽
出液を合併し、メタノール、エタノールなどの低級アル
コール類を留去してエキスを得る。このエキスを蒸留水
’Ｉ００罰に溶解し。

エーテルまたはクロロホルムｙｏｏｍｌで３回抽出して
脂溶性部分を除き−次いで酢酸エチルエステルｔｉｏｏ
ｍｅで３回、更にｎ−ブタノールｔａｏｏｍ／。

で３回抽出する。これらの抽出液から溶剤を留去してそ
れぞれ酢酸エチルエステルエキスｑノ及びｎ−ブタノー
ルエキス３０ノを得る。

次ニ酢酸エチルエステルエキスをシリカゲルを吸着剤と
しだカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−ク
ロロホルムあるいはエタノール−クロロホルムのよりナ
アルコールークロロポルムの混合溶剤（アルコール含量
を順次増やしてゆく）を用いて溶出すれば、３〜ｔｔ４
アルコール−クロロホルムで化合物（４）〔一般式（Ｉ
）でＲ，＝Ｈ。

Ｒ２＝　ＯＨである化合物〕が、ダル６係アルコール−
クロロホルムで化合物（２）　（一般式（１）でＲ，−
ＯＨ，Ｒ２＝ＯＨである化合物〕が溶出する。化合物（
４）を含む分画から溶剤を留去し、残留物を酢酸エチル
エステルより再結晶して白色針状晶の化合物（４）　Ｏ
ｅｌｉ！−を得、化合物（２）を含む分画がら溶剤を留
去し一残留物をエタノールより再結晶して白色針状晶の
化合物（２）ｏ、ｊｐを得た。

またｎ−ブタノールエキスは、あらかじめ活性炭を吸着
剤としだカラムクロマトグラフィーに付し一最初は水、
ついでメタノールあるいはエタノールなどの低級アルコ
ール類で溶出する。この低級アルコール溶出部より溶剤
を留去した後、残留物をシリカゲルを吸着剤としだカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロポル
ムあるいはエタノール−クロロホルムのようナアルコー
ルークロロホルムの混合溶剤（アルコール含量ヲ順次増
やしてゆく）を用いて溶出すれば、７〜ｇ壬アルコール
−クロロホルムで化合物（３）（一般式（Ｉ）でＲ，＝
Ｉ（、Ｒ２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基である
化合物〕が−　／　０−　／　／　４アルコール−クロ
ロホルムで化合物（１）　（一般式（Ｉ）でＲ，＝β−
Ｄ−グルコピラノシルオキシａ　−Ｒ２＝ＯＨである化
合物〕が溶出する。化合物（３）を含む分画より溶剤を
留去し、残留物を水より再結晶して白色針状晶の化合物
（３）ｉ、ｚｙ−を得、化合物（１）を含む分画より溶
剤を留去して攬白色粉末状の化合物（１）−ノを得た。

なお化合物（２）は化合物（１）を酸（例えば塩酸−硫
酸などの強酸）あるいは酵素（β−グルコシダーゼ）を
用いて加水分解することにより−化合物（４）は化合物
（３）を酸（例えば塩酸也硫酸などの強酸）あるいは酵
素（β−グルコシダーゼ）を用いて加水分解することに
より得ることができる０その１例を示せば、化合物（３
）　ｔ　ｏ　ｏｍ９をｓ４塩酸−水溶液に溶解し−ｑｏ
、ｉの水浴上で約３時間加熱して反応させる。今後−反
応液をＮａＨＣＯ３などの弱アルカリの飽和水溶液で中
和した後−チーテル、クロロホルム、酢酸エチルエステ
ルなどの有機溶剤で数回抽出する。抽出液を合併し−Ｎ
ａ２ＳＯ＋など通常用いられる乾燥剤を用いて乾燥した
後−乾燥剤を除去し、溶剤を留去する。残留物を酢酸エ
チルエステルより再結晶して白色針状晶の化合物（４）
−−ｏ　ｍｇを得た。

このようにして得た化合物の性質は第１表に示すとおり
である。第１表中−〇Ｇｌｕはβ−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ基を示す。

第１表 化合物（３）は一本発明者らによりはじめて単離された
ものである。他の化合物（１）　、　（２）および（４
）は−秦ら〔日本薬学会第９ｇ年会講演要旨集３０ユ頁
（ｌｑ７ｇ））によりセリ科の植物・為マウド（Ａｎｇ
ｅｌｉｃａ　ｊａｐｏｎｉｃａ　Ａ、　ＧＲＡＹ）から
単離されている。また化合物（２）は−近藤ら（Ｃｈｅ
ｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、・、コＯ巻、／９’ＩＯ頁（
／９７２））によりキンポウゲ科の植物サラシナショウ
マ（Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ＷＯＲＭ
ＳＫ、）よりはじめて単離され、薬理作用として鎮痛作
用を有することが知られている（　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａ
ｒｍ、　Ｂｕｌｌ、ｙ　２０巻、　ｌ’１ｌｌＯ頁（〕
９７ｕ）；、２９巻、ｚｇｏ頁（／ｑ７乙）〕。

