JPS607967B2

JPS607967B2 - 利胆剤

Info

Publication number: JPS607967B2
Application number: JP10970979A
Authority: JP
Inventors: 茂文竹田; 正樹油田; 平八郎田口; 徹遠藤; 一郎吉岡
Original assignee: Tsumura Juntendo Inc
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1979-08-30
Filing date: 1979-08-30
Publication date: 1985-02-28
Also published as: JPS5634627A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、構造式（式中、ＲはＨまたはグルコースである）で表わされる
化合物を有効成分とする利胆剤である。

Ｒがグルコースである式（１）で表わされる化合物はパ
トリノサィド（Ｐａｔｒｉｎｏｓｉｄｅ）を称され、こ
のパトリノサイドを３ーグルコシダーゼで分解すると、
Ｒ＝日である式（１）で表わされる化合物が得られる。

上記化合物パトリノサィドは、オミナエシ料の植物であ
るマルバキシレィカ、オミナエシ、オトコヱシなどから
得られ、オミナエシおよびオトコェシは漢方において敗
醤と称され、消炎、排膿、解毒等の薬効が期待されてい
る。そしてパトリノサィドは、本発明者等の内、田口、
遠藤らによりはじめてオミナエシ（Ｐａｔｒｉｎｊａｓ
ｃａｂｉｏｓａｅｆｏｌｉａＦｉｓｈｅｒ）より単離さ
れたものである〔日．Ｔａｇ比ｈｉａｎｄＴ．Ｅｎ
ｄｏ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｎｎ．Ｂｕｌｌ．２２巻、１９
３５頁〜１９３７頁、ｉ９７４年：日．Ｔａｇｕｃｈｉ
、Ｔ．Ｅｎｄｏ、１．ＹｏｓｈｉｏｋａａｎｄＹ．
ｌｉねｋａ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ洲．２７巻、１
２７５頁〜１２７６頁１９７９年〕。

即ち、オミナエシをメタノールで温時抽出し、これを濃
縮して得たエキスを水に溶解し、その水溶液をエーテル
にて抽出したのち、残澄をｎ−ブタノールにて抽出する
。この抽出液を濃縮して得たエキスを活性炭を用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、水、メタノールの順で
展開し、メタノール港出部からメタノールを留去して約
３．２％の収率で粗配糖体部を得る。さらに、この粗配
糖体部をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム・メタノール混合溶剤で展開し、
クロロホルム・メタノール（１００：８〜１０）の溶出
部から溶剤を留去して約０．８％の収率でパトリノサイ
ドを得る。また、パトリノサイドはマルバキンレイカ（
ＰａｍｎｉａｇｂｂｏｓａＮね×ｉｍ）より得ることが
できる。

即ち、マルバキンレィカの根を粉砕し、メタノールで温
時抽出し、これを濃縮して得たエキスを水に溶解した水
溶液をｎ−ブタノールにて抽出する。得られたエキスを
活性炭を用いたカラムクロマトグラフイーに付し、水、
メタノールの順で展開し、メタノ−ル熔出部からメタノ
ールを蟹去することを１回以上行なって約５．４％の収
率で粗配糖体部を得る。さらにこの粗配糖体部をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルムに対しメタノールの混合割合を順次増加させたク
ロロホルム・メタノール混合溶剤で展開し、クロロホル
ム・メタノール（１００：１５）の溶出部から溶剤を蟹
去して約２．３％の収率でパトリノサィドを得る。この
方法によるパトリノサィドの製造の具体例を示すと次の
如くである。マルバキンレイカの根の粉砕物１０．６ｋ
９を３０夕のメタノールで温時３回抽出し、このメタノ
ール液を合せて減圧濃縮し、１．７２ｋｇのエキスを得
る。このエキスを水３夕に溶解し、この溶液を２等分し
、それぞれ分液ロート中で３そのｎープタノールで３回
ずつ抽出を行ない、このｎ−ブタノール液を合せてｎ−
ブタノールを蟹去し、約１．２４ｋ９のエキスを得る。
このエキスを活性炭２ｋ９を用いたカラムクロマトグラ
フイーに付し、水１００そで展開して糖を除いた後、メ
タノールで展開し、メタ／ール溶出部からメタノールを
留去して５７０夕の粗配糖体部を得る。さらに、この粗
配糖体部をシリカゲル５ｋ９を用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルムに対しメタノールの混合
割合を順次増加させたクロロホルム・メタノール混合溶
剤で展開して１〆づつ分取し、クロロホルム・メタノー
ル（１００：１５）の溶出部のうち、薄層クロマトグラ
フィーにより単一成分であることがわかった溶出部から
溶剤を蟹去して白色固体のパトリノサィド３８夕を得、
そしてまた他の溶出部から溶剤を留去してパトリノサィ
ドを含む粘樹液を得る。この粘樹液を再びシリカゲル４
ｋｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、上記と
同様にクロロホルム・メタノール混合溶剤で展開し、ク
ロロホルム・メタノール（１００：１５）の溶出部から
溶剤を留去して白色固体のパトリノサィド２０９夕を得
た。次にこのパトリノサイドを３−グルコシダーゼで分
解することによりＲ＝日である式（１）で表わされる新
規な化合物を得ることができる。

この製造法の具体例を示すと次の如くである。即ち、パ
トリノサィド４２夕を酢酸緩衝液（ｐＨ＝５．０）２夕
に溶解し、この溶液にＢーグルコシダーゼを１夕加えて
溶解し、３７℃で３岬時間放置する。

その後、この反応液を分液ロート中で２その酢酸エチル
ヱステルで２回抽出を行ない、酢酸エチルェステル液を
合せて溶剤を留去して白色固体のＲ＝日である式（１）
で表わされる化合物１６．１１夕を得た。次に、パトリ
ノサィドおよびＲ＝日である式（１）で表わされる化合
物が利胆作用を有することについての実験例を挙げて説
明する。

ラットをペントバルビタール・ナトリウム麻酔（５０の
９／ｋｇ、腹腔内注射）下で開腹し、総胆管の４・陽に
近い部位に小穴を開け、そこからポリエチレンカニュー
レを挿入する。

このカニューレから流出する胆汁を３び分間ずつ２回採
取したのち、パトリノサィドまたはＲ＝日である式（１
）で表わされる化合物の水溶液を静脈内投与あるいは十
二指腸内投与し、その後３０分間毎に胆汁を採取し、胆
汁の量をそれぞれ測定した。その結果は図面に示す如く
である。

即ち、第Ｉ図は静脈内投与におけるパトリノサィドの利
胆作用の成績を示す図であり、第２図は十二指腸内投与
におけるパトリノサィドの利胆作用の成績を示す図であ
り、第３図は静脈内投与におけるＲ＝日である式（１）
で表わされる化合物の利胆作用の成績を示す図であり、
そして第４図は十二指腸内投与におけるＲ＝日である式
（１）で表わされる化合物の利胆作用の成績を示す図で
ある。図面に示す結果から、パトリノサイドおよびＲ＝
日である式（１）で表わされる化合物は明らかに利胆作
用があることが認められる。

そして特にパトリノサィドは静脈内投与では短時間に著
しい利胆作用を示し、十二指腸内投与では持続的に著し
い利胆作用を示すことが明らかに認められる。また実験
の結果、両化合物の経口投与における利胆作用の成績は
、十二指腸内投与における利胆作用の成績とほぼ同じで
あることが認められた。次にパトリノサイドおよびＲ＝
日である式（１）で表わされる化合物の急性毒性につい
て実験例を示して説明する。

パトリノサィドまたはＲ＝日である式（１）で表わされ
る化合物の水溶液をマウスに静脈内、皮下、および経口
的にそれぞれ投与し、７細寿間後の生死判定によりＬＤ
５ｏを算出した。

計算にはリッチフイルドーウイルコクソン（Ｌｉｔｃｈ
ｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）法を用いたりその結果
は第１表に示す如くである。第１表パトリノサイドおよびＲ＝日である式（１）で表わされ
る化合物のＬＤ５ｏ物／Ｋ夕注：表中の（）内は９
．５多信頼限界第１表に示すＬＤ５。