つぎに一般式（Ｉ）で表わされる化合物が血圧降下作用
を有することを実験例を挙げて説明する。

実験例 体重３００ｉ！前後、血圧１０−１００鰭Ｈノのハート
レイ系モルモット雄をノ群６匹で用いた。

化合物（１）、（２）、（３）および（４）をそれぞれ
ｑ易ツイーン８〇−生理食塩水溶液に溶解し、静脈内投
与した。血圧測定は−ベントバルビタール麻酔下で一頚
動脈内に挿入したカニユーレより圧トランスジューサー
を介しポリグラフ上に記録した。

その結果は第２表に示すとおりである。なお第２表の血
圧降下作用は上記血圧よりの下げ幅（ａＨ））を示す。

第２表 第２表の結果から一化合物（１）、（２）、（３）およ
び（４）のいずれも血圧降下作用を有することが明確に
認められる。

つぎに一般式（Ｉ）で表わされる化合物の急性毒性につ
いて試験例を示す。

急性毒性試験例 体重約−θノのｄｄ系雌雄マウス１群／Ｑ匹とし一化合
物（１）　、　（２）　、　（３）および（４）を各々
グ憾ツイーン８〇−生理食塩水溶液に溶解して経口ある
いは静脈内投与し、２コ時間後の死亡数からＬＤ、。値
を算出した。その結果を第３表に示す。

第３表 第３表から明らかなように、化合物（１）、（２）、（
３）および（４）のＬＤ、、値は、いずれも経口投与で
／　０００　ｍ９７９以上−静脈内投与でｊ　００　ｍ
９　／　Ｋ１以上であり一薬理作用を示す量に比べて大
きな値であるから充分安全性の高いものである。

上記した実験例および急性毒性試験例から明らかなよう
にｍ一般式（Ｉ）で表わされる化合物は。

血圧降下作用を有し、またいずれも安全性が高く薬理作
用を発現する用量では充分安全である。即ち、静脈内投
与でＬＤ５゜値よりもはるかに低い投与量で血圧降下作
用を発現し−これらの化合物の血圧降下作用の有効量と
ＬＤ、。値との間にかなりの差があることから上記のこ
とが認められる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の有効投与量は静脈注
射では１同量２ｊ−２ｇＯｍ９、経口投与で＆−１／同
量１００〜ｑｏｏｒｖ；）で−それぞれ症状に合わせて
１日３回までの服用が適当と認められる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、任意、慣用の製薬
用担体−溶剤あるいは賦形剤を用い製剤製造の常法にし
たがって医療用製剤に調製することができる。

次に本発明の実施例を示す。

実施例　１ 化合物（１）のｊノを細末とし−これを乳糖ｑ＆ノ及び
ステアリン酸マグネシウムｌｙ−と均一に混合し、この
混合粉体を圧縮打錠して直径２０ｔｔｒｍ、重量約−１
３ノのスラッグ錠としだ後−オシレータにて破砕し一整
粒し、篩別して一〇−ＳＯメツシュの粒子の顆粒剤を得
た。

実施例　２ 化合物（２）ノ、５−Ｏｆを１３０ｍ１．のツイーン８
０に溶解させ、これにｔｓｏＣに加温した滅菌生理食塩
水ｙ、ｇ、＜、１を加えてよ〈懸濁し、無菌的にバイア
ルに化合物（２）が３０ｍ９含有する様に分配し一密封
して注射剤を得た。

実施例　３ 化合物（３）　ｕ　Ｏｆを細末とし−これを微結晶セル
ロース７ｊｉｂよびステアリン酸マグネシウムｉｆと混
合し−この混合物を単発式打錠機にて打錠して径７１ｗ
１Ａ−重量ノユ！ｍ９の錠剤を得た。

実施例　４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ２は水素、水酸基またはβ−Ｄ−グルコピラ
   ノシルオキシ基を示し、Ｒ２は水酸基またはβ−Ｄ−グ
   ルコピラノシルオキシ基を示す。ただし−Ｒ１およびＲ
   ２はともにβ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基でないも
   のとする。〕 で表わされるクロモン誘導体を有効成分とする血圧降下
   剤Ω