値と利胆作用発現量とを比較した場合、両化合物利胆作
用の有効量に比べ急性毒性は弱いことが認められる。即
ち、パトリノサィドの方は静脈内投与ではＬＤ５。値の
２０分の１以下の投与量（２５の９／ｋｇ）で、経口投
与ではＬＤ５。値の１び分の１以下の投与量（２００の
９′ｋ９）で利胆作用を発現し、またＲ＝日である式（
１）で表わされる化合物の方は静脈内投与ではＬＤ５。
値の５分の１以下の投与量（２５の９／ｋｇ）で、経口
投与ではＬＤ５。値の５分の１以下の投与量（１００の
９／ｋｇ）で利胆作用を発現し、両化合物の利胆作用の
有効量とＬＤ歌値との間にかなりの差があることから上
記のことが認められる。つぎに、利胆作用のデータから
考えて、パトリノサィドの有効投与量は、静脈注射では
１回量２５〜１００の９、経口投与では１回量２００〜
１０００の９で症状に合せて１日３回までの服用が適当
と認められ、Ｒ＝日である式（１）で表わされる化合物
の有効投与量は、静脈注射では１回量２５の９、経口投
与では１回量２００の９で症状に合せて１日３回までの
服用が適当と認められる。

パトリノサィドまたはＲ＝日である式（１）で表わされ
る化合物は製剤に用いられる適当な溶剤、担体、増量剤
、補助剤などを使用して、製剤製造の常法にしたがって
液剤、注射剤、粉剤、顎粒剤、錠剤、カプセル剤などの
製剤をつくることができる。

次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれにより制限されるものではない。

実施例１パトリノサィド５０夕を６００Ｃに加溢した滅菌生理食
塩水５Ａこ溶解し、無菌的にバィアルにパトリノサィド
が５０の９含有する様に分配し、密封して注射剤を製造
した。

本注射剤は成人患者１日当り症状に応じて５〜３０風土
静脈内投与する。

実施例２パトリノサィド１００夕を細末とし「これを乳糖８９夕
およびステアリン酸マグネシウム１夕と混合し、この混
合物を単発式スラッグ打錠機にて打錠して直径２０肌、
重量約２．３夕のスラツグ錠を作り、これをオシレ−外
こて破砕し、整粒し、節別して２０〜５０メッシュの粒
子の良好な顎粒剤を得た。

この額粒剤は症状に合せて１回量１〜２夕（パトリノサ
イドとして５００〜１０００雌に相当）であり、１日に
３回服用する。

実施例３Ｒ＝日である式（１）で表わされる化合物１００夕を紬
末とし、これを微結晶セルロース２０次およびステアリ
ン酸マグネシウム５夕と混合し、この混合物を単発式打
錠機にて打錠して径７側、重量１２５の９の錠剤を製造
した。

本錠剤１銭はＲ＝日である式（１）で表わされる化合物
１００の９を含有する。

本錠剤は１回２錠「１日３回服用する。実施例４パトリノサイド５００脚を紬末とし、Ｎｏ．００のゼラ
チンカプセルに充てんしてカプセル剤を得た。

本カプセル剤は症状に合せて１回１〜２カプセル、１日
３回服用する。実施例５Ｒ＝日である式（１）で表わされる化合物２００の９を
紐末とし「Ｎｏ．２のゼラチンカプセルに充てんしてカ
プセル剤を得た。

本カプセル剤は１回１カプセル、１日３回服用する。

【図面の簡単な説明】

第１図は静脈内投与におけるパトリノサィドの利胆作用
の成績を示す図であり「第２図は十二指腸内投与におけ
るパトリノサィドの利胆作用の成績を示す図であり、第
３図は静脈内投与におけるＲ＝日である式（１）で表わ
される化合物の利胆作用の成績を示す図であり、そして
第４図は十二指腸内投与におけるＲ＝日である式（１）
で表オ）される化合物の利胆作用の成績を示す図である
。溝之図鰭ー図第３図第４図

Claims

【特許請求の範囲】１構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＨまたはグルコースである）で表わされる
化合物を有効成分とする利胆剤。